银杏酸C15:0

产品名称: 银杏酸C15:0
英文名: Ginkgolic acid C15:0
中文别名:
英文别名: 6-Pentadecyl-2-hydroxybenzoic acid; 6-Pentadecylsalicylic acid; Cyclogallipharic acid；Hydrogenated anacardic acid;Hydroginkgolic acid
Cas 号: 16611-84-0
产品编码:BP5109
分子式: C₂₂H₃₆O₃
分子量: 348.527
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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银杏酸C15:0的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可或缺的角色。从古老的植物疗法到现代靶向药物的开发，自然界中蕴含的化学多样性为创新药物的研发提供了无尽的灵感。在众多具有生物活性的天然产物中，银杏酸（Ginkgolic acids）及其同系物因其独特的化学结构和广泛的药理活性而备受关注。银杏酸是存在于银杏（Ginkgo biloba L.）叶和外种皮以及腰果（Anacardium occidentale L.）壳液中的一类烷基酚酸类化合物。其中，银杏酸C15:0（Ginkgolic acid C15:0），亦称漆树酸，作为该家族的重要成员，其化学结构特征为水杨酸的6位被一个饱和的十五烷基链所取代。

长期以来，银杏提取物（尤其是银杏叶标准提取物EGb 761）因其在改善认知功能和治疗外周血管疾病方面的应用而闻名于世。然而，银杏酸类成分在早期研究中常被视为需要去除的“毒性”或“致敏性”成分。随着研究的深入，科学界逐渐认识到，这些所谓的“毒性”成分实则蕴藏着巨大的治疗潜力。银杏酸C15:0的分子量为348.53，具有高度的亲脂性（LogP高达8.30），这使其能够轻易地跨越生物膜，与多种细胞内靶点相互作用。其药理活性谱极为广泛，涵盖了抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、神经保护以及抗血小板聚集等多个领域。特别是近年来，研究发现银杏酸C15:0能够有效抑制SARS冠状病毒的主要蛋白酶（3CLpro），并展现出广谱的抗冠状病毒活性，这使其在应对新发传染病方面引起了广泛关注。

然而，银杏酸C15:0的成药性也面临着严峻挑战。其极低的水溶性（0.0156 mg/mL）和潜在的毒副作用，如细胞毒性和致敏性，是将其推向临床应用的主要障碍。因此，深入理解银杏酸C15:0的化学性质、药理作用机制、药代动力学特征及其与疾病靶点的关系，对于合理评估其治疗价值、规避潜在风险以及指导后续的结构优化和药物开发具有重要的科学意义。本文旨在对银杏酸C15:0的研究进展进行系统综述，涵盖其化学结构、来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的进一步研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

银杏酸C15:0（Ginkgolic acid C15:0），系统命名为6-十五烷基水杨酸（6-Pentadecylsalicylic acid），其化学结构由两部分组成：一个极性头部——水杨酸（2-羟基苯甲酸）骨架，和一个非极性尾部——位于水杨酸苯环6位的饱和十五烷基侧链（-C₁₅H₃₁）。这种“头-尾”两亲性结构是其理化性质和生物活性的基础。其分子式为C₂₂H₃₆O₃，分子量为348.5270 g/mol。CAS登记号为16611-84-0。

从理化性质来看，银杏酸C15:0最显著的特征是其高度的亲脂性。其油水分配系数（LogP）高达8.3043，表明其在水相中的溶解度极低，而在有机溶剂和生物膜中具有极强的亲和力。这一特性决定了其在水中的溶解度（水溶性）仅为0.0156 mg/mL，属于难溶性化合物。这种低水溶性是限制其口服生物利用度和体内分布的关键因素。其拓扑极性表面积（TPSA）为57.53 Ų，主要由水杨酸结构中的羧基和酚羟基贡献。TPSA值通常用于预测药物的口服吸收和血脑屏障透过性。一般认为，TPSA大于140 Ų的分子不易透过细胞膜，而小于60 Ų的分子则较易透过。银杏酸C15:0的TPSA值处于临界范围，但其极高的LogP值使其更倾向于与脂质环境结合，这可能解释了其血脑屏障透过性被评估为“低”的原因。该化合物含有两个可电离的基团：羧基（pKa约为2-3）和酚羟基（pKa约为8-10）。在生理pH值（7.4）下，羧基主要以解离的阴离子形式存在，而酚羟基则部分解离。这种电离状态会影响其与蛋白质靶点的静电相互作用。

在结构活性关系（SAR）方面，银杏酸C15:0的活性与其侧链长度和饱和度密切相关。与含有不饱和侧链（如C15:1）的同系物相比，C15:0的活性谱和强度存在差异。例如，在抗血小板聚集方面，饱和的C15:0显示出更强的抑制活性。此外，水杨酸骨架上的羧基和酚羟基对于其与靶蛋白（如环氧合酶COX）的结合至关重要，是发挥其生物活性的必需基团。

植物来源与提取方法

银杏酸C15:0并非银杏所独有，它广泛存在于漆树科（Anacardiaceae）和银杏科（Ginkgoaceae）等多种植物中，是腰果壳液（Cashew Nut Shell Liquid, CNSL）和银杏外种皮及叶片中的主要活性成分之一。

主要植物来源：
1. 腰果（Anacardium occidentale L.）：腰果壳液是银杏酸类化合物最丰富的天然来源。CNSL中富含多种烷基酚酸，包括腰果酸（Anacardic acid，即6-烷基水杨酸）、腰果酚（Cardanol）和强心酚（Cardol）。其中，腰果酸是CNSL的主要成分，而银杏酸C15:0正是腰果酸家族中侧链为饱和十五烷基的成员。在CNSL中，腰果酸C15:0的含量通常低于其不饱和同系物（如C15:1、C15:2、C15:3）。
2. 银杏（Ginkgo biloba L.）：银杏的叶片和外种皮中也含有银杏酸。在商业化的银杏叶提取物（如EGb 761）生产过程中，通常会通过特定的工艺步骤（如水洗、吸附）将银杏酸类成分的含量控制在极低水平（通常低于5 ppm），以避免其潜在的致敏性和细胞毒性。然而，在未经处理的银杏叶或外种皮中，银杏酸C15:0是主要的同系物之一。

提取与分离方法：
鉴于银杏酸C15:0的强亲脂性，其提取通常采用有机溶剂萃取法。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或正己烷等。对于腰果壳液，通常采用压榨法或溶剂萃取法直接获得粗提物。对于银杏叶或外种皮，则需先进行干燥、粉碎，然后用有机溶剂（如70-95%乙醇）进行回流或冷浸提取。

提取后的粗提物含有大量杂质，需要进一步的分离纯化。常用的方法包括：
1. 液-液萃取：利用不同极性的溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水）进行分级萃取，可以将银杏酸C15:0富集在中等极性的乙酸乙酯或正丁醇萃取相中。
2. 柱层析：硅胶柱层析是分离银杏酸同系物的经典方法。使用正己烷-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统，可以根据侧链长度和饱和度的不同实现分离。此外，反相硅胶柱层析（如C18柱）也常用于进一步纯化。
3. 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度银杏酸C15:0单体的最有效手段。通常采用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水（常添加少量甲酸或乙酸）为流动相，结合紫外检测（波长通常在210-310 nm）进行分离。质谱（MS）和核磁共振波谱（NMR）则用于最终的结构鉴定。

药理活性研究

银杏酸C15:0展现出丰富而多样的药理活性，这些活性使其在多个疾病治疗领域具有潜在的应用价值。

1. 抗血小板聚集作用：这是银杏酸C15:0最经典且研究最为深入的作用之一。研究表明，银杏酸C15:0能够有效抑制由多种诱导剂（如花生四烯酸、ADP、胶原、凝血酶）引起的血小板聚集。其作用机制涉及多个靶点，包括抑制环氧合酶-1（COX-1）和环氧合酶-2（COX-2）的活性，从而阻断血栓素A₂（TXA₂）的合成。此外，它还能直接作用于血小板膜上的糖蛋白受体（如GPIIb/IIIa，即整合素αIIbβ3）和P2Y12受体，干扰血小板的黏附、活化和聚集过程。这种多靶点的作用模式使其成为一种潜在的抗血栓药物先导化合物。

2. 抗炎作用：银杏酸C15:0在多种炎症模型中均表现出显著的抗炎活性。它能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）以及多种促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。其机制与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关，通过阻止IκBα的磷酸化和降解，进而抑制NF-κB的核转位和转录活性。此外，它还能抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路（如p38、ERK、JNK）的磷酸化，从而多途径地发挥抗炎效应。

3. 抗菌与抗病毒作用：银杏酸C15:0具有广谱的抗菌活性，对多种革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）均有抑制作用。其抗菌机制可能与破坏细菌细胞膜的完整性、抑制细菌关键酶（如酪氨酸磷酸酶）的活性有关。在抗病毒方面，近年来最引人注目的发现是其对SARS冠状病毒主要蛋白酶（3CLpro）的抑制作用。3CLpro是冠状病毒复制过程中的关键酶，抑制其活性即可阻断病毒复制。银杏酸C15:0被证实是一种有效的3CLpro抑制剂，这为其作为广谱抗冠状病毒药物（包括针对SARS-CoV-2）的开发提供了重要依据。

4. 抗肿瘤作用：银杏酸C15:0对多种癌细胞系（如肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等）显示出细胞毒性，能够诱导细胞凋亡。其机制涉及多个方面：通过线粒体途径（内源性途径）诱导凋亡，表现为线粒体膜电位丧失、细胞色素c释放、caspase-9和caspase-3的激活；通过抑制组蛋白乙酰转移酶（HAT，特别是p300/CBP）的活性，改变染色质结构，调控凋亡相关基因的表达；此外，还能抑制拓扑异构酶I和II的活性，干扰DNA复制和转录。

5. 神经保护作用：尽管银杏酸C15:0的血脑屏障透过性较低，但在某些病理条件下（如血脑屏障受损），它仍可能进入中枢神经系统并发挥作用。研究表明，银杏酸C15:0在体外能够保护神经元免受谷氨酸诱导的兴奋性毒性损伤，其机制可能与抑制钙离子内流、抗氧化应激和抗凋亡有关。然而，也有研究指出高浓度的银杏酸C15:0可能对神经细胞具有毒性，其作用具有双向性，与浓度密切相关。

作用机制与分子靶点

银杏酸C15:0的药理活性源于其与多种分子靶点的相互作用。其两亲性结构使其既能与膜脂双分子层相互作用，又能与特定蛋白结合。

1. 环氧合酶（COX）抑制：这是其抗血小板聚集和抗炎作用的核心机制。银杏酸C15:0作为水杨酸的衍生物，能够竞争性地抑制花生四烯酸与COX-1和COX-2活性位点的结合。与阿司匹林通过乙酰化修饰不可逆地抑制COX不同，银杏酸C15:0的抑制作用是可逆的。它对COX-1的抑制作用强于COX-2，这解释了其强大的抗血小板聚集活性（血小板主要表达COX-1）。

2. SARS冠状病毒主要蛋白酶（3CLpro）抑制：分子对接和酶动力学研究表明，银杏酸C15:0能够嵌入3CLpro的活性位点，与关键的催化残基（如Cys145和His41）形成氢键和疏水相互作用，从而阻断其水解底物的能力。其长烷基链在疏水口袋中起到了关键的锚定作用。

3. 组蛋白乙酰转移酶（HAT）抑制：银杏酸C15:0被鉴定为p300/CBP HAT的抑制剂。它能够直接结合到p300的活性中心，干扰乙酰辅酶A与底物的结合，从而抑制组蛋白和非组蛋白（如p53）的乙酰化。这一机制与其抗肿瘤活性密切相关，通过改变基因表达谱，诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞。

4. 血小板受体拮抗：银杏酸C15:0能够直接与血小板表面的多种受体相互作用。例如，它可能通过与GPIIb/IIIa受体结合，阻断纤维蛋白原与其结合，从而抑制血小板的聚集。此外，它还能拮抗P2Y12受体，阻断ADP诱导的血小板活化信号。

5. 信号通路调控：银杏酸C15:0通过影响多条细胞内信号通路发挥其生物效应。除了前述的NF-κB和MAPK通路外，它还能激活或抑制PI3K/Akt、JAK/STAT等通路，这些通路的调控与其抗炎、抗肿瘤和神经保护作用密切相关。

成药性评价与药代动力学

尽管银杏酸C15:0具有强大的药理活性，但其成药性面临巨大挑战，主要源于其不利的理化性质和潜在的毒性。

成药性评价：
根据“Lipinski五规则”，银杏酸C15:0的分子量（348.5 < 500）和氢键供体/受体数量（符合要求）尚可，但其LogP值（8.3）远高于5，表明其亲脂性过强，这通常会导致水溶性差、代谢不稳定和毒性增加。其水溶性（0.0156 mg/mL）极低，属于BCS IV类（低溶解度、低渗透性）或II类（低溶解度、高渗透性）药物，严重限制了其口服吸收。此外，其血脑屏障透过性被评估为“低”，这对于需要在中枢神经系统发挥作用的神经保护剂而言是一个不利因素。hERG抑制评估为“否”，提示其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，表明其在细菌回复突变试验中未显示出致突变性，这是一个积极的信号。

药代动力学特征：
关于银杏酸C15:0的药代动力学研究相对有限，但已有的数据揭示了其体内行为的复杂性。
- 吸收：口服吸收差，生物利用度极低。其高亲脂性使其易于被淋巴系统吸收，但总体吸收程度受限于其极差的水溶性。
- 分布：由于高亲脂性，银杏酸C15:0在体内广泛分布，尤其倾向于在富含脂质的组织（如肝脏、脂肪组织）中蓄积。其与血浆蛋白（尤其是白蛋白）的结合率极高（可能超过99%），这限制了游离药物浓度，但也延长了其在体内的滞留时间。
- 代谢：主要代谢途径包括I相代谢（如侧链的ω-和β-氧化）和II相代谢（如与葡萄糖醛酸或硫酸结合）。肝脏是其主要代谢器官。侧链的氧化缩短了其烷基链，可能产生活性或毒性代谢物。
- 排泄：代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。由于广泛的代谢和蛋白结合，原型药物的排泄量很少。

毒性问题：
银杏酸C15:0的主要毒性包括：
1. 细胞毒性：对多种正常细胞（如肝细胞、肾细胞、皮肤成纤维细胞）也表现出一定的细胞毒性，其治疗窗口可能较窄。
2. 致敏性：作为漆树科植物的成分，银杏酸C15:0是一种强效的接触性致敏原，可引起过敏性皮炎。这是限制其在化妆品和口服制剂中应用的主要原因。
3. 肝毒性：高剂量或长期暴露可能导致肝损伤。

临床应用前景与展望

尽管存在成药性障碍，银杏酸C15:0独特的药理活性谱仍使其具有广阔的临床应用前景，未来的研究方向主要集中在以下几个方面：

1. 结构修饰与药物设计：克服其低水溶性和高毒性的关键在于结构修饰。通过对水杨酸骨架的羧基和酚羟基进行前药设计（如成酯、成盐），或对长烷基链进行修饰（如引入极性基团、缩短链长、引入不饱和键），有望改善其水溶性和药代动力学特性，同时降低毒性。例如，将羧基制成酯类前药，可以提高其口服吸收，并在体内酶解后释放活性母体药物。

2. 抗冠状病毒药物的开发：鉴于其对SARS-CoV-2 3CLpro的有效抑制活性，银杏酸C15:0或其衍生物有望被开发为新型的抗冠状病毒药物。通过基于结构的药物设计，优化其与3CLpro的结合能力，同时改善其药代动力学性质，是当前的研究热点。

3. 抗血小板和抗血栓治疗：作为多靶点的抗血小板聚集剂，银杏酸C15:0可能比单一靶点药物（如阿司匹林、氯吡格雷）具有更优的疗效和更低的出血风险。开发其新型给药系统（如脂质体、纳米粒）以提高其生物利用度，并探索其在预防和治疗心脑血管疾病中的应用。

4. 抗肿瘤辅助治疗：利用其HAT抑制活性，银杏酸C15:0可作为表观遗传调控剂，与传统的化疗药物或靶向药物联用，发挥协同抗肿瘤作用，并可能逆转某些肿瘤的耐药性。

5. 新剂型开发：利用纳米技术（如脂质纳米粒、聚合物胶束、自微乳化给药系统）包裹银杏酸C15:0，可以显著提高其水溶性、稳定性和生物利用度，并可能通过被动靶向作用增加药物在病灶部位的富集，从而降低全身毒性。

结语

银杏酸C15:0，这个源自古老植物银杏和腰果壳液中的天然产物，是一个典型的“双刃剑”分子。一方面，它拥有令人瞩目的、涵盖抗血小板、抗炎、抗病毒、抗肿瘤和神经保护等多领域的药理活性，其作用机制涉及COX、3CLpro、HAT等多个重要靶点，展现了作为多靶点药物先导化合物的巨大潜力。另一方面，其极差的溶解性、高亲脂性、潜在的致敏性和细胞毒性，构成了将其转化为临床药物的主要障碍。

对银杏酸C15:0的研究历程，生动地诠释了天然产物药物开发的复杂性与挑战性。它提醒我们，不能简单地以“有毒”或“无效”来评判一个天然化合物。未来的研究重点应聚焦于通过现代药物化学手段（如前药设计、骨架跃迁）和先进的药物递送技术（如纳米制剂）来“扬长避短”，在保留其核心药理活性的同时，有效改善其药代动力学特性和安全性。随着对银杏酸C15:0结构与活性关系、作用机制和体内过程理解的不断深化，我们有理由相信，通过科学家的不懈努力，这一古老的天然分子终将焕发新生，为人类健康事业做出贡献。