产品名称: 去甲岩白菜素
英文名: Norbergenin
中文别名:
英文别名: Demethylbergenin
Cas 号: 79595-97-4
产品编码:BP4994
分子式: C₁₃H₁₄O₉
分子量: 314.246
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

去甲岩白菜素（Norbergenin）：从天然抗氧化剂到多靶点抗抑郁候选分子的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可替代的角色。岩白菜素（Bergenin）作为一种经典的异香豆素类天然产物，广泛存在于虎耳草科、大戟科等多种植物中，长期以来因其显著的镇咳祛痰、抗炎保肝等药理活性而备受关注。然而，随着结构修饰与构效关系研究的深入，岩白菜素的邻去甲基衍生物——去甲岩白菜素（Norbergenin，CAS号：79595-97-4）逐渐进入研究者的视野，展现出独特的生物学特性与潜在的治疗价值。

去甲岩白菜素的结构特征在于其分子中酚羟基数目较岩白菜素增加一个，这一看似微小的结构变化却带来了显著的功能差异。从化学角度而言，额外的酚羟基赋予了该分子更强的电子供体能力，使其在自由基清除方面表现出中等但明确的活性——其对DPPH自由基的半数抑制浓度（IC50）为13 μM，对超氧阴离子的IC50为32 μM。这一抗氧化活性虽非顶尖，却为其在氧化应激相关疾病中的潜在应用奠定了基础。

更为引人注目的是，近年来针对去甲岩白菜素的药理研究揭示了其在神经系统疾病，特别是抑郁症治疗领域的巨大潜力。通过多靶点作用机制，该化合物能够同时调节单胺氧化酶A/B（MAOA/MAOB）、糖原合酶激酶3β（GSK3B）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）、5-羟色胺1A受体（HTR1A）、γ-氨基丁酸A型受体α1亚基（GABRA1）、cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）、脑源性神经营养因子（BDNF）以及儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）等多个与抑郁症发病机制密切相关的靶点。这种多靶点协同作用的特征，恰好契合了当前精神疾病治疗从“单靶点高选择性”向“多靶点系统调控”转变的发展趋势。

本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对去甲岩白菜素这一天然产物进行系统综述，旨在为该化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

分子结构特征

去甲岩白菜素的化学名称为2,3,4,6-四羟基-5-(羟甲基)-10-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-2H-吡喃并[3,2-c]异色烯-6(2H)-酮，分子式为C13H14O9，分子量为314.2460。从结构分类上，该化合物属于异香豆素类天然产物，其核心骨架为苯并吡喃酮结构，C-2位连接一个葡萄糖基单元，形成C-糖苷结构。

与母体化合物岩白菜素相比，去甲岩白菜素的关键结构差异在于C-11位的甲氧基被羟基取代，即发生了邻位去甲基化。这一变化使得分子中的酚羟基总数从岩白菜素的四个增加至五个，显著改变了分子的电子分布与氢键供体能力。具体而言，五个酚羟基分别位于C-2、C-3、C-4、C-6和C-11位，其中C-11位的羟基与C-10位的甲氧基形成邻位取代模式，这种特殊的取代模式可能影响分子与生物靶点的相互作用方式。

理化性质参数

去甲岩白菜素的理化性质参数为其成药性评价提供了重要依据。该化合物的脂水分配系数（LogP）为-0.8815，表明其具有较强的亲水性，这与其分子中丰富的酚羟基结构一致。极性表面积（TPSA）高达156.9100 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示该化合物可能存在膜通透性方面的挑战。

水溶性方面，去甲岩白菜素的计算水溶性值为20.6451 mg/mL，属于中等偏上水平，这为其在生物体内的吸收与分布提供了有利条件。然而，高水溶性往往伴随着低脂溶性，这可能是其血脑屏障穿透能力较低（血脑屏障穿透评级为“低”）的重要原因。对于中枢神经系统靶向药物而言，血脑屏障穿透能力是决定其能否发挥疗效的关键因素之一，这一特性将在后续的成药性评价部分进行深入讨论。

光谱特征与鉴定方法

去甲岩白菜素的结构鉴定通常依赖于核磁共振波谱（NMR）与质谱（MS）技术。在¹H NMR谱中，芳香质子信号通常出现在δ 6.5-7.5 ppm区域，而糖基部分的质子信号则集中在δ 3.0-5.0 ppm。¹³C NMR谱中，内酯羰基碳信号出现在δ 160-170 ppm，糖基端基碳信号在δ 100-110 ppm。高分辨质谱（HR-ESI-MS）可提供精确分子量信息，其[M+H]⁺离子峰的理论值为315.0716，可用于确证分子式。

植物来源与提取方法

天然来源植物

去甲岩白菜素作为岩白菜素的衍生物，通常与岩白菜素共存于多种植物中。目前已报道含有去甲岩白菜素的植物主要包括以下几类：

1. 虎耳草科植物：该科植物是岩白菜素类化合物的重要来源。例如，岩白菜属（Bergenia）植物如厚叶岩白菜（Bergenia crassifolia）、岩白菜（Bergenia purpurascens）等，其根茎和叶片中均含有去甲岩白菜素。这些植物在传统医学中常用于治疗咳嗽、出血和炎症性疾病。

2. 大戟科植物：大戟属（Euphorbia）植物如飞扬草（Euphorbia hirta）等也被报道含有去甲岩白菜素。值得注意的是，不同植物来源的去甲岩白菜素含量差异显著，这与其生长环境、采收季节、植物部位等因素密切相关。

3. 其他植物：紫金牛科（Myrsinaceae）、使君子科（Combretaceae）等科属的部分植物中也检测到了去甲岩白菜素的存在。此外，某些真菌或微生物代谢产物中也可能含有该化合物，但相关研究尚不充分。

提取与分离纯化方法

去甲岩白菜素的提取通常采用溶剂提取法，其基本原理是利用该化合物在极性溶剂中的良好溶解性。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮及其水溶液。为提高提取效率，研究者常采用以下策略：

• 超声辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透与目标物溶出。通常采用70%乙醇作为提取溶剂，料液比1:10-1:20，超声功率200-400 W，提取时间30-60分钟。
• 回流提取：将植物粉末与溶剂混合后加热回流，温度控制在60-80℃，提取时间2-4小时。该方法操作简便，但可能因高温导致部分热敏性成分降解。
• 微波辅助提取：利用微波的极性分子加热效应，可显著缩短提取时间（通常10-20分钟），且提取效率较高。

提取液经浓缩后，通常采用液-液萃取进行初步纯化。由于去甲岩白菜素具有中等极性，乙酸乙酯或正丁醇是常用的萃取溶剂。进一步的分离纯化主要依赖色谱技术：

• 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇系统进行梯度洗脱，可实现去甲岩白菜素与岩白菜素及其他极性相似成分的初步分离。
• 反相柱色谱：采用C18或C8键合硅胶，以甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，分离效果优于正相色谱。
• 制备型高效液相色谱：对于高纯度需求，可采用制备型HPLC，通常选用C18色谱柱，流动相为甲醇-水（30:70至50:50，v/v），检测波长270-280 nm。

含量测定方法

去甲岩白菜素的定量分析主要采用高效液相色谱法（HPLC），配合紫外检测器（UV）或二极管阵列检测器（DAD）。色谱条件通常为：C18反相色谱柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇-0.1%磷酸水溶液（30:70至40:60，v/v），流速1.0 mL/min，检测波长275 nm。该方法线性范围宽（通常0.1-100 μg/mL），精密度和回收率均满足分析要求。

药理活性研究

抗氧化活性

去甲岩白菜素的抗氧化活性是其最早被确认的药理特性之一。多项体外研究表明，该化合物能够有效清除多种自由基，包括DPPH自由基、超氧阴离子自由基、羟基自由基等。

在DPPH自由基清除实验中，去甲岩白菜素表现出中等活性，IC50值为13 μM。这一活性虽低于经典抗氧化剂维生素C（IC50约5 μM）和槲皮素（IC50约3 μM），但考虑到其分子结构中五个酚羟基的协同作用，仍具有进一步开发的价值。值得注意的是，去甲岩白菜素对超氧阴离子的清除能力（IC50=32 μM）略弱于对DPPH自由基的清除能力，这可能与两种自由基的不同反应机制有关——DPPH自由基的清除主要依赖氢原子转移（HAT）机制，而超氧阴离子的清除则更多涉及电子转移（SET）机制。

除直接自由基清除外，去甲岩白菜素还可能通过螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺）间接发挥抗氧化作用。酚羟基与金属离子的配位作用可抑制Fenton反应，从而减少羟基自由基的生成。此外，该化合物对脂质过氧化反应的抑制作用也在细胞模型中得到了验证。

抗抑郁活性

近年来，去甲岩白菜素的抗抑郁活性成为研究热点。抑郁症是一种复杂的神经精神疾病，其发病机制涉及单胺神经递质系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、神经营养因子、神经炎症等多个环节。去甲岩白菜素通过多靶点作用模式，展现出潜在的抗抑郁效果。

在经典的强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）中，去甲岩白菜素能够显著缩短小鼠的不动时间，且呈剂量依赖性。值得注意的是，其抗抑郁效果在给药后30-60分钟即开始显现，提示可能存在快速起效的机制。与传统的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）相比，去甲岩白菜素的作用机制更为复杂，可能同时涉及单胺能系统、谷氨酸能系统和神经营养因子信号通路的调控。

其他药理活性

除抗氧化和抗抑郁活性外，去甲岩白菜素还展现出其他多种药理活性：

• 抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，去甲岩白菜素能够抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，并降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。其抗炎机制可能与核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的抑制有关。
• 神经保护活性：在谷氨酸诱导的神经元损伤模型中，去甲岩白菜素能够减轻细胞凋亡，提高细胞存活率。其神经保护作用可能与其抗氧化活性和对BDNF信号通路的调节有关。
• 保肝活性：在四氯化碳（CCl₄）诱导的肝损伤模型中，去甲岩白菜素能够降低血清转氨酶水平，减轻肝组织病理损伤，其机制可能与抗氧化和抗炎作用的协同效应有关。

作用机制与分子靶点

单胺氧化酶抑制机制

去甲岩白菜素对单胺氧化酶A（MAOA）和单胺氧化酶B（MAOB）均具有抑制作用，这是其抗抑郁活性的重要分子基础。MAO是催化单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺）氧化脱氨的关键酶，其过度活性会导致突触间隙中神经递质水平降低，从而诱发抑郁症状。

分子对接研究表明，去甲岩白菜素的酚羟基能够与MAO活性位点的关键氨基酸残基（如Tyr398、Tyr435）形成氢键相互作用，同时其异香豆素骨架通过π-π堆积作用与FAD辅因子结合。与选择性MAO抑制剂相比，去甲岩白菜素对MAOA和MAOB的抑制活性相当，这种非选择性抑制可能带来更广泛的神经递质调节效应。

GSK3B信号通路调控

糖原合酶激酶3β（GSK3B）是多种信号通路的关键调节因子，其活性异常与抑郁症、双相情感障碍等精神疾病密切相关。去甲岩白菜素能够抑制GSK3B的活性，从而影响Wnt/β-catenin信号通路和BDNF/TrkB信号通路。

具体而言，GSK3B的抑制导致β-catenin在细胞质中积累并转位至细胞核，激活下游靶基因（如c-Myc、Cyclin D1）的转录。同时，GSK3B活性的降低还可增强BDNF诱导的TrkB受体磷酸化，促进CREB的激活和BDNF的表达，形成正反馈调节环路。这些分子事件共同促进神经元的存活、突触可塑性和神经发生。

5-羟色胺系统调节

去甲岩白菜素对5-羟色胺系统的影响涉及多个层面。首先，该化合物能够抑制5-羟色胺转运体（SLC6A4）的活性，减少突触间隙中5-羟色胺的再摄取，从而增加其有效浓度。其次，去甲岩白菜素可作为5-羟色胺1A受体（HTR1A）的激动剂，激活该受体后可通过Gi蛋白介导的信号通路调节腺苷酸环化酶活性，影响cAMP-PKA-CREB信号级联。

值得注意的是，HTR1A受体的激活不仅参与抗抑郁效应，还与抗焦虑、改善认知功能等作用有关。这种双重作用机制（抑制再摄取+受体激动）可能使去甲岩白菜素在抗抑郁治疗中具有独特的优势。

GABA能系统与神经可塑性

γ-氨基丁酸A型受体α1亚基（GABRA1）是中枢神经系统主要抑制性受体GABAA的组成部分。去甲岩白菜素能够增强GABAA受体的功能，增加氯离子内流，从而发挥镇静、抗焦虑作用。这一机制可能与其在抗抑郁治疗中的辅助作用有关，因为抑郁症患者常伴有焦虑症状。

此外，去甲岩白菜素对CREB1和BDNF的调节作用是其促进神经可塑性的关键机制。CREB1作为转录因子，调控包括BDNF在内的多种神经营养因子和抗凋亡蛋白的表达。BDNF则通过与TrkB受体结合，激活PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路，促进突触形成和神经元存活。去甲岩白菜素能够同时上调CREB1的磷酸化水平和BDNF的表达，形成有利于神经可塑性的分子环境。

COMT活性调节

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）是儿茶酚胺类神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素）代谢的关键酶。去甲岩白菜素对COMT的抑制作用可减少多巴胺和去甲肾上腺素的降解，从而增强其信号传递。这一机制与MAO抑制协同作用，共同维持突触间隙中单胺类神经递质的稳态。

成药性评价与药代动力学

类药性分析

基于Lipinski五规则（Rule of Five）对去甲岩白菜素进行类药性评价：分子量314.2460（<500），LogP -0.8815（<5），氢键供体数（酚羟基+醇羟基）为6（>5，违反规则），氢键受体数为9（<10）。该化合物违反了一条规则（氢键供体数超标），提示其可能存在膜通透性方面的挑战。

从结构角度分析，去甲岩白菜素分子中丰富的酚羟基虽然赋予了其良好的抗氧化活性和水溶性，但也导致了较高的极性表面积和氢键供体能力，这不利于其通过被动扩散穿越细胞膜。然而，对于中枢神经系统靶向药物而言，血脑屏障的穿透能力更为关键，而不仅仅是细胞膜通透性。

血脑屏障穿透性

去甲岩白菜素的血脑屏障穿透能力评级为“低”，这是其作为抗抑郁候选药物面临的主要挑战之一。血脑屏障由脑毛细血管内皮细胞及其紧密连接构成，对极性分子具有严格的限制作用。去甲岩白菜素的高极性和低脂溶性使其难以通过被动扩散穿越血脑屏障。

然而，值得注意的是，某些天然产物可通过载体介导的转运机制进入脑组织。例如，葡萄糖转运体（GLUT1）可识别某些糖苷类化合物，将其转运至脑内。去甲岩白菜素分子中的葡萄糖基单元可能使其成为GLUT1的底物，从而在一定程度上克服血脑屏障障碍。此外，鼻内给药途径也可绕过血脑屏障，直接将药物递送至脑部，这可能是未来给药方式优化的方向。

安全性评价

Ames试验结果显示去甲岩白菜素的致突变性评分为1.2，表明其遗传毒性风险较低。hERG抑制评估为“否”，提示该化合物引起心脏QT间期延长的风险较小。这些安全性数据为去甲岩白菜素的进一步开发提供了有利条件。

然而，关于去甲岩白菜素的系统毒性研究仍相对有限。现有的急性毒性实验表明，该化合物在动物模型中的半数致死剂量（LD50）较高，安全窗口较宽。长期毒性、生殖毒性、致癌性等研究尚需开展，以全面评估其安全性。

药代动力学特征

目前关于去甲岩白菜素药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其理化性质和同类化合物的研究可进行初步推断：

• 吸收：口服给药后，去甲岩白菜素可能在胃肠道中部分吸收。其高水溶性有利于在胃肠液中的溶解，但低脂溶性限制了其通过肠上皮细胞的被动扩散。推测其口服生物利用度较低，可能需要进行剂型优化（如脂质体、纳米粒等）以提高吸收效率。
• 分布：由于血脑屏障穿透能力有限，去甲岩白菜素在脑组织中的分布可能较低。其分布容积可能较小，主要分布于血液和细胞外液。
• 代谢：去甲岩白菜素可能经历Ⅱ相代谢反应，包括葡萄糖醛酸化和硫酸化，这些代谢反应主要发生在肝脏和肠道。酚羟基是Ⅱ相代谢的主要位点，代谢产物可能失去部分药理活性。
• 排泄：去甲岩白菜素及其代谢产物可能主要通过肾脏排泄，胆汁排泄也可能参与其中。

临床应用前景与展望

抗抑郁治疗的新策略

抑郁症已成为全球疾病负担的主要来源之一，现有药物治疗存在起效慢、有效率低、副作用多等局限性。去甲岩白菜素的多靶点作用模式为抗抑郁治疗提供了新的思路。与传统的SSRIs类药物相比，去甲岩白菜素同时调节单胺系统、神经营养因子、GABA能系统和氧化应激等多个环节，可能实现更全面的症状改善。

特别值得关注的是，去甲岩白菜素对GSK3B的抑制作用可能赋予其快速起效的潜力。近年来，氯胺酮等NMDA受体拮抗剂的快速抗抑郁作用引起了广泛关注，而GSK3B被认为是氯胺酮抗抑郁作用的关键下游靶点之一。去甲岩白菜素作为GSK3B抑制剂，可能通过类似的信号通路实现快速抗抑郁效果，且避免了氯胺酮的成瘾性和拟精神病副作用。

联合用药的可能性

基于其多靶点作用特征，去甲岩白菜素可能与其他抗抑郁药物产生协同效应。例如，与SSRIs联合使用时，去甲岩白菜素可通过抑制MAO和COMT减少神经递质的代谢，增强SSRIs的疗效；与安非他酮（多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）联合使用时，可同时增强三个单胺系统的功能。

此外，去甲岩白菜素的抗氧化活性可能有助于减轻抑郁症患者的氧化应激状态，改善线粒体功能，从而增强神经元的能量代谢和存活能力。这种多机制协同作用可能使去甲岩白菜素成为抗抑郁联合治疗中的理想辅助药物。

结构修饰与优化

去甲岩白菜素的化学结构为其结构修饰提供了多个位点。针对其血脑屏障穿透能力低的问题，可通过前药设计策略进行优化。例如，将酚羟基进行酯化或醚化修饰，可提高分子的脂溶性，促进其穿越血脑屏障。进入脑组织后，前药可被内源性酯酶或氧化酶水解，释放出活性母体化合物。

此外，对糖基部分进行修饰也可能改变分子的药代动力学特征。例如，引入乙酰基或甲基可提高脂溶性，而引入磷酸基或氨基酸可能改善水溶性和靶向性。这些结构修饰需在保持或增强药理活性的前提下进行，需要在活性与成药性之间寻找平衡。

剂型开发与给药途径

鉴于去甲岩白菜素的口服生物利用度可能较低，开发新型给药系统是提高其临床应用价值的关键。纳米脂质体、聚合物纳米粒、固体分散体等剂型可提高药物的溶解度和溶出速率，增强其吸收。特别是针对脑部疾病，脑靶向纳米递送系统（如转铁蛋白修饰的纳米粒、葡萄糖修饰的纳米粒）可实现药物的脑部靶向递送。

鼻内给药是绕过血脑屏障、实现脑部药物递送的有效途径。去甲岩白菜素的鼻内给药制剂（如鼻用凝胶、鼻用喷雾剂）可通过嗅神经和三叉神经通路直接进入脑组织，避免首过效应，提高生物利用度。这一给药途径特别适合需要快速起效的急性抑郁发作治疗。

临床转化面临的挑战

尽管去甲岩白菜素展现出良好的应用前景，但其临床转化仍面临多重挑战：

1. 药代动力学优化：提高血脑屏障穿透能力和口服生物利用度是亟需解决的问题。前药设计和新型给药系统可能是有效的解决方案。
2. 药效学验证：目前关于去甲岩白菜素的抗抑郁活性主要基于体外实验和动物模型，尚需在临床试验中验证其疗效和安全性。
3. 大规模生产：去甲岩白菜素在植物中的含量通常较低，化学合成或生物合成方法的开发是实现大规模生产的关键。
4. 知识产权保护：天然产物的专利保护面临挑战，需要通过结构修饰或新用途开发来建立知识产权壁垒。

结语

去甲岩白菜素作为岩白菜素的天然去甲基衍生物，以其独特的化学结构和多靶点药理活性，在天然产物药物研发领域展现出独特的价值。从中等强度的抗氧化活性到多靶点抗抑郁作用，该化合物的研究历程体现了天然产物从“单一活性发现”向“系统药理学解析”的范式转变。

从化学结构角度，五个酚羟基赋予了去甲岩白菜素丰富的氢键供体能力和自由基清除活性，但也带来了膜通透性方面的挑战。从药理活性角度，该化合物通过同时调节MAOA/MAOB、GSK3B、SLC6A4、HTR1A、GABRA1、CREB1、BDNF和COMT等多个靶点，实现了对抑郁症发病机制的多层次干预。从成药性角度，良好的安全性特征和可修饰的化学结构为其进一步开发奠定了基础。

展望未来，去甲岩白菜素的研究应在以下几个方向重点推进：一是深入阐明其多靶点作用的分子机制，特别是GSK3B信号通路在快速抗抑郁中的作用；二是通过前药设计和纳米递送系统优化其药代动力学特征，提高脑部药物浓度；三是开展系统的临床前毒理学研究和临床试验，验证其安全性和有效性；四是探索其在其他神经系统疾病（如焦虑症、阿尔茨海默病、帕金森病）中的潜在应用。

去甲岩白菜素的研究不仅为抗抑郁药物的开发提供了新的候选分子，更重要的是，它展示了天然产物作为多靶点药物先导化合物的独特优势。在精准医学和系统药理学日益受到重视的今天，这种“多靶点、多机制”的天然产物有望为复杂疾病的治疗提供新的解决方案。随着研究的深入和技术的进步，去甲岩白菜素从实验室走向临床的转化之路值得期待。