6-去氢姜二酮

产品名称: 6-去氢姜二酮
英文名: 6-Dehydrogingerdione
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 76060-35-0
产品编码:BP4967
分子式: C₁₇H₂₂O₄
分子量: 290.359
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

6-去氢姜二酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的进程中扮演着不可替代的角色。姜科植物，作为传统医药和功能性食品中广泛应用的一类资源，其活性成分的研究一直是天然产物化学与药理学领域的热点。姜（Zingiber officinale Roscoe）不仅是一种全球性的调味品，更因其丰富的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤和心血管保护作用而备受关注。姜中的主要活性成分包括姜辣素（Gingerols）、姜烯酚（Shogaols）和姜二酮（Gingerdiones）等系列化合物。其中，6-去氢姜二酮（6-Dehydrogingerdione，简称6-DG）作为一种含量相对较少但活性显著的姜辣素类似物，近年来因其独特的生物学功能，尤其是在诱导肿瘤细胞凋亡和抗血小板聚集方面的潜力，引起了研究者的广泛兴趣。

6-去氢姜二酮，其CAS号为76060-35-0，化学结构上属于一种去氢姜辣素。与常见的6-姜辣素相比，6-DG在结构上多了一个共轭双键，这一结构特征赋予了它独特的化学性质和生物活性。早期研究主要关注其作为香料成分的感官特性，而近二十年来，随着分子药理学和细胞生物学技术的发展，6-DG的多种药理活性被逐步揭示。特别是其在增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导的肝癌细胞凋亡中的作用，以及通过多靶点抑制血小板聚集的机制，使其成为抗肿瘤和抗血栓药物先导化合物开发的潜在候选分子。

本文旨在对6-去氢姜二酮的研究现状进行系统性的综述。文章将首先阐述其化学结构与理化性质，随后介绍其植物来源与提取方法，重点梳理其在抗肿瘤、抗血小板聚集等方面的药理活性，并深入探讨其作用机制与分子靶点。在此基础上，结合其成药性参数，对其药代动力学特征和临床应用前景进行评价与展望，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

6-去氢姜二酮的化学名称为1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-癸烯-3,5-二酮，其分子式为C₁₇H₂₂O₄，分子量为290.3590 g/mol。从结构上看，6-DG属于一种二芳基庚烷类化合物，但其骨架特征在于一个含有共轭双键的β-二酮结构单元。具体而言，其分子由一个香草醛基（4-羟基-3-甲氧基苯基）通过一个含有共轭烯酮（α,β-不饱和酮）和β-二酮的十碳链连接而成。与6-姜辣素相比，6-DG在C-6和C-7位之间引入了一个双键，形成了去氢结构，这使得其分子具有更大的平面性和共轭体系。

这种独特的化学结构决定了其关键的理化性质。根据计算化学参数，6-DG的脂水分配系数（LogP）为3.2168，表明其具有中等程度的脂溶性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水性环境中的溶解度和分布。其拓扑极性表面积（TPSA）为63.6000 Ų，这一数值表明其具有一定的极性，但未超过口服药物通常的阈值（通常<140 Ų），提示其可能具有良好的口服吸收潜力。然而，其水溶性（0.0360 mg/mL）较低，属于难溶性化合物，这可能是其口服生物利用度面临的主要挑战之一。

此外，计算预测显示6-DG具有高血脑屏障（BBB）穿透能力，这提示其可能作用于中枢神经系统靶点，但同时也可能带来中枢相关的副作用。重要的是，hERG抑制预测结果为“否”，表明其在心脏毒性方面的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其不具有明显的基因毒性。这些理化性质和初步的安全性预测为6-DG的后续药物开发提供了有利的基础，但低水溶性和高BBB穿透性是需要重点关注和优化的方向。其结构中的酚羟基和β-二酮基团也是其发挥抗氧化和螯合金属离子等活性的关键药效团。

植物来源与提取方法

6-去氢姜二酮主要来源于姜科植物姜（Zingiber officinale Roscoe）的根茎。在新鲜生姜中，6-姜辣素是主要的辣味成分，而6-DG的含量相对较低。然而，在生姜的干燥、储存或加工过程中，6-姜辣素会通过脱水或氧化等反应部分转化为6-姜烯酚和6-去氢姜二酮。因此，干姜或经过特定加工的生姜制品中，6-DG的含量可能会有所升高。除了姜之外，其他姜科植物，如高良姜（Alpinia galanga）等，也可能含有微量的6-DG或其结构类似物。

提取6-DG的方法通常遵循天然产物化学的经典流程，旨在高效、选择性地从植物基质中富集目标化合物。由于6-DG属于中等极性的脂溶性成分，常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合溶剂。传统的提取方法如冷浸法、渗漉法和回流提取法均被广泛应用。为了提高提取效率和减少溶剂用量，现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取（特别是使用CO₂作为溶剂）也被尝试用于姜辣素类成分的提取。

提取后的粗提物通常含有大量的姜辣素、姜烯酚、挥发油和树脂类杂质，需要进行进一步的分离纯化。常用的分离手段包括：
1. 液-液萃取：利用不同极性溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）对粗提物进行分级萃取，可以将6-DG富集在中等极性的乙酸乙酯部位。
2. 柱层析技术：硅胶柱层析是最常用的方法，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统，可以实现6-DG与主要成分6-姜辣素和6-姜烯酚的初步分离。
3. 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度6-DG的关键步骤。通常采用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水系统为流动相，结合紫外检测器（通常在280 nm或230 nm处检测）进行分离。由于6-DG与6-姜辣素等结构类似物的极性差异较小，需要精细优化色谱条件才能获得理想的分离度。
4. 高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC在分离姜辣素类成分时具有独特优势，可以避免样品在固相载体上的不可逆吸附，回收率高，适合大规模制备。

总体而言，从生姜中提取和纯化6-DG是一个需要多步骤、精细操作的过程。由于其在植物中的含量较低，开发高效、绿色的提取和纯化工艺对于满足其研究和潜在应用的需求至关重要。

药理活性研究

近年来，针对6-去氢姜二酮的药理活性研究取得了显著进展，主要集中在抗肿瘤和抗血小板聚集两大领域，同时也涉及抗炎、抗氧化等作用。

1. 抗肿瘤活性

6-DG的抗肿瘤活性是其最引人注目的药理作用之一。多项体外研究表明，6-DG对多种癌细胞系具有细胞毒性，包括肝癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和白血病细胞等。其作用机制多样，但一个核心发现是它能够增强肿瘤细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感性。

增强TRAIL诱导的凋亡：TRAIL是一种能够选择性诱导多种肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞毒性较小的细胞因子，因此被视为有前景的抗肿瘤药物。然而，许多肿瘤细胞对TRAIL产生耐药性，限制了其临床应用。研究发现，6-DG能够显著增敏人肝母细胞瘤Hep G2细胞对TRAIL诱导的凋亡。其机制与活性氧（ROS）的介导密切相关。6-DG处理可诱导Hep G2细胞内ROS水平升高，进而上调死亡受体5（DR5，TRAIL受体之一）的表达。DR5的上调使得细胞对TRAIL信号更加敏感，从而激活下游的caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。这一发现为克服TRAIL耐药性提供了新的策略。

诱导细胞周期阻滞和凋亡：除了增敏TRAIL，6-DG本身也能直接诱导多种癌细胞凋亡。研究表明，它可以通过激活线粒体途径（内源性凋亡途径），导致线粒体膜电位丧失、细胞色素c释放，进而激活caspase-9和caspase-3。同时，6-DG还能引起细胞周期阻滞，例如将细胞阻滞在G2/M期，从而抑制细胞增殖。这些作用与其调节Bcl-2家族蛋白（如下调抗凋亡蛋白Bcl-2、上调促凋亡蛋白Bax）和抑制PI3K/Akt信号通路有关。

抑制血管生成：肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。初步研究提示，6-DG可能具有抗血管生成活性，能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，从而切断肿瘤的营养供应。

2. 抗血小板聚集活性

心血管疾病是全球主要的死亡原因之一，而血小板过度激活和聚集是血栓形成的关键环节。6-DG展现出强大的抗血小板聚集活性，其作用机制涉及多个靶点，体现了天然多靶点药物的优势。

研究证实，6-DG能够有效抑制由多种诱导剂（如胶原、花生四烯酸、ADP、凝血酶）引起的血小板聚集。其作用机制是多方面的，主要涉及：
- 抑制环氧化酶（COX）活性：6-DG能够同时抑制COX-1（PTGS1）和COX-2（PTGS2）的活性。COX是花生四烯酸代谢为血栓素A2（TXA2）的关键酶，而TXA2是强大的血小板聚集诱导剂。通过抑制COX，6-DG减少了TXA2的生成，从而抑制血小板聚集。
- 拮抗TXA2受体（TBXA2R）：除了减少TXA2的生成，6-DG还可能直接拮抗TXA2受体，阻断其下游信号传导。
- 抑制P2Y12受体：ADP是另一个重要的血小板聚集诱导剂，其作用主要通过P2Y12受体介导。6-DG能够抑制P2Y12受体的活性，从而减弱ADP诱导的血小板聚集。
- 干扰整合素αIIbβ3（ITGA2B/ITGB3）的活化：整合素αIIbβ3（GPIIb/IIIa）是血小板聚集的最终共同通路。6-DG可能通过影响其构象变化或下游信号，抑制纤维蛋白原与血小板的结合。
- 抑制磷酸二酯酶（PDE）活性：6-DG能够抑制PDE3A的活性，从而增加血小板内cAMP的水平。cAMP是抑制血小板活化的关键第二信使，其水平升高可抑制血小板的多种功能，包括聚集、释放和颗粒分泌。
- 影响血小板膜糖蛋白：对GP1BA（GPIbα）的调节也可能参与其抗血小板作用。

这种多靶点协同作用机制使得6-DG在抗血小板治疗中可能具有更高的疗效和更低的出血风险，因为单一靶点的强效抑制往往伴随着出血副作用。

3. 其他药理活性

除了上述两大主要活性，6-DG还被报道具有抗炎和抗氧化活性。它能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和COX-2的表达，这与其抑制NF-κB信号通路有关。其抗氧化活性则源于其酚羟基结构，能够直接清除自由基，减轻氧化应激损伤。

作用机制与分子靶点

综合现有研究，6-去氢姜二酮的药理作用机制可归纳为以下几个核心方面，其涉及的分子靶点也呈现出多样性和网络化的特点。

1. 活性氧（ROS）介导的信号调控
在抗肿瘤领域，ROS的生成是6-DG发挥作用的起始事件之一。6-DG通过诱导细胞内ROS水平升高，激活了多条下游信号通路。在Hep G2细胞中，ROS的升高是上调DR5表达的必要条件。ROS还可以激活JNK和p38 MAPK等应激激酶通路，这些通路与细胞凋亡和自噬密切相关。此外，ROS的积累也可能导致线粒体功能障碍，触发内源性凋亡途径。

2. 死亡受体与线粒体凋亡途径的协同激活
6-DG通过上调DR5表达，增强了外源性凋亡途径（死亡受体途径）的敏感性。同时，它通过调节Bcl-2家族蛋白（如降低Bcl-2/Bax比值），促进线粒体释放细胞色素c，激活内源性凋亡途径。这两条途径在caspase-3水平汇聚，最终导致细胞凋亡的执行。这种双重激活机制是其高效诱导凋亡的基础。

3. 花生四烯酸代谢与血小板活化通路的抑制
在抗血小板聚集方面，6-DG的作用靶点主要集中在花生四烯酸代谢通路和血小板活化信号通路。其直接抑制COX-1和COX-2，减少了TXA2的生成。同时，它还能拮抗TXA2受体（TBXA2R），阻断其下游的G蛋白偶联受体信号。此外，对ADP受体P2RY12的抑制，进一步削弱了血小板对多种激动剂的响应。最终，通过增加cAMP水平（抑制PDE3A）和干扰整合素αIIbβ3的活化，6-DG从多个环节阻断了血小板聚集的级联反应。

4. 信号转导通路的调节
6-DG能够调节多条与细胞增殖、存活和炎症相关的关键信号通路。例如，它能够抑制PI3K/Akt/mTOR通路，该通路在多种肿瘤中异常激活，促进细胞存活和增殖。同时，它还能抑制NF-κB的活化，NF-κB是调控炎症反应和抗凋亡基因表达的核心转录因子。通过抑制NF-κB，6-DG下调了COX-2、iNOS、Bcl-2等下游靶基因的表达，从而发挥抗炎和促凋亡作用。

分子靶点总结：
- 抗肿瘤相关：DR5、Bcl-2、Bax、caspase-3/8/9、PI3K、Akt、NF-κB、ROS、JNK、p38 MAPK。
- 抗血小板相关：PTGS1 (COX-1)、PTGS2 (COX-2)、ITGA2B (CD41)、ITGB3 (CD61)、P2RY12 (P2Y12)、TBXA2R (TXA2受体)、PDE3A、GP1BA (GPIbα)。

这种多靶点、多通路的作用模式，使得6-DG在疾病治疗中可能展现出协同增效、减少耐药性的优势，但也增加了其作用机制研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性进行系统评价。基于提供的计算参数和现有研究，对6-去氢姜二酮的成药性分析如下。

1. 类药性分析
根据“Lipinski五规则”，6-DG的分子量（290.36 < 500）、LogP（3.22 < 5）、氢键供体数（酚羟基，1个 < 5）和氢键受体数（4个 < 10）均符合要求，表明其具有较好的类药性。TPSA值为63.6 Ų，也处于理想范围内（通常20-130 Ų），预示着良好的口服吸收和透膜能力。然而，其水溶性（0.036 mg/mL）较差，属于低溶解度化合物，这可能导致其口服生物利用度受限，是成药性方面的一个主要短板。

2. 药代动力学特征（预测与初步研究）
- 吸收：高LogP和适中的TPSA提示其可能通过被动扩散被胃肠道有效吸收。但低水溶性是吸收的限速步骤。目前缺乏关于其绝对口服生物利用度的具体数据，但推测可能不高。提高其溶解度的策略，如制备成盐、固体分散体、脂质体或环糊精包合物，将是提升其口服利用度的关键。
- 分布：高BBB穿透性预示其能进入中枢神经系统。这对于治疗脑部肿瘤或中枢神经系统疾病可能是有利的，但对于心血管疾病等外周靶点，则可能带来不必要的副作用。其分布容积和血浆蛋白结合率尚待研究。
- 代谢：作为酚类化合物，6-DG很可能在肝脏经历II相代谢，如葡萄糖醛酸化和硫酸化，这些代谢过程通常导致其失活并促进排泄。其结构中的β-二酮基团也可能被还原酶代谢。CYP450酶系是否参与其I相代谢尚不明确。
- 排泄：预计主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 安全性评价
初步的计算毒理学评估结果令人鼓舞。hERG抑制预测为“否”，降低了心脏毒性风险。Ames试验结果为0.0，表明其无致突变性。然而，这些仅为计算机预测，尚需通过系统的体内外毒理学实验来验证。特别是，高BBB穿透性提示需要关注其中枢神经系统毒性，如镇静、头晕等。此外，其抗血小板活性虽然有益，但若活性过强或选择性不足，也可能增加出血风险。

4. 成药性挑战与优化策略
- 主要挑战：低水溶性导致的低口服生物利用度。
- 次要挑战：高BBB穿透性带来的潜在中枢副作用；多靶点作用可能导致脱靶效应。
- 优化策略：
- 前药设计：将酚羟基进行酯化或醚化，制成前药，提高脂溶性或水溶性，并在体内酶解释放原药。
- 剂型优化：利用纳米技术（如脂质纳米粒、聚合物胶束）或固体分散体技术提高其溶解度和溶出速率。
- 结构修饰：在保持关键药效团（α,β-不饱和酮、β-二酮）的基础上，引入亲水性基团（如羧基、氨基）以改善水溶性，同时调节其BBB穿透性。
- 靶向给药：将6-DG装载于靶向配体修饰的纳米载体中，实现病灶部位的精准递送，提高疗效并降低全身毒性。

总体而言，6-去氢姜二酮具备良好的先导化合物基础，但其成药性面临的主要挑战是水溶性差。通过合理的药物化学和药剂学手段，有望克服这些障碍，将其转化为具有临床应用潜力的候选药物。

临床应用前景与展望

6-去氢姜二酮独特的药理活性谱，尤其是在抗肿瘤和抗血小板聚集方面的双重作用，为其临床应用开辟了广阔的前景。

1. 抗肿瘤治疗
- TRAIL增敏剂：鉴于其能够通过ROS介导上调DR5，克服肿瘤细胞对TRAIL的耐药性，6-DG有望作为TRAIL疗法的增敏剂，与重组TRAIL蛋白或DR5激动剂抗体联合使用，用于治疗对TRAIL不敏感的肝癌、肺癌、结直肠癌等。这种联合治疗策略可能提高疗效，并降低TRAIL的用量和潜在毒性。
- 化疗/放疗增敏剂：6-DG的促凋亡和细胞周期阻滞作用，使其可能增强传统化疗药物（如顺铂、紫杉醇）或放疗的疗效。通过联合用药，可以降低化疗药物的剂量，减轻其毒副作用。
- 预防肿瘤转移：其潜在的抗血管生成活性，使其在抑制肿瘤生长和转移方面具有应用价值。

2. 心血管疾病防治
- 抗血小板药物：6-DG通过多靶点抑制血小板聚集，特别是同时作用于COX、P2Y12和TXA2受体，其作用模式类似于低剂量的阿司匹林联合P2Y12抑制剂，但可能具有更均衡的疗效和安全性。它可能开发为一种新型的抗血小板药物，用于预防和治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等血栓性疾病。
- 抗炎与抗氧化：其抗炎和抗氧化活性有助于减轻血管壁的炎症反应和氧化应激，这对于延缓动脉粥样硬化的进展具有积极意义。因此，6-DG可能成为一种多效性的心血管保护剂。

3. 其他潜在应用
- 神经保护：高BBB穿透性提示其可能作用于中枢神经系统。其抗氧化和抗炎活性可能对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）具有保护作用。但需要警惕其可能的中枢毒性。
- 代谢性疾病：初步研究显示，姜辣素类成分具有改善胰岛素抵抗和调节脂质代谢的作用，6-DG也可能在此领域具有潜力。

展望与挑战
尽管前景诱人，但6-DG的临床转化仍面临诸多挑战：
1. 药代动力学优化：解决低水溶性和潜在的低生物利用度问题是首要任务。需要开发有效的递送系统或进行结构修饰。
2. 系统毒理学评价：需要进行全面的体内毒理学研究，特别是评估其长期用药的安全性、对中枢神经系统的影响以及出血风险。
3. 作用机制深化：虽然已发现多个靶点，但其在体内的确切作用网络和主导机制仍需进一步阐明。特别是其多靶点作用在体内是否会产生意想不到的相互作用。
4. 大规模制备：建立高效、经济、环保的提取和合成工艺，以满足未来临床研究和商业化生产的需求。化学全合成或半合成可能是解决其来源问题的可行途径。

结语

6-去氢姜二酮作为生姜中一种重要的天然活性成分，以其独特的化学结构和显著的多靶点药理活性，在天然产物药理学领域展现出重要的研究价值和开发潜力。其通过活性氧介导增强TRAIL诱导的肝癌细胞凋亡，以及通过抑制环氧化酶、P2Y12受体等多个靶点发挥抗血小板聚集作用的发现，为抗肿瘤和抗血栓治疗提供了新的思路和先导化合物。

尽管在成药性方面，6-DG面临水溶性差、口服生物利用度可能较低等挑战，但其良好的类药性、低心脏毒性和无基因毒性等优点，为其进一步开发奠定了基础。未来的研究应聚焦于：1）通过药物化学和药剂学手段，系统优化其药代动力学性质；2）开展深入的体内药效学和毒理学研究，明确其有效性与安全性；3）利用系统生物学和网络药理学方法，全面解析其复杂的作用机制；4）探索其与现有药物的协同作用，开发联合治疗方案。

总之，6-去氢姜二酮是一个极具前景的天然产物先导分子，对其深入研究和合理开发，有望为人类攻克肿瘤和心血管疾病等重大健康挑战提供新的武器。从姜的厨房到药房，6-去氢姜二酮的转化之路虽然充满挑战，但也蕴含着巨大的希望。