N-反式咖啡酰酪胺

产品名称: N-反式咖啡酰酪胺
英文名: N-trans-Caffeoyltyramine
中文别名:
英文别名: Typheramide; trans-Caffeoyltyramine
Cas 号: 103188-48-3
产品编码:BP4939
分子式: C₁₇H₁₇NO₄
分子量: 299.326
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可或缺的角色。从经典的阿司匹林到复杂的紫杉醇，自然界中丰富的化学多样性为现代药理学提供了无尽的灵感。在众多具有生物活性的天然产物中，酚酰胺类化合物因其独特的化学结构和广泛的药理活性而备受关注。N-反式咖啡酰酪胺（N-trans-Caffeoyltyramine，简称NCT）便是其中一颗璀璨的明珠。作为一种典型的酚酰胺，它由咖啡酸与酪胺通过酰胺键缩合而成，广泛存在于多种药用植物中，尤其是在茄科、桑科等植物中含量丰富。

近年来，随着神经退行性疾病、心脑血管疾病以及慢性炎症性疾病发病率的持续攀升，寻找安全、有效、多靶点的天然活性分子成为药物研发的热点。N-反式咖啡酰酪胺因其多方面的生物活性，特别是其作为炎症反应调节剂的潜力，逐渐从幕后走向台前。研究表明，NCT不仅展现出显著的抗氧化和抗凝血作用，更在神经保护领域表现出令人瞩目的潜力，能够通过调控多个与神经退行性疾病发病机制密切相关的分子靶点，如BCL2、APP、BACE1、MAPT、NFE2L2、SIRT1等，发挥其保护效应。这些发现使得NCT成为治疗阿尔茨海默病、帕金森病等复杂神经退行性疾病的候选分子之一。

本综述旨在全面梳理N-反式咖啡酰酪胺的研究现状，从其化学结构与理化性质入手，系统阐述其植物来源与提取方法，深入分析其药理活性、作用机制与分子靶点，并结合成药性参数对其药代动力学特性进行评价，最后展望其临床应用前景。通过整合现有研究成果，本综述力图为该天然产物的深入开发与转化应用提供坚实的理论基础与科学依据。

化学结构与理化性质

N-反式咖啡酰酪胺的化学结构是其生物活性的基石。从化学分类上看，NCT属于酚酰胺类化合物，具体而言，是由羟基肉桂酸（咖啡酸）与生物胺（酪胺）通过酰胺键（-CO-NH-）连接而成。其IUPAC命名为(E)-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰胺。结构上，它包含两个关键的酚羟基区域：一个来自咖啡酸的邻苯二酚（儿茶酚）结构单元（3,4-二羟基苯基），另一个来自酪胺的对羟基苯乙基结构单元。这两个酚羟基基团赋予了NCT强大的电子供体能力，是其发挥抗氧化活性的结构基础。酰胺键的存在则赋予了分子一定的刚性，并可能影响其与生物靶点的相互作用方式。

在理化性质方面，N-反式咖啡酰酪胺的分子式为C₁₇H₁₇NO₄，分子量为299.3260 Da。其脂水分配系数（LogP）为2.1358，表明该化合物具有适中的亲脂性，这使其既能溶于水相环境，又能穿透生物膜，有利于在体内的分布与转运。其拓扑极性表面积（TPSA）为89.7900 Ų，这一数值符合口服药物的常规范围（通常<140 Ų），提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性方面，NCT的水溶性参数为0.1816 mg/mL，属于微溶范畴，这在一定程度上可能限制其生物利用度，但可通过制剂学手段（如纳米包封、磷脂复合物等）加以改善。

特别值得关注的是其血脑屏障（BBB）穿透能力。成药性参数显示NCT的BBB穿透能力为“低”。这一特性对于神经保护药物而言具有双重意义。一方面，低BBB穿透性意味着药物在脑内的直接暴露量可能有限，这或许会削弱其对中枢神经系统疾病的直接疗效；但另一方面，这也可能降低其在中枢神经系统的潜在毒性。然而，越来越多的研究表明，许多神经保护剂并非必须大量进入脑实质才能发挥作用，它们可以通过调节外周免疫反应、改善脑血管功能或通过活性代谢产物间接影响中枢神经系统。因此，NCT的低BBB穿透性并非其神经保护活性的绝对障碍，反而提示其可能通过外周-中枢交互机制（如“肠-脑轴”或“免疫-脑轴”）发挥效用。

此外，hERG抑制风险评估为“否”，Ames试验结果为0.0，表明NCT在初步的安全性评价中未表现出明显的心脏毒性风险（hERG通道抑制）和遗传毒性风险（Ames试验阴性），这为其后续的临床前安全性评价奠定了良好基础。

植物来源与提取方法

N-反式咖啡酰酪胺并非一种稀有化合物，它在自然界中分布广泛，尤其在高等植物中较为常见。其主要来源植物包括：

1. 茄科植物：如枸杞（Lycium barbarum）、辣椒（Capsicum annuum）、烟草（Nicotiana tabacum）等。在枸杞中，NCT被认为是其发挥抗氧化和神经保护作用的重要活性成分之一。辣椒果实中也含有一定量的NCT。
2. 桑科植物：如桑树（Morus alba）、构树（Broussonetia papyrifera）等。桑白皮、桑枝等部位是NCT的丰富来源。构树中的NCT含量也较高，并常与其他酚酰胺类化合物共存。
3. 大戟科植物：如蓖麻（Ricinus communis）等。
4. 其他植物：如金粟兰科植物（Chloranthus spp.）、菊科植物（如红花）等也含有NCT。

NCT在植物中通常以游离形式存在，也可能与糖结合形成苷类。其含量受植物种类、生长环境、采收季节、部位（根、茎、叶、果实）等多种因素影响。一般而言，在植物的根、茎皮和果实中含量相对较高。

针对NCT的提取与纯化，已发展出多种方法，主要遵循天然产物化学的经典流程：

1. 提取：

   • 溶剂提取法：最常用的方法。由于NCT含有酚羟基，具有一定的极性，因此常采用极性溶剂进行提取。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。例如，采用70%-95%的乙醇水溶液进行回流提取或冷浸提取，能够有效将NCT从植物材料中溶出。为提高提取效率，可结合超声辅助提取或微波辅助提取技术。
   • 超临界流体萃取：使用CO₂作为萃取剂，通过调节压力和温度，可选择性地提取非极性或中等极性的化合物。对于NCT，通常需要添加夹带剂（如乙醇）以提高其萃取率。

2. 分离与纯化：

   • 液-液萃取：提取液浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行萃取，根据NCT的极性，其主要富集在乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。
   • 柱色谱法：这是分离纯化NCT的核心手段。常用的固定相包括：
     • 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，是初步分离的常用方法。
     • 反相柱色谱：如C18或C8键合硅胶，以甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，分离效果更好，尤其适用于极性相近的酚酰胺类化合物的分离。
     • 聚酰胺柱色谱：利用聚酰胺与酚羟基形成氢键的原理，对酚类化合物具有特异性的吸附能力，是分离纯化NCT等酚酰胺类化合物的高效方法。
     • 大孔吸附树脂：如D101、AB-8等，可用于提取液的初步富集和除杂。
   • 制备型高效液相色谱：对于高纯度（>98%）的NCT样品，通常采用制备型HPLC进行最终的精制。

3. 鉴定：纯化后的NCT通过核磁共振波谱（¹H-NMR, ¹³C-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及紫外光谱（UV）等技术进行结构确证。其反式构型可通过耦合常数（J值，通常为15-16 Hz）进行判断。

药理活性研究

N-反式咖啡酰酪胺的药理活性研究近年来取得了显著进展，主要集中在抗氧化、抗炎、神经保护以及抗凝血等方面。

1. 抗氧化活性

氧化应激是多种疾病（包括神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等）的共同病理基础。NCT分子结构中的两个酚羟基（尤其是邻苯二酚结构）使其成为高效的自由基清除剂。体外化学实验表明，NCT能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基以及超氧阴离子自由基。其抗氧化能力甚至可与经典的抗氧化剂维生素C或Trolox相媲美。在细胞模型中，NCT能够显著降低由过氧化氢（H₂O₂）、6-羟基多巴胺（6-OHDA）或β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化损伤。其机制与激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）信号通路密切相关，Nrf2是调控细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、血红素加氧酶-1 HO-1）表达的关键转录因子。

2. 抗炎活性

炎症反应是机体应对损伤和感染的防御机制，但慢性、失控的炎症是许多疾病的驱动因素。NCT被描述为一种“有效的炎症反应调节剂”。研究证实，在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，NCT能够显著抑制促炎因子如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其分子机制涉及对核因子-κB（NF-κB）信号通路的抑制。NCT可阻断IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB p65亚基向细胞核的转位，进而下调其下游促炎基因的表达。此外，NCT还能抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，如p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化，进一步削弱炎症信号的级联放大效应。

3. 神经保护活性

神经保护是NCT研究中最引人注目的领域之一。其神经保护作用体现在多个层面，针对多种神经毒性刺激：

• 抗Aβ毒性：阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征之一是β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积。NCT能够保护神经元免受Aβ寡聚体诱导的毒性。研究表明，NCT可减少Aβ诱导的细胞凋亡，其机制与上调抗凋亡蛋白BCL2的表达、下调促凋亡蛋白BAX的表达、抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（CASP9）和CASP3的激活有关。同时，NCT还能抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK3B）的活性，而GSK3B的过度激活与tau蛋白过度磷酸化（MAPT）和神经纤维缠结的形成密切相关。
• 抗谷氨酸兴奋性毒性：谷氨酸过度释放导致的兴奋性毒性是多种神经系统疾病中神经元死亡的重要原因。NCT可减轻谷氨酸诱导的神经元损伤，其机制可能与抑制钙离子内流、减少ROS产生以及激活生存信号通路（如PI3K/Akt）有关。
• 调节淀粉样前体蛋白（APP）加工：NCT被发现能够影响APP的代谢。它可以通过抑制β-分泌酶1（BACE1）的活性，减少APP经淀粉样蛋白生成途径（amyloidogenic pathway）的切割，从而降低Aβ的产生。同时，它可能促进APP经非淀粉样蛋白生成途径（non-amyloidogenic pathway）的加工，增加具有神经营养作用的可溶性APPα（sAPPα）的释放。
• 激活SIRT1：沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，在延缓衰老、保护神经元方面发挥关键作用。NCT被证实可以激活SIRT1，进而通过去乙酰化多种底物（如p53、PGC-1α、NF-κB）来调节细胞代谢、抵抗氧化应激和炎症，发挥神经保护效应。

4. 抗凝血活性

除了抗氧化和抗炎作用，NCT还表现出一定的抗凝血活性。研究显示，NCT能够延长凝血酶时间（TT）和活化部分凝血活酶时间（APTT），提示其可能通过影响内源性凝血途径或共同凝血途径来发挥抗凝作用。其机制可能与抑制凝血酶的活性或干扰血小板的聚集有关。这一活性使得NCT在预防和治疗血栓性疾病方面具有潜在的应用价值，但同时也需要警惕其与抗凝药物联用时的出血风险。

作用机制与分子靶点

N-反式咖啡酰酪胺的药理活性并非源于单一靶点的作用，而是通过多靶点、多通路网络协同实现的。这种“多向药理学”特征使其在应对复杂疾病（如AD）时具有独特优势。基于现有研究，其核心作用机制与分子靶点可概括如下：

1. 抗氧化防御系统激活：

   • 核心靶点：NFE2L2 (Nrf2)。NCT通过促进Nrf2与Keap1解离，使其稳定并转位入核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶基因（如HO-1、NQO1、GCLC、SOD、CAT）的转录，从而增强细胞整体的抗氧化能力。

2. 抗炎信号通路抑制：

   • 核心靶点：NF-κB。NCT抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB（p50/p65）二体锚定在细胞质中，减少其核转位，最终抑制促炎细胞因子（TNF-α, IL-6, IL-1β）和炎症介质（iNOS, COX-2）的表达。
   • 辅助靶点：MAPK家族。NCT抑制p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化，阻断这些激酶介导的促炎信号传导。

3. 神经保护与抗凋亡网络调控：

   • 抗凋亡靶点：BCL2家族与CASP9。NCT上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，下调促凋亡蛋白BAX的表达，并抑制启动型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶CASP9的激活，从而阻断线粒体介导的内源性凋亡通路。
   • AD相关靶点：APP, BACE1, MAPT, GSK3B。
     • BACE1抑制：NCT直接或间接抑制β-分泌酶BACE1的活性，减少APP的β-位点切割，降低Aβ的产生。
     • GSK3B抑制：NCT通过激活Akt或直接作用抑制GSK3B的活性。GSK3B的抑制可减少tau蛋白（MAPT）的过度磷酸化，防止神经纤维缠结形成；同时，GSK3B的抑制也有利于降低Aβ的产生。
   • 长寿与代谢调节靶点：SIRT1。NCT激活SIRT1，SIRT1通过去乙酰化作用调节多种底物，如：
     • p53：去乙酰化后降低其促凋亡活性。
     • PGC-1α：去乙酰化后激活线粒体生物合成和抗氧化防御。
     • NF-κB：去乙酰化后抑制其转录活性，发挥抗炎作用。
     • FOXO：去乙酰化后调节应激抵抗和细胞周期。

4. 凝血系统调节：

   • 靶点：凝血酶及血小板。NCT可能通过直接抑制凝血酶的活性或干扰血小板上受体（如GPIIb/IIIa）的功能，从而延长凝血时间，发挥抗凝血作用。

综上所述，NCT通过同时作用于NFE2L2、NF-κB、MAPK、BCL2、BACE1、GSK3B、SIRT1等多个关键靶点，形成了一个协同的网络调控体系。这种多靶点作用模式使其能够同时对抗氧化应激、炎症、Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化和细胞凋亡等多个AD病理特征，展现出作为多靶点抗AD药物的巨大潜力。

成药性评价与药代动力学

将天然活性分子转化为临床药物，需要对其成药性进行系统评价。NCT的成药性参数为我们提供了初步的线索。

• 类药性分析：根据Lipinski的“五规则”，NCT的分子量（299.33 Da < 500）、LogP（2.14 < 5）、氢键供体数（酚羟基和酰胺N-H，共4个 < 5）、氢键受体数（羰基和酚羟基O，共5个 < 10）均符合要求，表明其具有良好的口服类药性潜力。TPSA（89.79 Ų）也处于理想范围。
• 安全性评价：hERG抑制阴性（否）和Ames试验阴性（0.0）是重要的安全信号，提示NCT在早期评价中未表现出明显的心脏毒性和遗传毒性风险，安全性较好。
• 药代动力学挑战：
  • 水溶性：NCT的水溶性（0.1816 mg/mL）较差，属于低溶解度药物（BCS II类或IV类）。这可能导致口服后溶出度低，从而影响其生物利用度。
  • 血脑屏障穿透性：如前所述，NCT的BBB穿透能力低。这对于靶向中枢神经系统的药物而言是一个重大挑战。虽然其可通过外周机制发挥作用，但要实现直接的脑内效应，可能需要借助药物递送系统（如纳米粒、脂质体、脑靶向前药等）来提高其脑内浓度。
  • 代谢稳定性：酚酰胺类化合物在体内易被代谢。NCT分子中的酚羟基是II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶UGT、磺基转移酶SULT）的常见底物，易发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，导致快速清除。此外，酰胺键也可能被水解酶水解。因此，NCT可能具有较短的半衰期和较低的口服生物利用度。

目前，关于NCT详细的体内药代动力学研究报道相对有限。初步的动物实验可能提示，口服NCT后，其在血浆中的暴露量较低，主要以代谢物形式存在。未来的药代动力学研究需要重点关注其吸收、分布、代谢和排泄（ADME）全过程，特别是：
1. 绝对生物利用度：通过静脉注射和口服给药后测定血药浓度-时间曲线下面积（AUC）来精确计算。
2. 代谢物鉴定：利用LC-MS/MS技术鉴定其在血浆、尿液和胆汁中的主要代谢产物，明确其代谢途径。
3. 组织分布：研究其在主要器官（肝、肾、脑、心等）的分布情况，特别是脑组织中的浓度。
4. 蛋白结合率：测定其与血浆蛋白的结合程度，因为高蛋白结合率会限制游离药物的浓度。

临床应用前景与展望

N-反式咖啡酰酪胺凭借其多靶点的药理活性，在多个疾病领域展现出广阔的应用前景，尤其是在神经退行性疾病的防治方面。

1. 阿尔茨海默病与帕金森病：NCT通过抑制BACE1和GSK3B活性、减少Aβ生成和tau磷酸化、激活Nrf2和SIRT1抗氧化应激、抑制NF-κB抗炎、上调BCL2抗凋亡等多重机制，直击AD和PD的核心病理环节。尽管其BBB穿透性低，但开发脑靶向递送系统（如经鼻给药、纳米载体、外泌体包裹等）或设计前药（如增加脂溶性的酯类前药）有望克服这一障碍。此外，NCT调节外周炎症和氧化应激的能力也可能通过“外周-中枢”对话间接改善脑内微环境。

2. 心脑血管疾病：NCT的抗氧化、抗炎和抗凝血活性使其在动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、脑卒中等疾病中具有潜在价值。其抗凝血作用需谨慎评估，但低剂量的NCT可能作为辅助治疗，协同现有抗血小板或抗凝药物，减少血栓事件。

3. 代谢性疾病：慢性炎症和氧化应激是胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病的共同特征。NCT的抗炎和抗氧化特性提示其可能改善胰岛素敏感性，减轻肝脏脂肪变性。

4. 其他炎症性疾病：如关节炎、结肠炎等，NCT的抗炎作用也可能发挥治疗效应。

未来研究方向与挑战：

• 深入机制研究：利用基因敲除/敲入动物模型、蛋白质组学、代谢组学等技术，更全面地揭示NCT的体内作用靶点和信号网络。
• 药代动力学优化：系统开展NCT的ADME研究，明确其代谢途径和药代动力学瓶颈。开发新型药物递送系统（如磷脂复合物、自微乳化给药系统、纳米混悬剂）以提高其口服生物利用度和脑靶向性。
• 结构修饰与构效关系：以NCT为先导化合物，通过化学修饰（如引入甲基、卤素、杂环等）合成一系列类似物，系统研究其构效关系，以期获得活性更强、选择性更高、药代性质更优的候选药物。
• 临床前安全性评价：进行更全面的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等，为临床试验提供安全窗口。
• 临床试验：在完成充分的临床前研究后，设计严谨的I、II、III期临床试验，验证其在目标疾病（如轻度认知障碍或早期AD）中的有效性和安全性。

结语

N-反式咖啡酰酪胺作为一种源自天然的多功能酚酰胺化合物，凭借其独特的化学结构，展现出抗氧化、抗炎、神经保护和抗凝血等多重药理活性。其作用机制涉及对NFE2L2、NF-κB、MAPK、BCL2、BACE1、GSK3B、SIRT1等多个关键分子靶点的协同调控，体现了“多靶点、多通路”的整合药理特征，尤其适用于阿尔茨海默病等复杂疾病的干预。初步的成药性评价显示了其良好的类药性和安全性基础，但水溶性差和血脑屏障穿透性低是其临床转化面临的主要挑战。未来，通过深入的药代动力学研究、先进的药物递送技术开发以及合理的结构优化，有望克服这些瓶颈，将N-反式咖啡酰酪胺或其衍生物推向临床，为神经退行性疾病及其他炎症相关疾病的治疗提供新的、有效的天然药物选择。从植物中发现到药物开发，NCT的研究历程再次印证了天然产物作为药物先导化合物宝库的巨大价值。