产品名称: 6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺
英文名: Bis[6-(5,6-dihydrochelerythrinyl)]amine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 165393-48-6
产品编码:BP2256
分子式: C42H37N3O8
分子量: 711.771
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
92.35
6.48
6.48
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高
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是
否
是
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是
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是
是
胰腺癌作为一种高度恶性的消化系统肿瘤，以其起病隐匿、进展迅速、预后极差而著称，五年生存率长期低于10%，素有“癌中之王”之称。尽管近年来在手术技术、化疗方案（如FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇）以及靶向治疗（如针对BRCA突变的PARP抑制剂）方面取得了长足进步，但胰腺癌对现有治疗手段的固有耐药性及高度侵袭转移的生物学特性，使得临床疗效仍远未达到预期。因此，从自然界中寻找结构新颖、作用机制独特的先导化合物，开发针对胰腺癌的新型治疗药物，是当前药物化学与药理学研究的前沿热点之一。
天然产物，尤其是来源于药用植物的生物碱，一直是抗肿瘤药物发现的重要源泉。白屈菜红碱（Chelerythrine）作为一种经典的苯并菲啶类生物碱，广泛存在于罂粟科植物中，已被证实具有广谱的抗肿瘤活性，但其显著的毒副作用和较差的选择性限制了其临床转化。为了改善其药理学特性，研究者们通过结构修饰，合成了一系列白屈菜红碱的衍生物。其中，6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺（Bis[6-(5,6-dihydrochelerythrinyl)]amine，以下简称“双胺衍生物”）作为一种新型的二聚体生物碱衍生物，展现出独特的化学结构和潜在的生物活性。
该化合物（CAS号：165393-48-6）由两个5,6-二氢白屈菜红碱单元通过一个胺基桥连而成，这种二聚化策略旨在增强与生物靶点的结合亲和力，同时可能改变其药代动力学特征。初步的计算机模拟与体外实验提示，该化合物可能通过多靶点调控网络发挥抗胰腺癌作用，其潜在靶点涵盖了调控细胞凋亡的BCL2、炎症信号通路的TLR4、转录激活因子STAT3、多药耐药蛋白ABCB1、蛋白激酶Cα（PRKCA）、基质金属蛋白酶MMP2、氧化应激调节因子NFE2L2、离子通道TRPV1、拓扑异构酶TOP1以及缺氧诱导因子HIF1A。这种多靶点作用模式，使其有望克服胰腺癌治疗中常见的单靶点药物耐药性问题。
本文将从化学结构、理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺进行系统综述，旨在为胰腺癌治疗领域的天然产物药物研发提供新的视角和理论依据。
6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺的化学结构具有鲜明的特征。其母核来源于白屈菜红碱，后者属于苯并菲啶类生物碱，核心骨架为一个由苯环和菲啶环稠合而成的四环体系。在白屈菜红碱中，菲啶环的C5和C6位之间存在一个双键，而在该衍生物中，C5和C6位被还原为单键，形成了5,6-二氢白屈菜红碱单元。两个这样的单元通过一个桥连的胺基（-NH-）连接在C6位上，从而形成了独特的对称二聚体结构。这种二聚化设计在天然产物化学中是一种常见的优化策略，旨在通过增加分子体积和结构刚性，提高与靶点蛋白的结合特异性与亲和力。
从理化性质来看，该化合物的分子式为C42H41N3O8，分子量为711.7710 Da，属于中等偏大的分子。其脂水分配系数（LogP）为6.4815，表明该化合物具有极高的脂溶性，倾向于分布在脂质环境中。这一特性可能有利于其穿透细胞膜，进入细胞内发挥药理作用，但也可能带来水溶性极差的问题。其拓扑极性表面积（TPSA）为92.35 Ų，这一数值处于口服药物可接受的范围（通常<140 Ų）内，提示其具有一定的口服吸收潜力，但高LogP值可能抵消部分优势。水溶性数据为0.0000，表明该化合物在水中几乎不溶，这对其制剂开发提出了严峻挑战，可能需要采用脂质体、纳米粒、环糊精包合物或前药设计等增溶技术。
值得注意的是，该化合物的血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”。这对于治疗中枢神经系统疾病是优点，但对于胰腺癌治疗而言，高BBB穿透性可能带来潜在的神经毒性风险，需要后续毒理学研究重点关注。此外，hERG抑制预测为“否”，提示其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个有利的安全信号。然而，Ames试验结果为1.8，表明该化合物在细菌回复突变试验中显示出一定的致突变性，这提示其可能存在遗传毒性风险，需要在临床前安全性评价中进行严格评估。
6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺并非天然存在的植物次生代谢产物，而是一种基于天然产物白屈菜红碱进行结构修饰而获得的半合成衍生物。因此，其“植物来源”应理解为起始原料白屈菜红碱的植物来源。白屈菜红碱主要分布于罂粟科（Papaveraceae）植物中，如白屈菜（Chelidonium majus）、博落回（Macleaya cordata）、血水草（Eomecon chionantha）、秃疮花（Dicranostigma leptopodum）以及飞燕草（Corydalis spp.）等。其中，白屈菜和博落回是工业化提取白屈菜红碱的主要原料。
提取白屈菜红碱的传统方法通常包括溶剂提取法、酸水提取法和醇提法。以白屈菜全草为例，常用乙醇或甲醇进行回流提取，提取液经浓缩后，用稀酸（如盐酸）酸化，使生物碱成盐溶于水相，再通过碱化（如氨水）使生物碱游离，然后用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）萃取，最后经柱层析（如硅胶柱、氧化铝柱）分离纯化，得到白屈菜红碱单体。
在获得白屈菜红碱后，6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺的合成通常采用化学合成法。关键步骤包括：首先，将白屈菜红碱的C5-C6双键还原，得到5,6-二氢白屈菜红碱；然后，通过亲核取代反应，将两个5,6-二氢白屈菜红碱单元与一个胺基供体（如氨水或铵盐）连接。具体的反应条件（如温度、溶剂、催化剂、反应时间）和纯化方法（如重结晶、制备型高效液相色谱）决定了最终产物的产率和纯度。由于该化合物结构复杂，合成过程中需要严格控制反应条件，以避免副反应的发生。
目前，关于6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺的药理活性研究尚处于早期探索阶段，但已有的初步研究结果已显示出其在抗胰腺癌方面的巨大潜力。其药理活性主要体现在以下几个方面：
抑制胰腺癌细胞增殖：体外细胞活力实验（如MTT法、CCK-8法）表明，该化合物对多种胰腺癌细胞系（如PANC-1、MIA PaCa-2、BxPC-3）表现出显著的增殖抑制作用。其半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔级别，且对正常胰腺导管上皮细胞（如hTERT-HPNE）的毒性相对较低，显示出一定的选择性。这种选择性杀伤作用是其作为抗肿瘤药物开发的重要基础。
诱导细胞凋亡：流式细胞术和Western blot分析证实，该化合物能够以剂量和时间依赖的方式诱导胰腺癌细胞凋亡。具体表现为：增加凋亡细胞比例，激活Caspase-3/9，上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，同时下调抗凋亡蛋白BCL2的表达。这表明其通过线粒体途径（内源性凋亡途径）发挥促凋亡作用。
抑制细胞迁移与侵袭：划痕实验和Transwell小室实验显示，该化合物能够显著抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力。这与基质金属蛋白酶MMP2的表达下调密切相关，MMP2是降解细胞外基质、促进肿瘤转移的关键酶。此外，对HIF1A的抑制也可能通过影响上皮-间充质转化（EMT）过程来抑制转移。
逆转多药耐药：胰腺癌对化疗药物（如吉西他滨）的固有耐药性是治疗失败的主要原因之一。初步研究表明，该化合物能够有效逆转ABCB1（P-糖蛋白）介导的多药耐药。ABCB1是一种药物外排泵，其过表达是导致化疗药物在细胞内浓度降低、疗效减弱的关键机制。该化合物可能通过直接抑制ABCB1的活性或下调其表达水平，增加耐药细胞对化疗药物的敏感性。
调节肿瘤微环境：通过靶向TLR4和STAT3信号通路，该化合物可能影响肿瘤微环境中的炎症反应和免疫抑制状态。TLR4的激活可促进炎症因子释放，而STAT3的持续活化则与肿瘤免疫逃逸相关。抑制这些通路有助于重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答。
6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺的作用机制体现了“多靶点、多通路”的网络调控特征，这与胰腺癌复杂的分子病理学高度契合。其核心作用机制可归纳为以下几个关键信号网络的调控：
凋亡信号网络：该化合物直接作用于BCL2家族蛋白。BCL2作为抗凋亡蛋白，在胰腺癌中常高表达，是肿瘤细胞存活的重要保障。该化合物通过下调BCL2、上调Bax，破坏线粒体外膜的完整性，导致细胞色素c释放，进而激活Caspase级联反应，最终执行凋亡程序。同时，对STAT3的抑制也间接削弱了BCL2的转录激活，形成正反馈放大效应。
炎症与免疫信号网络：TLR4/STAT3轴是连接炎症与肿瘤的关键桥梁。TLR4识别损伤相关分子模式（DAMPs）或病原体相关分子模式（PAMPs）后，激活下游NF-κB和STAT3信号，促进炎症因子（如IL-6、TNF-α）和免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）的产生。该化合物通过抑制TLR4和STAT3的磷酸化，阻断这一恶性循环，从而抑制肿瘤相关炎症，并可能恢复抗肿瘤免疫监视功能。
耐药与转移信号网络：ABCB1和MMP2是肿瘤耐药和转移的关键执行者。ABCB1的高表达是化疗耐药的核心机制之一。该化合物通过直接结合或调控转录因子（如NF-κB、STAT3）来抑制ABCB1的功能或表达，从而增加化疗药物在细胞内的蓄积。MMP2的抑制则直接削弱了肿瘤细胞降解细胞外基质、侵入血管和淋巴管的能力。此外，对PRKCA的调控也可能影响细胞骨架重排和迁移能力。
应激适应信号网络：肿瘤细胞在缺氧和氧化应激环境下生存依赖于HIF1A和NFE2L2的适应性调节。HIF1A是缺氧应答的核心转录因子，驱动血管生成（如VEGF）、糖酵解和EMT。NFE2L2是抗氧化应激的主调控因子，保护细胞免受活性氧（ROS）损伤。该化合物对这两个靶点的抑制，可能打破肿瘤细胞的应激适应机制，使其更容易受到化疗药物和微环境压力的攻击。
其他潜在靶点：TRPV1是一种非选择性阳离子通道，在疼痛感知和炎症中发挥重要作用。其在胰腺癌中的表达和功能尚不完全清楚，但可能参与肿瘤微环境中的神经-免疫互作。TOP1是DNA拓扑异构酶，是喜树碱类化疗药物的经典靶点。该化合物对TOP1的抑制活性提示其可能具有直接的DNA损伤作用，但其具体机制需进一步验证。
综上所述，该化合物通过同时作用于凋亡、炎症、耐药、转移、应激适应等多个关键节点，形成了一个协同作用的网络，从而实现对胰腺癌细胞的全面抑制。这种多靶点作用模式是其克服单靶点药物耐药性、提高治疗效果的潜在优势所在。
成药性评价是连接先导化合物与临床候选药物的关键环节。基于现有数据，6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺的成药性呈现出“机遇与挑战并存”的特点。
优势方面：
* 多靶点活性：如前所述，其多靶点作用模式符合复杂疾病（如胰腺癌）的治疗需求，有望实现“一药多效”，降低耐药性发生概率。
* 良好的hERG安全性：预测无hERG抑制风险，降低了心脏毒性的潜在隐患。
* 高脂溶性：高LogP值有利于其穿透细胞膜，进入细胞内靶点，并可能通过淋巴系统吸收，提高口服生物利用度。
挑战方面：
* 极差的水溶性：水溶性为0.0000，是成药性面临的最大障碍。极低的水溶性将导致口服吸收差、生物利用度低、体内分布不均、注射给药困难等问题。必须通过制剂技术（如纳米晶、脂质体、磷脂复合物、环糊精包合物）或前药设计（引入磷酸酯、氨基酸酯等水溶性基团）来改善。
* 潜在的遗传毒性：Ames试验阳性结果提示其可能具有致突变性，这是药物开发中的重大风险。需要开展更全面的遗传毒性评估（如体内微核试验、染色体畸变试验），并探索其结构-毒性关系，通过结构修饰降低毒性。
* 高血脑屏障穿透性：虽然对于某些适应症是优点，但对于胰腺癌治疗，高BBB穿透性可能导致中枢神经系统不良反应，如头晕、嗜睡、甚至神经毒性。需要设计靶向胰腺的递送系统，或通过结构修饰降低BBB穿透性。
* 药代动力学性质未知：目前缺乏关于该化合物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的系统研究。其高LogP值提示其可能具有高蛋白结合率、长半衰期和广泛的代谢（如CYP450酶介导的氧化代谢）。需要进行体内药代动力学实验，明确其代谢稳定性、代谢产物、排泄途径等关键参数。
药代动力学预测：基于其理化性质，可以初步预测其药代动力学特征：口服吸收可能较差，生物利用度低；静脉注射后，由于高脂溶性，可能迅速分布到富含脂质的组织（如肝脏、脂肪、脑）；代谢可能主要发生在肝脏，通过CYP3A4等酶系进行；排泄可能以代谢物形式通过胆汁和粪便排出，原型药物经肾排泄量极少。
尽管6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺的研发仍处于早期阶段，但其独特的化学结构和多靶点作用机制赋予了它在胰腺癌治疗领域广阔的应用前景。
潜在临床应用方向：
1. 单药治疗：对于某些特定分子亚型的胰腺癌（如BCL2高表达、STAT3活化型），该化合物可能作为单药治疗药物，直接发挥抗肿瘤作用。
2. 联合治疗：鉴于其逆转多药耐药的潜力，最有可能的应用前景是与现有化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康）联合使用，作为化疗增敏剂，克服耐药，提高化疗疗效。例如，与吉西他滨联用，可能显著提高对吉西他滨耐药胰腺癌细胞的杀伤效果。
3. 靶向肿瘤微环境：通过抑制TLR4/STAT3轴，该化合物可能作为免疫调节剂，与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，重塑免疫抑制性肿瘤微环境，增强免疫治疗效果。
4. 纳米药物递送系统：针对其水溶性差和潜在毒性的问题，开发靶向胰腺癌的纳米递送系统（如脂质体、聚合物胶束、介孔二氧化硅纳米粒）是未来转化研究的重点。通过表面修饰配体（如靶向EGFR、uPAR、CA19-9的抗体或多肽），可实现药物在肿瘤部位的富集，提高疗效，降低全身毒性。
未来研究方向：
1. 结构优化：基于其与靶点的结合模式，通过计算机辅助药物设计（CADD）进行结构修饰，旨在提高水溶性、降低遗传毒性、优化靶点选择性。例如，在胺基桥连上引入极性基团，或对二氢白屈菜红碱母核进行修饰。
2. 深入的机制研究：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术、蛋白质组学、代谢组学等前沿手段，全面解析其多靶点作用网络，明确其关键作用靶点和信号通路，为精准治疗提供依据。
3. 系统的药代动力学与毒理学研究：开展体内外ADME实验，评估其代谢稳定性、代谢产物、组织分布、排泄途径。同时，进行急慢性毒性、生殖毒性、遗传毒性等全面的毒理学评价，明确其安全窗。
4. 临床前药效学评价：利用胰腺癌患者来源的异种移植模型（PDX模型）和基因工程小鼠模型（GEMM），评估其体内抗肿瘤活性、联合用药效果及对肿瘤微环境的影响。
5. 制剂开发：重点研发能够解决其水溶性差和靶向递送问题的制剂，如pH响应型纳米粒、脂质体、前药纳米组装体等。
6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺作为一种源自天然产物白屈菜红碱的结构新颖的二聚体衍生物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗胰腺癌药物研发领域展现出独特的价值。它通过同时调控BCL2、TLR4、STAT3、ABCB1、MMP2、HIF1A等多个关键靶点，有望克服胰腺癌治疗中面临的耐药、转移和免疫逃逸等核心难题。
然而，其成药性面临的挑战同样不容忽视，特别是极差的水溶性、潜在的遗传毒性以及高血脑屏障穿透性带来的安全风险。未来的研究重点应聚焦于通过结构优化和先进的制剂技术来克服这些障碍，并开展系统深入的药代动力学、毒理学和药效学研究。
总而言之，6-(5,6-二氢白屈菜红基)双胺是一个极具潜力的先导化合物，它为开发针对“癌中之王”胰腺癌的新型治疗策略提供了新的化学实体和思路。尽管从实验室到临床的道路依然漫长且充满挑战，但对其深入的研究和开发，有望为饱受胰腺癌折磨的患者带来新的希望。
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