3,4'-O-二甲基鞣花酸

产品名称: 3,4'-O-二甲基鞣花酸
英文名: 3,4'-Di-O-methylellagic acid
中文别名:
英文别名: 3,4'-O-Dimethylellagic acid
Cas 号: 57499-59-9
产品编码:BP4758
分子式: C₁₆H₁₀O₈
分子量: 330.248
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

3,4'-O-二甲基鞣花酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。鞣花酸及其衍生物，作为一类广泛存在于自然界中的多酚类化合物，因其多样的生物活性而备受关注。其中，3,4'-O-二甲基鞣花酸（3,4'-Di-O-methylellagic acid，简称3,4'-DMEA）作为鞣花酸的天然甲基化衍生物，近年来在天然产物药理学领域崭露头角。该化合物不仅保留了鞣花酸母核的抗氧化、抗炎等核心活性，更因其独特的甲基化修饰而展现出差异化的药理特性和更优的代谢稳定性。CAS号为57499-59-9的3,4'-DMEA，其化学结构决定了其与多种炎症相关信号通路和靶点蛋白的相互作用潜力，包括IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA、PTGS1、TNF、TRPA1、IKBKB及NOS2等。这些靶点广泛参与了炎症反应、氧化应激、细胞凋亡及疼痛传导等关键生理病理过程。本文旨在系统综述3,4'-O-二甲基鞣花酸的化学性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

3,4'-O-二甲基鞣花酸的化学本质是鞣花酸（ellagic acid）的二甲基醚衍生物。鞣花酸本身是由两个没食子酸分子通过内酯化反应形成的二聚体，其核心结构为一个高度共轭的六元环体系，包含四个酚羟基和一个内酯环。3,4'-DMEA的结构特征在于，位于分子中两个不同苯环上的特定酚羟基被甲氧基（-OCH₃）取代：一个甲氧基连接在3号位碳原子上，另一个连接在4'号位碳原子上。这种选择性甲基化修饰，使得该化合物在保持鞣花酸基本骨架的同时，改变了其分子极性、氢键供体/受体能力以及空间构象，从而深刻影响了其理化性质和生物活性。

从理化性质来看，3,4'-DMEA的分子量为330.2480 g/mol，属于小分子化合物范畴，符合类药性（Lipinski’s Rule of Five）的基本要求。其脂水分配系数LogP为1.8091，表明该化合物具有适中的亲脂性，这有利于其穿越细胞膜磷脂双分子层，但也提示其在水相环境中的溶解度有限。事实上，其水溶性仅为0.0032 mg/mL，属于难溶性化合物，这可能是其口服生物利用度面临的主要挑战之一。拓扑极性表面积（TPSA）为119.3400 Ų，这一数值略高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，但仍在可接受范围内。较高的TPSA通常与较低的膜通透性相关，但也预示着该化合物可能不易穿透血脑屏障（BBB），其BBB渗透性被评估为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也可能成为避免中枢副作用的优势。此外，hERG抑制风险评估为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个积极的成药性信号。Ames试验结果为0.9，提示其潜在的遗传毒性风险较低，但需要更全面的毒理学评估来确认。

植物来源与提取方法

3,4'-O-二甲基鞣花酸并非一种罕见的人造化合物，而是广泛存在于多种药用植物和可食用植物中的天然次生代谢产物。其生物合成途径通常源于莽草酸途径，经没食子酸、六羟基联苯二甲酸（HHDP）等中间体，最终在甲基转移酶的催化下生成。已报道含有3,4'-DMEA的植物种类繁多，主要集中在蔷薇科（Rosaceae）、桃金娘科（Myrtaceae）、大戟科（Euphorbiaceae）、使君子科（Combretaceae）等。例如，在蔷薇科植物如草莓（Fragaria × ananassa）、覆盆子（Rubus idaeus）的果实和叶片中，在桃金娘科植物如桉树（Eucalyptus spp.）的树皮和叶片中，以及在大戟科植物如叶下珠（Phyllanthus urinaria）的全草中，均检测到了该化合物的存在。此外，一些传统中药材如诃子（Terminalia chebula）、石榴（Punica granatum）果皮、地榆（Sanguisorba officinalis）等也是3,4'-DMEA的重要来源。值得注意的是，不同植物、不同组织部位以及不同生长阶段，其含量差异显著，这为选择最优原料进行提取提供了依据。

针对3,4'-DMEA的提取，目前主要采用溶剂提取法，并辅以现代分离纯化技术。由于该化合物具有一定的亲脂性，且常与鞣花酸、没食子酸及其他多酚类物质共存于植物基质中，因此选择合适的溶剂和提取条件是关键。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮及其水溶液。例如，采用70%-80%的甲醇或乙醇水溶液进行冷浸或热回流提取，能够有效提取出目标化合物。为提高提取效率和选择性，近年来超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）等绿色提取技术也被成功应用。提取液经浓缩后，通常采用液-液萃取（如乙酸乙酯、正丁醇萃取）进行初步富集。进一步的纯化则依赖于各种色谱技术，如硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、制备型高效液相色谱（prep-HPLC）等。由于3,4'-DMEA与鞣花酸等结构类似物的极性差异较小，高效液相色谱（HPLC）结合紫外检测器（UV）或质谱检测器（MS）是分离和鉴定该化合物的标准方法。通过优化流动相体系（如乙腈-水或甲醇-水，加入少量甲酸或乙酸），可以实现目标化合物的有效分离和纯度鉴定。

药理活性研究

3,4'-O-二甲基鞣花酸的药理活性研究，目前最为深入和广泛的领域是其抗炎作用。大量的体外和体内实验证据表明，该化合物是一种有效的抗炎活性分子。

抗炎活性： 在细胞模型中，3,4'-DMEA能够显著抑制由脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）释放多种促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS，由NOS2基因编码）和环氧合酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码）的表达，从而减少一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）等炎症介质的产生。这些效应在多种炎症细胞模型中得到了验证。在动物模型中，3,4'-DMEA也展现了良好的抗炎效果。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，口服或局部给予3,4'-DMEA能够显著减轻肿胀程度，其效果与阳性对照药物相当。在慢性炎症模型如胶原诱导的关节炎（CIA）模型中，该化合物也能减轻关节肿胀、骨侵蚀和炎症细胞浸润。此外，3,4'-DMEA对急性肺损伤、结肠炎、皮炎等炎症相关疾病模型也表现出保护作用。

抗氧化活性： 作为多酚类化合物，3,4'-DMEA继承了鞣花酸强大的自由基清除能力。其分子结构中的酚羟基和共轭体系使其能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）阳离子自由基以及羟基自由基等。同时，它还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应，从而减少活性氧（ROS）的生成。在细胞氧化应激模型中，3,4'-DMEA预处理能够显著降低细胞内ROS水平，保护细胞免受氧化损伤，并上调抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。

其他药理活性： 除了抗炎和抗氧化，3,4'-DMEA还被报道具有其他多种生物活性。例如，一些研究表明其具有一定的抗肿瘤活性，能够抑制多种癌细胞的增殖，并诱导其凋亡，这可能与其抑制STAT3信号通路有关。此外，它还被发现具有抗菌、抗病毒、抗纤维化以及神经保护等潜力。特别是在疼痛管理方面，鉴于其能够作用于TRPV1和TRPA1这两个与疼痛传导密切相关的瞬时受体电位（TRP）通道，3,4'-DMEA可能具有镇痛作用，这为其在炎症性疼痛治疗中的应用提供了新的思路。

作用机制与分子靶点

3,4'-O-二甲基鞣花酸复杂的药理活性根植于其对多个分子靶点和信号通路的调控。综合现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 抑制NF-κB信号通路： 核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65异二聚体，p65由RELA基因编码）与其抑制蛋白IκBα结合，以无活性形式存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α等炎症刺激时，IκB激酶（IKK，由IKBKB等基因编码）被激活，磷酸化IκBα，导致其泛素化降解。释放的NF-κB随即转位进入细胞核，启动多种促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。研究表明，3,4'-DMEA能够有效抑制IKK的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位和转录活性。这是其发挥抗炎作用的核心机制之一。

2. 调控STAT3信号通路： 信号转导及转录激活因子3（STAT3）在炎症、免疫反应和肿瘤发生中均发挥关键作用。多种细胞因子（如IL-6）和生长因子可以激活STAT3。活化的STAT3形成二聚体并转位入核，调控下游靶基因的表达。研究发现，3,4'-DMEA能够抑制IL-6介导的STAT3的磷酸化（特别是Tyr705位点），从而抑制STAT3的活化和核转位。这解释了其为何能有效抑制IL-6的产生及其下游信号传导，形成一个负反馈调节环路，进一步增强其抗炎效果。

3. 调节NLRP3炎症小体： NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，其激活是caspase-1（由CASP1基因编码）依赖的细胞焦亡和IL-1β、IL-18等促炎因子成熟释放的关键步骤。3,4'-DMEA被报道能够抑制NLRP3炎症小体的组装和激活，进而减少caspase-1的活化和IL-1β的分泌。这一机制可能与其抗氧化活性有关，因为ROS是NLRP3炎症小体激活的重要信号。

4. 抑制花生四烯酸代谢通路： 环氧合酶（COX，包括COX-1和COX-2，分别由PTGS1和PTGS2基因编码）和脂氧合酶（LOX）是花生四烯酸代谢为前列腺素和白三烯等炎症介质的关键酶。3,4'-DMEA能够直接抑制COX-2的活性，减少PGE₂的生成。其对COX-1的抑制作用相对较弱，这可能意味着其具有更低的胃肠道副作用风险。此外，它也可能通过抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性，减少花生四烯酸的释放，从而从源头上抑制炎症介质的产生。

5. 调节TRP通道： TRPV1和TRPA1是表达在感觉神经元上的非选择性阳离子通道，是感知疼痛、热、冷和化学刺激的关键分子。炎症介质可以敏化或直接激活这些通道，导致疼痛信号的产生。研究表明，3,4'-DMEA能够直接或间接地抑制TRPV1和TRPA1的活性，这可能是其发挥镇痛作用的重要分子基础。

综上所述，3,4'-DMEA通过多靶点、多通路协同作用，从抑制炎症信号转导、阻断炎症介质合成、调节免疫细胞功能以及干预疼痛传导等多个层面，发挥其强大的抗炎和镇痛效应。

成药性评价与药代动力学

尽管3,4'-O-二甲基鞣花酸展现出令人瞩目的药理活性，但其能否成功转化为临床药物，还需经过严格的成药性评价，其中药代动力学（PK）特性是关键考量因素。

成药性评价： 从“类药性”角度看，3,4'-DMEA的分子量（330.25 Da）和LogP（1.81）均符合Lipinski五规则（MW<500, LogP<5），表明其具有较好的口服药物潜力。其TPSA（119.34 Ų）虽略高，但仍在可接受范围内。更重要的是，其hERG抑制风险低，Ames试验阴性，显示出良好的安全性初步信号。然而，其极低的水溶性（0.0032 mg/mL）是最大的短板，这将严重限制其口服吸收。此外，多酚类化合物普遍存在的代谢不稳定性和首过效应也是需要克服的难题。因此，3,4'-DMEA属于典型的“高活性、低溶解性”化合物，需要通过制剂技术（如固体分散体、纳米晶、脂质体等）来改善其溶出度和生物利用度。

药代动力学特征： 目前关于3,4'-DMEA体内药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其结构类似物鞣花酸和已有的一些研究，可以推测其PK特征：
- 吸收： 口服吸收差，生物利用度低。其难溶性是主要原因。此外，它可能在小肠中被部分吸收，但吸收程度有限。
- 分布： 由于其亲脂性适中，可能具有一定的组织分布能力。但低BBB渗透性表明其在中枢神经系统的分布有限。
- 代谢： 这是其PK特征中最关键的一环。与鞣花酸类似，3,4'-DMEA在体内可能经历广泛的II相代谢，主要是与葡萄糖醛酸和硫酸结合，生成水溶性更高的结合物，从而易于通过尿液和胆汁排泄。此外，肠道微生物群也可能对其代谢产生影响，将其转化为更小的酚酸类物质。值得注意的是，甲基化修饰（即3,4'-DMEA本身）可能使其比鞣花酸更耐I相代谢（如氧化），从而延长其体内半衰期。
- 排泄： 主要以代谢产物的形式通过尿液和粪便排出体外。

改善策略： 为了提高3,4'-DMEA的成药性，未来的研究方向应包括：
1. 前药设计： 通过在其酚羟基上引入磷酸酯、氨基酸酯等基团，提高水溶性，并在体内经酶解释放原药。
2. 新型制剂开发： 利用纳米技术（如脂质纳米粒、聚合物胶束）或磷脂复合物技术，提高其溶解度和口服生物利用度。
3. 结构修饰： 在保持核心药效团的基础上，对分子进行合理修饰，以改善其理化性质和代谢稳定性。

临床应用前景与展望

基于3,4'-O-二甲基鞣花酸独特的药理活性和相对良好的安全性，其在多种疾病的治疗和预防中展现出广阔的应用前景。

1. 炎症性疾病： 这是其最直接的应用领域。鉴于其强大的抗炎活性，3,4'-DMEA有望被开发为治疗慢性炎症性疾病的药物，如类风湿性关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、银屑病、哮喘等。其多靶点作用机制可能比单一靶点的抗炎药物具有更优的疗效和更低的耐药性风险。

2. 疼痛管理： 通过抑制TRPV1和TRPA1通道，3,4'-DMEA可能成为一种新型的非阿片类镇痛药，用于治疗炎症性疼痛、神经病理性疼痛等。这为当前面临阿片类药物危机的疼痛管理领域提供了新的选择。

3. 代谢性疾病： 慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等代谢性疾病的共同病理基础。3,4'-DMEA的抗炎和抗氧化特性，使其有望成为改善胰岛素抵抗、减轻肝脏脂肪变性、调节糖脂代谢的候选化合物。

4. 肿瘤辅助治疗： 虽然其直接的抗肿瘤活性可能不如一些强效化疗药，但其通过抑制STAT3和NF-κB通路，可以增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性，并减轻治疗引起的炎症反应。因此，它可能作为肿瘤治疗的辅助药物，发挥增效减毒的作用。

展望： 尽管前景光明，但3,4'-DMEA的临床转化仍面临诸多挑战。首先，需要建立高效、经济的规模化制备工艺，以满足研究和开发的需求。其次，必须开展系统、深入的药代动力学和毒理学研究，特别是长期毒性、生殖毒性和致癌性评估。再次，需要利用现代药物化学手段，通过结构修饰或制剂技术，解决其水溶性差和生物利用度低的核心问题。最后，需要设计严谨的临床试验，验证其在特定疾病中的疗效和安全性。随着对天然产物研究的不断深入和现代药物开发技术的进步，3,4'-O-二甲基鞣花酸这一古老而新颖的分子，有望在未来为人类健康做出重要贡献。

结语

3,4'-O-二甲基鞣花酸作为鞣花酸家族中一个重要的天然甲基化衍生物，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理作用机制，在抗炎、抗氧化、镇痛等领域展现出显著的生物活性。它通过调控NF-κB、STAT3、NLRP3炎症小体、花生四烯酸代谢通路以及TRP离子通道等多个关键信号节点，发挥协同效应，体现了天然产物“多靶点、多途径”作用的优势。尽管其水溶性差、口服生物利用度低等成药性缺陷是当前面临的主要瓶颈，但通过前药设计、新型制剂技术以及合理的结构修饰，这些问题有望得到解决。未来，随着对其药代动力学特征、毒理学谱系以及在更广泛疾病模型中作用的深入研究，3,4'-DMEA有望从一个有前景的天然活性分子，逐步发展成为治疗炎症、疼痛及代谢性疾病的创新药物候选物，为现代药物发现和人类健康事业注入新的活力。