产品名称: 蟾蜍特尼定
英文名: Bufotenidine
中文别名:
英文别名: Bufotenidin
Cas 号: 487-91-2
产品编码:BP4639
分子式: C13H18N2O
分子量: 218.3
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。蟾蜍特尼定（Bufotenidine），化学名称为N, N, N-三甲基-5-羟色胺，CAS号为487-91-2，是一种源于动物界的天然季铵盐型吲哚生物碱。作为5-羟色胺（5-HT）的结构类似物，它最初因其对色氨酸受体（主要为5-HT受体）的阻滞作用而被认识。近年来，随着研究深入，蟾蜍特尼定展现出超越神经精神领域的广泛药理活性，尤其在抗肿瘤方面显示出巨大潜力，其作用涉及调控细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭转移、干扰信号转导通路等多个关键环节，相关分子靶点如MCL1、BCL2、STAT3等逐渐被揭示。本文旨在系统综述蟾蜍特尼定的化学特性、来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发与转化研究提供全面的科学参考。
蟾蜍特尼定的化学结构可视为5-羟色胺（5-HT）的季铵化衍生物。其分子式为C₁₃H₂₀N₂O⁺，分子量为218.3000。核心结构为吲哚环，其5位连接一个羟基，侧链氨基上的三个氢原子均被甲基取代，形成一个带正电荷的季铵盐基团（-N⁺(CH₃)₃）。这一结构特征决定了其独特的理化性质。
该化合物呈结晶状，易溶于水及极性有机溶剂。其LogP值（脂水分配系数）为0.1200，表明其亲水性较强，这与季铵盐结构赋予的高极性相符。拓扑极性表面积（TPSA）为38.8500 Ų，相对较小，但正电荷限制了其自由通过脂质双分子膜的能力。水溶性数值为0.6880 mg/mL，证实了其良好的水溶性。这些理化参数共同指向其较差的膜渗透性，尤其是对血脑屏障的穿透能力被评估为“低”，这解释了其虽为5-HT类似物，但中枢神经系统直接作用可能有限的原因。其季铵结构也使其在生理pH下完全离子化，不易被胃肠道完整吸收，通常需要非口服给药途径。
尽管名为“蟾蜍特尼定”，提示其与蟾蜍的关联，但该生物碱并不仅限于动物来源。它广泛存在于多种生物体中：
1. 动物来源：最经典的来源是蟾蜍科动物（如中华大蟾蜍 Bufo gargarizans、美洲蟾蜍 Bufo americanus）的皮肤分泌物、腮腺（腮腺）及肝脏中。这些部位富含多种生物活性物质，是抵御天敌的化学防御体系的一部分。
2. 植物来源：多种植物中也检测到蟾蜍特尼定或其前体，例如豆科的金合欢属（Acacia）、含羞草属（Mimosa）以及蘑菇类（如Amanita属）等。这提示其生物合成途径在动植物界可能存在趋同进化或通过食物链积累。
提取与分离方法通常遵循天然产物化学的常规流程，并针对其季铵碱特性进行优化：
1. 原料预处理：动物材料（如蟾蜍皮肤分泌物）常经干燥、粉碎；植物材料则需干燥、粉碎后脱脂。
2. 溶剂提取：利用其水溶性和醇溶性，常用酸性水溶液（如稀盐酸、稀醋酸）或甲醇/乙醇（常含少量酸）进行冷浸或回流提取，将生物碱转化为盐的形式溶于溶剂。
3. 初步纯化：提取液经浓缩后，可通过调节pH值进行沉淀或利用大孔吸附树脂进行富集。
4. 分离与精制：进一步纯化多采用色谱技术。由于其为极性大的季铵碱，常使用反相色谱（如C18柱）、离子交换色谱或高效液相色谱（HPLC）进行分离。制备型HPLC是目前获得高纯度蟾蜍特尼定的关键技术。
5. 鉴定：所得化合物通过质谱（MS）、核磁共振（NMR，特别是¹H-NMR和¹³C-NMR）及与标准品比对进行结构确证。
蟾蜍特尼定的药理活性研究已从早期的神经药理扩展到抗肿瘤等多个领域，其中抗肿瘤活性是目前的研究焦点。
1. 抗肿瘤活性
大量体外及部分体内研究证实，蟾蜍特尼定对多种人类肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制和促凋亡作用，包括但不限于乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌和白血病细胞。
- 细胞增殖抑制：蟾蜍特尼定能以剂量和时间依赖性的方式抑制肿瘤细胞的生长，其IC50值在不同细胞系中有所差异，通常在微摩尔（μM）浓度范围内即显示出活性。
- 诱导细胞凋亡：该化合物能显著提高凋亡相关指标，如增加磷脂酰丝氨酸外翻（Annexin V阳性）、激活Caspase-3/9、引起线粒体膜电位下降等。
- 抑制侵袭与转移：研究显示它能下调基质金属蛋白酶（如MMP2、MMP9）的表达，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
- 抗血管生成：通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达及下游信号，可能干扰肿瘤的血液供应。
2. 对神经系统的作用
作为5-HT的结构类似物和受体阻滞剂，蟾蜍特尼定早期研究集中于其对中枢及外周5-HT受体的影响。它能拮抗5-HT引起的平滑肌收缩等效应。但由于其血脑屏障透过性差，中枢直接作用有限，其神经药理意义更多在于作为研究5-HT受体药理学特性的工具药。
3. 其他活性
亦有报道称其具有一定程度的抗菌、抗炎活性，但相关研究尚不深入，其地位远不及抗肿瘤活性突出。
蟾蜍特尼定的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络，已初步阐明的关键分子靶点与机制包括：
调控凋亡平衡（靶向BCL2家族）：
干扰信号转导通路：
影响细胞外基质降解（靶向MMPs）：
作用于核内靶点：
干预激素相关通路：
综上所述，蟾蜍特尼定通过协同作用于上述多个关键靶点，形成一个多管齐下的抗肿瘤网络，这有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题，但也为其作用机制的完全解析和选择性优化带来了挑战。
基于其理化性质和初步数据，对蟾蜍特尼定的成药性进行初步评价：
优势：
1. 活性明确：在细胞和动物模型中显示出明确的抗肿瘤活性。
2. 多靶点作用：可能具有克服耐药的潜力。
3. 安全性初步提示：Ames试验结果为0.3（通常认为数值<2提示无致突变性），表明其遗传毒性风险较低。hERG抑制性为“否”，提示其引发心脏QT间期延长的风险较小，这是一个重要的心脏安全性优势。
挑战与局限性：
1. 药代动力学性质不佳：
- 吸收：强极性的季铵盐结构导致口服生物利用度极低。
- 分布：血脑屏障穿透性低，限制了其对脑瘤的直接作用（但也可能降低中枢副作用）。如何有效递送至实体瘤内部也是一大挑战。
- 代谢与排泄：作为季铵碱，可能不易被细胞色素P450酶系统广泛代谢，但可能通过肾脏快速排泄，导致体内半衰期短。
2. 选择性/毒性：虽然多靶点可能是优势，但若对正常组织的关键靶点（如拓扑异构酶）抑制过强，可能导致脱靶毒性，如骨髓抑制、胃肠道反应等。其治疗窗口需在更全面的临床前毒理学研究中确定。
3. 溶解性与稳定性：虽水溶性好，但在制剂中需考虑其化学稳定性，特别是在不同pH条件下的稳定性。
改进策略：
1. 结构修饰：通过前药策略（如酯化、连接可裂解 linker）掩蔽季铵正电荷，提高脂溶性和膜渗透性，在体内特定部位（如肿瘤微环境）释放原药。
2. 新型给药系统：开发纳米递送系统（如脂质体、聚合物胶束、纳米粒），包载蟾蜍特尼定，利用增强渗透与滞留（EPR）效应靶向肿瘤组织，提高疗效，降低全身暴露和毒性。
3. 联合用药：与其他作用机制的抗癌药联用，可能产生协同效应，降低各自剂量，从而减轻毒性。
蟾蜍特尼定作为一种具有独特结构和多靶点抗肿瘤活性的天然产物，其临床应用前景广阔但道路曲折。
潜在应用方向：
1. 抗肿瘤新药开发：是最主要的开发方向。尤其适用于对现有化疗药物耐药或激素依赖性肿瘤的治疗。可优先探索其在乳腺癌、肝癌、结直肠癌等已显示初步疗效的瘤种中的应用。
2. 辅助治疗与联合用药：作为化疗、放疗或免疫治疗的增敏剂，利用其多通路调控的特点，逆转耐药或增强疗效。
3. 局部给药治疗：鉴于其系统给药可能面临的PK挑战，开发局部给药剂型（如用于皮肤癌的局部制剂、腔内灌注治疗膀胱癌等）可能是更快的转化路径。
未来研究重点：
1. 深入机制研究：利用化学生物学手段（如化学蛋白质组学）系统鉴定其直接作用靶点，明确其“on-target”与潜在“off-target”效应，为理性设计高选择性衍生物奠定基础。
2. 系统的临床前开发：完成符合新药临床前研究指导原则的药效学（在更多、更贴近临床的PDX模型上验证）、药代动力学（ADME）、安全性评价（GLP毒理）研究。
3. 结构优化与药物化学：开展系统的构效关系（SAR）研究，在保持核心活性骨架的前提下，通过结构修饰优化其PK/PD性质，提高选择性和治疗指数。
4. 制剂学研究：大力投入新型靶向递送系统的研发，是推动其走向临床的关键技术保障。
5. 探索其他适应症：基于其5-HT受体阻滞等特性，可探索其在非肿瘤疾病（如某些胃肠道功能紊乱、心血管疾病）中的潜在应用。
蟾蜍特尼定从一种传统的动物毒素成分，逐渐演变为一个具有明确多靶点抗肿瘤活性的明星天然产物分子。其独特的季铵盐型吲哚生物碱结构，赋予了其有别于常规生物碱的理化性质和药理作用模式。当前研究已初步勾勒出其通过干预凋亡调控、信号转导、细胞外基质重塑及核内DNA代谢等多个关键环节发挥抗肿瘤效应的复杂网络。尽管在成药性方面面临口服吸收差、代谢快等经典挑战，但现代药物化学修饰策略和先进的药物递送技术为此提供了可行的解决方案。未来，通过多学科交叉的深入研究，包括靶点精准解析、理性药物设计、创新制剂开发以及严谨的临床转化研究，蟾蜍特尼定有望从一个有潜力的先导化合物，成功蜕变为一款用于临床肿瘤治疗的新型药物，续写天然产物在药物发现史上的辉煌篇章。其研发过程也将为其他具有类似理化挑战的活性天然产物的开发提供宝贵经验。
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