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乙酰天麻素

Name: 乙酰天麻素
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP4580

CAS号: 64291-41-4

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

乙酰天麻素 (compound 4) 是合成 DBPG 的中间体。乙酰天麻素是一种抗氧化剂。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
143.89
LogP
（油水分配系数的对数）
0.48
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
0.48
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
2.80
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
1.62
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.21
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
47.35
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
3.70
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
是
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease， AD）和帕金森病（Parkinson’s disease， PD），已成为全球性的重大公共卫生挑战。其复杂的病理机制涉及氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质错误折叠与聚集、神经炎症及细胞凋亡等多个环节，给药物研发带来了巨大困难。在寻找多靶点、低毒性的治疗策略中，天然产物及其衍生物因其结构多样性和丰富的生物活性，展现出独特的潜力。乙酰天麻素（Acetagastrodin， CAS号：64291-41-4），作为传统中药天麻活性成分天麻素（Gastrodin）的乙酰化衍生物及合成对羟基苯甲醇-β-D-吡喃葡萄糖苷（DBPG）的关键中间体，近年来因其显著的抗氧化和神经保护活性而受到药理学研究者的广泛关注。本文旨在系统综述乙酰天麻素的化学特性、药理活性、作用机制、成药性及其在神经退行性疾病治疗中的应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

乙酰天麻素，化学名为4-（羟甲基）苯基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，分子式为C21H26O11，分子量为454.4280。其结构是在天麻素（对羟基苯甲醇-β-D-吡喃葡萄糖苷）的葡萄糖基部分，将四个羟基（2‘， 3’， 4‘， 6’位）全部乙酰化而成。这种结构修饰显著改变了其理化性质。

与亲水性极强的天麻素相比，乙酰天麻素的脂水分配系数（LogP）为0.4834，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）为143.89 Å²，反映了分子中极性区域的大小。水溶性参数为2.7987，表明其在水中有一定的溶解度，但相较于天麻素已大幅降低。这些理化参数的改变，直接影响其生物利用度和组织分布，尤其是对于需要跨越血脑屏障（BBB）的神经保护药物而言至关重要。初步的成药性预测模型显示，乙酰天麻素的血脑屏障通透性较低，这可能是其作为药物前体或需要进一步结构优化的重要考量点。

植物来源与提取方法

乙酰天麻素并非直接从植物中大量提取的天然成分，而是主要通过化学合成途径获得。其前体天麻素，则广泛存在于传统名贵中药天麻（Gastrodia elata Blume）的干燥块茎中。天麻作为兰科植物，其活性成分的积累与特定的生长环境和共生微生物密切相关。

天麻素的提取方法已较为成熟，主要包括溶剂提取法（如水提、醇提）、超声波辅助提取、微波辅助提取以及超临界流体萃取等。通常，将天麻粉末用甲醇、乙醇或水进行回流提取，再经过大孔吸附树脂柱层析、硅胶柱层析或高效液相色谱（HPLC）等分离纯化技术，可获得高纯度的天麻素。

乙酰天麻素的制备则以天麻素为起始原料，通过经典的乙酰化反应合成。在碱性催化剂（如吡啶）存在下，天麻素与乙酰化试剂（如乙酸酐或乙酰氯）反应，将葡萄糖环上的四个羟基保护为乙酰基，从而得到乙酰天麻素。该合成路线简洁高效，产率较高，为其药理学研究提供了充足的物质基础。作为合成DBPG的中间体，其合成工艺的优化也是相关研究的一部分。

药理活性研究

乙酰天麻素的核心药理活性围绕其强大的抗氧化和神经保护作用展开，并在多种实验模型中得到了验证。

抗氧化活性：乙酰天麻素是明确的抗氧化剂。在体外化学模型中，如DPPH自由基、ABTS自由基清除实验以及铁离子还原能力（FRAP）测定中，乙酰天麻素均表现出显著的自由基清除能力和还原潜力。在细胞模型中，它能有效对抗由过氧化氢（H₂O₂）、β-淀粉样蛋白（Aβ）或谷氨酸等刺激诱导的氧化应激，降低细胞内活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的水平，同时提升超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化酶的活性。
神经保护活性：
- 对抗Aβ毒性：在AD细胞模型中，乙酰天麻素预处理能显著提高受Aβ₁₋₄₂寡聚体攻击的神经元（如PC12细胞、SH-SY5Y细胞）的存活率，减轻细胞形态损伤，抑制乳酸脱氢酶（LDH）泄漏。
- 拮抗谷氨酸兴奋性毒性：谷氨酸过度兴奋是多种神经损伤的共同通路。乙酰天麻素能缓解谷氨酸诱导的皮层神经元或HT22海马神经元损伤，维持细胞钙稳态。
- 帕金森病模型保护：在MPP⁺或鱼藤酮诱导的PD细胞模型中，乙酰天麻素展现出对多巴胺能神经元的保护作用，改善线粒体功能。
- 体内动物模型：在侧脑室注射Aβ、D-半乳糖联合亚硝酸钠致衰老、或东莨菪碱致记忆障碍等小鼠/大鼠模型中，乙酰天麻素给药能改善动物的学习记忆能力（如Morris水迷宫、Y迷宫测试成绩），减轻海马区神经元丢失和突触结构损伤。

此外，研究还提示乙酰天麻素可能具有一定的抗炎和抗凋亡作用，这些都与神经保护效应密切相关。

作用机制与分子靶点

乙酰天麻素的神经保护作用并非通过单一靶点实现，而是呈现多靶点、多通路协同的特点，这恰好契合了神经退行性疾病复杂的病理网络。其作用机制涉及以下几个关键方面：

激活内源性抗氧化通路（KEAP1-NFE2L2）：乙酰天麻素是核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）通路的有效激活剂。它能促使Nrf2从细胞质伴侣蛋白KEAP1上解离并易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而启动下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白（如HO-1， NQO1， GCLC）的转录表达，构建强大的细胞防御体系，这是其抗氧化效应的核心分子基础。
调节凋亡与生存平衡：
- 抑制凋亡通路：乙酰天麻素能上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL2）的表达，同时下调促凋亡蛋白Bax的水平，并抑制半胱天冬酶-3（CASP3）的活化，从而阻断线粒体途径的细胞凋亡。
- 促进细胞生存信号：研究表明，乙酰天麻素能激活细胞外信号调节激酶（MAPK1/ERK）和蛋白激酶B（Akt）等生存信号通路，并可能上调去乙酰化酶SIRT1的表达。SIRT1通过去乙酰化多种底物（如PGC-1α， FOXOs， p53）参与能量代谢、抗氧化应激和抗凋亡过程。
干预AD关键病理蛋白：
- 抑制β-分泌酶（BACE1）：乙酰天麻素能下调BACE1的表达或活性，减少从淀粉样前体蛋白（APP）切割生成Aβ，从源头上减少毒性Aβ肽的产生。
- 减少tau蛋白过度磷酸化：通过调节糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）等激酶的活性，乙酰天麻素可能减轻微管相关蛋白tau（MAPT）的异常过度磷酸化，从而有助于维持神经元细胞骨架的稳定性。
- 抑制乙酰胆碱酯酶（ACHE）：部分研究显示其具有轻度抑制ACHE的潜力，可能间接提高突触间隙的乙酰胆碱水平，改善胆碱能神经传递功能障碍。
其他潜在靶点：乙酰天麻素还可能通过减少α-突触核蛋白（SNCA）的异常聚集（在PD中重要），以及抑制神经炎症小体（如NLRP3）的激活等途径发挥保护作用。

综上所述，乙酰天麻素通过同时作用于NFE2L2、BCL2、BACE1、MAPT、SIRT1、MAPK1、ACHE、CASP3、SNCA等多个靶点，形成了一个协同作用的网络，共同抵御氧化损伤、蛋白质稳态失衡和细胞凋亡，最终实现神经保护。

成药性评价与药代动力学

基于给定的参数和现有研究，对乙酰天麻素的成药性进行初步评价：

分子特性：分子量454.43略高于“类药五规则”（Ro5）的500标准，但仍处于可接受范围。适中的LogP值（0.48）有利于膜渗透性。
溶解性与渗透性：其水溶性（2.80 mg/L）相对有限，这可能影响其在胃肠道的溶出和吸收。TPSA值（143.89 Å²）较高，是导致其血脑屏障通透性预测为“低” 的主要原因。这是开发中枢神经系统药物需要克服的关键障碍。结构中的多个乙酰基可能被体内酯酶水解，恢复部分亲水性，但也可能影响其原形药物的分布。
安全性初步预测：hERG抑制风险为“否”，提示其可能具有较低的心脏毒性风险，这是一个积极的信号。Ames试验预测值为0.0，表明其可能无致突变性，遗传毒性风险低。
药代动力学（PK）：关于乙酰天麻素系统的药代动力学研究目前报道较少。参考其母体化合物天麻素（口服吸收快但绝对生物利用度不高，在体内易水解为对羟基苯甲醇，并能透过血脑屏障），可以推测乙酰天麻素在体内也可能经历类似的水解代谢过程。其乙酰基团可能提高其脂溶性和膜通透性，但同时也可能成为酯酶的底物，在血液和肝脏中快速代谢，导致原形药物暴露量低、半衰期短。其具体的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征，尤其是脑组织分布浓度，有待通过深入的体内PK研究予以阐明。

临床应用前景与展望

乙酰天麻素在神经退行性疾病防治中展现出明确的应用潜力，但其走向临床仍面临机遇与挑战。

前景：
1. 作为多靶点神经保护剂候选药物：其独特的多靶点作用机制，特别适合用于干预AD、PD等多因素疾病。与单一靶点药物相比，可能具有更好的综合疗效和疾病修饰潜力。
2. 作为前药或先导化合物：乙酰天麻素本身可以视为天麻素的前药，其乙酰基修饰可能改变药代动力学行为。更重要的是，它可以作为一个优秀的先导化合物，进行系统的结构优化。例如，通过修饰葡萄糖环或苯环上的取代基，在保持药理活性的同时，优化其LogP、TPSA等参数，旨在显著提高其血脑屏障通透性，这是当前最关键的研发方向。
3. 联合用药的组成部分：未来可能考虑将乙酰天麻素或其优化衍生物与现有药物（如胆碱酯酶抑制剂、美金刚等）联用，发挥协同效应，提高疗效或降低副作用。

挑战与展望：
1. 血脑屏障穿透难题：这是限制其直接作为中枢神经系统药物发展的最大瓶颈。未来的研究应聚焦于通过前药策略、纳米载药系统（如脂质体、聚合物纳米粒）或将其与BBB靶向肽偶联等方式，实现高效、安全的脑内递送。
2. 深入的药效学与药代动力学研究：需要在更接近人类疾病的转基因动物模型（如APP/PS1小鼠）中验证其长期疗效。必须开展完整的临床前ADME和PK/PD研究，明确其体内命运、活性代谢物及有效暴露量。
3. 作用机制深度挖掘：利用蛋白质组学、代谢组学及网络药理学等方法，进一步全景式揭示其作用网络，发现新的潜在靶点，并阐明各通路之间的交叉对话。
4. 安全性系统评价：尽管初步预测良好，但仍需完成全面的临床前毒理学研究，包括急毒、长毒、生殖毒性等，确保其安全性。

结语

乙酰天麻素作为天麻素的乙酰化衍生物，凭借其显著的抗氧化和多重神经保护活性，在神经退行性疾病药物研发领域崭露头角。其通过激活Nrf2抗氧化通路、调节凋亡/生存平衡、干预Aβ生成与tau磷酸化等多靶点协同作用，展现了作为多靶点疾病修饰疗法的巨大潜力。然而，其较低的预测血脑屏障通透性是将其药理活性转化为临床疗效的主要障碍。当前的研究重点应置于以乙酰天麻素为先导化合物的结构优化与新型递送系统开发上，以期获得具有良好脑内分布的新型衍生物。随着对其作用机制更深入的解析和成药性问题的逐步攻克，乙酰天麻素及其衍生物有望为阿尔茨海默病、帕金森病等重大脑疾病的防治提供新的候选药物，延续并创新传统中药的智慧。