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大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷

Name: 大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP4459

CAS号: 54944-38-6

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
232.90
LogP
（油水分配系数的对数）
-0.08
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
-0.12
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
4.45
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.50
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.13
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
72.02
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.58
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
1.2
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。蒽醌类化合物是其中一类具有广泛生物活性的重要家族，广泛分布于蓼科、豆科、茜草科等多种植物中。大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷（Chrysophanol-1-O-β-gentiobioside, CAS: 54944-38-6）是一种由大黄酚苷元与龙胆二糖通过糖苷键连接形成的蒽醌苷类化合物。相较于其苷元大黄酚，该化合物的水溶性和生物利用度得到显著改善，近年来在药理学领域，尤其是在肝保护方面的研究备受关注。肝脏作为人体的代谢中枢，易受到药物、酒精、病毒及代谢异常等多种因素的损伤，肝纤维化、肝硬化乃至肝癌等慢性肝病严重威胁人类健康。目前临床尚缺乏高效低毒的抗肝纤维化药物，因此，从天然产物中寻找新的肝保护先导化合物具有重要的科学意义和临床价值。本文旨在系统综述大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其肝保护作用及其涉及的多靶点作用机制，并对其成药性及临床应用前景进行展望。

化学结构与理化性质

大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷的分子式为C27H30O14，分子量为578.5230。其化学结构以1,8-二羟基-3-甲基-9,10-蒽醌（即大黄酚）为苷元，在苷元的1位羟基上通过β-糖苷键连接了一分子龙胆二糖。龙胆二糖是由两分子葡萄糖通过β-1,6糖苷键连接而成的双糖，这一独特的糖基化修饰极大地改变了母核的理化性质。

从成药性相关参数来看，该化合物的脂水分配系数（LogP）为-0.0822，表明其具有亲水性，这主要归功于双糖结构的引入。其拓扑极性表面积（TPSA）高达232.90 Å²，进一步印证了其分子极性较强。计算得到的水溶性数值为4.4524，属于可溶范围，这为其在生物体内的吸收和分布提供了有利条件。然而，较高的极性和TPSA也导致其透过血脑屏障的能力较低，预示其中枢神经系统相关副作用风险较小。在早期安全性评价中，该化合物对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），提示其潜在的致心律失常风险较低。Ames试验结果为1.2，初步表明其无明显的致突变性，但该数值接近临界点，仍需进一步的遗传毒性研究确认。

植物来源与提取方法

大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷主要来源于传统中药蓼科植物，如掌叶大黄（Rheum palmatum L.）、唐古特大黄（Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.）及药用大黄（Rheum officinale Baill.）的根及根茎。此外，在何首乌（Polygonum multiflorum Thunb.）、虎杖（Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.）等富含蒽醌类成分的植物中也有检出。

其提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物材料粉碎，采用甲醇、乙醇或不同比例的醇-水溶液进行回流提取或超声辅助提取。提取液经减压浓缩后得到浸膏。随后，利用大孔吸附树脂柱色谱进行初步富集，常用水-乙醇梯度洗脱，该化合物通常在中等极性部位（如30%-50%乙醇洗脱部分）被洗脱。进一步的纯化多采用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS-C18），以及高效液相色谱等现代色谱技术。龙胆二糖苷的特征性结构可通过酸水解反应验证，水解后经薄层色谱或高效液相色谱可检测到大黄酚苷元和葡萄糖。核磁共振氢谱和碳谱是鉴定其结构的关键手段，能够明确苷元与糖基的连接位置及糖苷键的构型。

药理活性研究

大量临床前研究揭示，大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷具有多种药理活性，其核心研究领域聚焦于肝保护作用。

1. 肝保护活性
该化合物的肝保护作用在多种实验性肝损伤模型中得到证实。在四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠急性肝损伤模型中，预先给予大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷能显著降低血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的活性，减轻肝组织病理学损伤，如肝细胞坏死和炎性细胞浸润。在更为复杂的肝纤维化模型，如CCl4慢性注射或胆总管结扎模型中，该化合物表现出显著的抗纤维化功效。它能有效抑制肝星状细胞的活化与增殖，减少细胞外基质（主要是胶原蛋白I和III）的过度沉积，从而延缓甚至逆转肝纤维化的进程。

2. 抗氧化与抗炎活性
氧化应激和慢性炎症是肝损伤与纤维化发生发展的核心环节。研究表明，该化合物能有效提升肝组织内超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等内源性抗氧化酶的活性，同时降低脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的水平。在炎症方面，它能抑制肝组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的表达，其抗炎机制与调控核因子-κB（NF-κB）等炎症信号通路有关。

3. 其他潜在活性
除肝保护外，初步研究还提示该化合物可能具有抗菌、抗肿瘤等活性。例如，其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等具有一定的抑制作用。在肿瘤细胞系研究中，显示出对某些肝癌细胞增殖的抑制效应，但其具体机制和效力有待深入探索。

作用机制与分子靶点

大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷的肝保护作用并非通过单一靶点实现，而是涉及一个复杂的多靶点网络调控，其核心机制围绕抗氧化应激、抗炎和抗肝星状细胞活化展开。

1. 激活NRF2/ARE抗氧化防御通路
这是该化合物发挥抗氧化作用的关键机制。在氧化应激状态下，大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷能促进核因子E2相关因子2（NRF2）从细胞质伴侣蛋白Keap1上解离并转移至细胞核。在核内，NRF2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的转录表达。研究已证实，该化合物能显著上调醌氧化还原酶1（NQO1）、血红素加氧酶-1（HMOX1）、超氧化物歧化酶1（SOD1）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）的表达。其中，HMOX1的升高不仅能降解有毒的血红素，其产物胆红素和CO还具有抗炎和抗凋亡作用；SOD2（线粒体超氧化物歧化酶）的上调则专门针对线粒体来源的活性氧，保护细胞能量工厂。

2. 抑制TGF-β1/Smad促纤维化通路
转化生长因子-β1（TGFB1）是驱动肝纤维化最强的细胞因子。该化合物能下调TGFB1的表达，并抑制其下游Smad2/3的磷酸化与核转位，从而阻断TGF-β1诱导的肝星状细胞向肌成纤维细胞样细胞的转化。活化的肝星状细胞高表达α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2），这是其活化的标志蛋白。该化合物能有效降低ACTA2的表达，抑制肝星状细胞的收缩和迁移能力，减少胶原蛋白的合成。

3. 调控基质金属蛋白酶系统
细胞外基质的降解失衡是纤维化形成的重要原因。基质金属蛋白酶9（MMP9）能降解基底膜成分，在肝损伤早期与炎症细胞浸润相关，在纤维化后期其活性又常被抑制。研究表明，该化合物可能通过调节MMP9及其组织抑制剂的平衡，影响细胞外基质的重塑过程，但其具体调控模式较为复杂，可能因疾病阶段不同而异。

综上所述，大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷通过协同激活NRF2介导的抗氧化通路，并抑制TGF-β1驱动的促纤维化通路，形成了一个从源头清除氧自由基、减轻炎症损伤到直接抑制纤维化核心细胞活化的多层次保护网络。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数，大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷展现出一定的类药性，但也存在挑战。

优势方面： 良好的水溶性（4.4524）有利于制剂的开发（如注射剂、口服液）和胃肠道的吸收。无hERG抑制特性降低了心脏毒性风险，为其安全性提供了初步保障。Ames试验结果虽需谨慎解读，但未显示强致突变性。

挑战方面： 分子量较大（578.5）且含有双糖结构，可能影响其口服生物利用度。糖苷类化合物在肠道易受菌群和肠道上皮细胞刷状缘酶（如β-葡萄糖苷酶）的水解，释放出苷元大黄酚，后者脂溶性高但可能具有不同的药效和毒性谱。因此，该化合物口服后是以原型还是苷元形式吸收入血并发挥主要作用，是药代动力学研究的重点。目前相关研究数据尚不充分。其血脑屏障透过性低，对于肝病治疗而言可视为优势，避免了潜在的中枢副作用。未来研究需明确其在大鼠、犬等动物体内的绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、主要代谢器官和代谢途径、以及排泄方式。

临床应用前景与展望

大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷作为一种具有明确多靶点肝保护活性的天然产物，在开发新型抗肝损伤和抗肝纤维化药物方面具有广阔前景。

1. 药物开发方向
* 单独成药： 可将其开发为肝纤维化、化学性肝损伤的辅助治疗药物。鉴于其良好的水溶性，可优先研发静脉注射制剂，用于急性肝损伤的救治；或通过制剂技术（如磷脂复合物、纳米粒、前药修饰）提高其口服生物利用度，用于慢性肝病的长期管理。
* 联合用药： 可与现有抗病毒药物（如恩替卡韦治疗乙肝）、或水飞蓟宾等保肝药物联用，发挥协同增效、延缓疾病进展的作用。
* 中药现代化： 作为大黄、何首乌等传统保肝中药的关键活性成分之一，对其进行深入研究，有助于阐明这些中药“保肝退黄”功效的现代科学内涵，推动中药质量标准的提升和国际化。

2. 未来研究重点
* 深入机制研究： 需利用基因敲除动物、细胞特异性敲低等技术，进一步验证NRF2、TGFB1等关键靶点在体内药效中的核心地位，并探索其是否影响其他通路（如PI3K/Akt、MAPK）。
* 系统药代动力学研究： 必须全面阐明其在动物和人体内的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过程，明确其活性形式，为剂型设计和给药方案提供依据。
* 安全性系统评价： 需完成规范的GLP毒理学研究，包括重复给药毒性、生殖毒性、完整遗传毒性试验等，全面评估其安全性。需关注其苷元大黄酚在高剂量下可能存在的肾毒性或肠动力影响。
* 结构优化： 以其为先导化合物，通过药物化学手段进行结构修饰（如糖基改造、苷元修饰），以期获得活性更强、代谢更稳定、生物利用度更高的衍生物。

结语

大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷是来源于传统中药的蒽醌苷类化合物，凭借其独特的化学结构，在肝保护领域展现出显著的药理活性。其作用机制不同于单一靶点药物，而是通过多靶点协同，即上调NRF2介导的抗氧化防御系统和抑制TGF-β1驱动的促纤维化信号，实现对肝脏的多维度保护。尽管其在成药性方面展现出良好的水溶性和初步的心脏安全性，但其较大的分子量、可能的肠道水解代谢以及尚不明确的系统药代动力学特性，是未来转化研究需要攻克的关键问题。随着对其作用机制更精细的解析、药代动力学行为的明确以及制剂技术的突破，大黄酚-1-O-β-龙胆二糖苷有望从一种有潜力的天然活性成分，发展成为治疗肝纤维化及相关肝病的创新药物候选物，为肝病患者带来新的希望。