氢溴酸常山酮

产品名称: 氢溴酸常山酮
英文名: Halofuginone hydrobromide
中文别名: 氢溴酸卤夫酮
英文别名: RU 19110; Stenorol
Cas 号: 64924-67-0
产品编码:BP4353
分子式: C₁₆H₁₈Br₂ClN₃O₃
分子量: 495.596
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。常山碱（Febrifugine）是从传统中药常山（Dichroa febrifuga Lour.）中分离出的具有显著抗疟活性的喹唑啉酮类生物碱，其强大的抗疟效力因伴随的严重胃肠道毒性而限制了临床应用。为克服这一缺陷，科学家们对其结构进行了一系列修饰与优化，氢溴酸常山酮（Halofuginone hydrobromide， RU-19110）便是其中最具代表性的衍生物之一。自上世纪七十年代被合成以来，氢溴酸常山酮的研究已远远超越了其最初的抗疟疾范畴。研究发现，它是一种竞争性、高亲和力的脯氨酰-tRNA合成酶（Prolyl-tRNA synthetase， ProRS）抑制剂，通过干扰脯氨酸的tRNA装载，特异性抑制I型胶原蛋白的合成。这一核心机制使其在抗纤维化、抗肿瘤、抗炎及免疫调节等领域展现出广阔的应用前景。近年来，其在肺动脉高压、骨关节炎等疾病模型中的新药理活性不断被揭示，进一步拓展了其潜在的治疗疆界。本文旨在系统综述氢溴酸常山酮的化学特性、药理活性、分子作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该多靶点、多活性天然产物衍生物的深入研究和开发提供全面的学术视角。

化学结构与理化性质

氢溴酸常山酮的化学名为7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮氢溴酸盐，CAS号为64924-67-0。其分子式为C₁₆H₁₇BrClN₃O₃·HBr，分子量为414.6870。从结构上看，它保留了母体常山碱的喹唑啉酮核心骨架，并在其7位和6位分别引入了溴和氯原子，同时在侧链进行了优化，最终以氢溴酸盐的形式存在，显著改善了其溶解性和稳定性。

在理化性质方面，氢溴酸常山酮的脂水分配系数（LogP）为1.28，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。其拓扑极性表面积（TPSA）为84.22 Ų，反映出分子中存在多个氢键受体和供体位点。水溶性数据（约1.83 mg/mL）显示其为微溶至可溶，其盐形式增强了在水性介质中的溶解能力，这对于制剂开发和体内给药至关重要。初步的成药性参数预测显示，该化合物具有较高的血脑屏障透过潜力，这为其应用于中枢神经系统相关疾病（如胶质瘤）提供了可能。此外，关键的毒性预警指标显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），降低了诱发心脏QT间期延长的风险；Ames试验结果为1.2，提示其致突变风险较低，这些均为其进一步的药物开发奠定了相对安全的基础。

植物来源与提取方法

氢溴酸常山酮并非直接来源于植物，而是以天然产物常山碱为先导化合物，通过半合成途径获得的衍生物。其源头——常山碱，则提取自虎耳草科植物常山（Dichroa febrifuga Lour.）的干燥根。常山作为传统抗疟中药，使用历史悠久，载于《神农本草经》。

常山碱的提取通常采用有机溶剂萃取结合色谱分离的经典天然产物分离流程。一般步骤如下：将常山根干燥、粉碎后，用乙醇或甲醇等极性溶剂进行加热回流提取，合并提取液并减压浓缩得到浸膏。浸膏随后用酸水（如稀盐酸）溶解，滤除不溶物后，碱化（如用氨水）使生物碱沉淀析出，或用有机溶剂（如氯仿）进行萃取，得到总生物碱部分。进一步通过硅胶柱色谱、高效液相色谱（HPLC）等技术进行反复分离与纯化，最终获得常山碱单体。由于常山碱毒性较大，直接药用受限。

氢溴酸常山酮的合成则以常山碱为起始原料，经过卤化（溴代和氯代）、侧链保护与修饰、成盐等多步化学反应制备而成。这一半合成过程不仅实现了对母核的结构修饰以降低毒性、提高活性，也确保了化合物能够以规模化、标准化的方式生产，满足药理研究和临床开发的需求。因此，其“植物来源”更准确地表述为“植物启发、化学合成”。

药理活性研究

氢溴酸常山酮展现出广泛且多样的药理活性，其研究已从最初的抗寄生虫领域扩展到纤维化疾病、肿瘤、炎症及血管疾病等多个重大医学领域。

1. 抗疟疾活性：
作为常山碱的衍生物，氢溴酸常山酮继承了强大的抗疟原虫活性。它对多种疟原虫株，包括氯喹敏感株和耐药株，均表现出纳摩尔级别的抑制效力。其抗疟作用涉及多靶点，不仅通过抑制疟原虫的脯氨酰-tRNA合成酶干扰蛋白质合成，还可能影响疟原虫的多个关键蛋白如PfCRT（氯喹耐药转运蛋白）、PfMDR1（多药耐药蛋白）、PfDHFR（二氢叶酸还原酶）等的功能，从而克服或延缓耐药性的产生。对PfK13（Kelch13蛋白）等相关靶点的潜在作用，也使其在青蒿素耐药疟疾的防治研究中受到关注。

2. 抗纤维化作用：
这是氢溴酸常山酮最受瞩目的药理活性之一。它能够特异性地抑制I型和III型胶原蛋白的合成，而对其他类型胶原蛋白影响较小。在肝纤维化、肺纤维化（如特发性肺纤维化）、肾纤维化、皮肤纤维化（如硬皮病）及心肌纤维化的临床前动物模型中，氢溴酸常山酮均能显著减少胶原沉积，改善器官结构和功能。其抗纤维化效应不仅源于直接抑制胶原合成，也与其后续发现的抗炎和免疫调节作用密切相关。

3. 抗肿瘤活性：
氢溴酸常山酮通过多种机制发挥抗肿瘤作用。首先，其抑制胶原合成的作用可以破坏肿瘤基质，影响肿瘤的生长和转移微环境。其次，它能抑制肿瘤血管生成。更重要的是，它可通过激活氨基酸饥饿反应（AAR）通路，抑制TGF-β/Smad信号转导，从而诱导肿瘤细胞周期阻滞、促进凋亡，并增强其对化疗药物的敏感性。研究已证实其对多种实体瘤（如结直肠癌、乳腺癌、胶质瘤、胰腺癌）和血液肿瘤（如多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤）具有抑制效果。

4. 抗炎与免疫调节活性：
氢溴酸常山酮能够显著抑制促炎细胞因子（如IL-1β, IL-6, TNF-α）的产生，并调节免疫细胞的分化和功能。例如，它可抑制Th17细胞的分化（该细胞与多种自身免疫性疾病相关），同时促进调节性T细胞（Treg）的产生，从而恢复免疫平衡。这一特性使其在类风湿关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病等自身免疫性疾病模型中显示出治疗潜力。

5. 治疗骨关节炎：
在骨关节炎模型中，氢溴酸常山酮通过抑制TGF-β活性，能够减轻关节软骨的退变、抑制骨赘形成和滑膜纤维化，保护关节结构，缓解疼痛，为骨关节炎的疾病修饰治疗提供了新思路。

6. 肺血管扩张与肺动脉高压治疗：
最新研究发现，氢溴酸常山酮是一种有效的肺血管扩张剂。其机制涉及激活电压门控钾通道（Kv），并阻断电压门控、受体操作和储存操作的钙离子通道，从而降低肺动脉平滑肌细胞内钙离子浓度，诱导血管舒张。在肺动脉高压的动物模型中，它能够降低肺动脉压力，逆转右心室肥厚，展现出治疗潜力。

作用机制与分子靶点

氢溴酸常山酮的核心作用机制是作为脯氨酰-tRNA合成酶（ProRS）的竞争性抑制剂。ProRS是氨酰-tRNA合成酶家族成员，负责在蛋白质翻译过程中，将脯氨酸连接到对应的tRNA上，形成Pro-tRNA^Pro。氢溴酸常山酮以高亲和力（Ki = 18.3 nM）结合于ProRS的活性位点，与底物脯氨酸和ATP竞争，从而阻止Pro-tRNA^Pro的生成。

这一原初的酶抑制事件触发了一系列下游的细胞应激和信号通路重编程：

1. 氨基酸饥饿反应（AAR）通路的激活：
Pro-tRNA^Pro的耗竭导致未负载的tRNA积累，这被细胞感知为脯氨酸“饥饿”状态。进而激活保守的GCN2-eIF2α-ATF4信号轴。ATF4作为转录因子，上调一系列应激反应基因的表达。

2. 胶原合成的特异性抑制：
激活的AAR通路，特别是ATF4，会特异性地下调I型胶原（COL1A1和COL1A2）等细胞外基质蛋白的转录。其具体机制涉及ATF4与胶原基因启动子区域的相互作用，以及可能通过抑制Smad3等TGF-β下游信号分子的活性来实现。这是氢溴酸常山酮抗纤维化作用的直接分子基础。

3. TGF-β信号通路抑制：
TGF-β是促纤维化和促肿瘤生长的关键细胞因子。氢溴酸常山酮通过AAR通路，能够干扰TGF-β的信号转导，抑制Smad2/3的磷酸化和核转位，从而阻断TGF-β介导的基因表达。这一机制在其抗纤维化、抗肿瘤和缓解骨关节炎作用中至关重要。

4. 免疫细胞分化的调节：
通过抑制ProRS和激活AAR，氢溴酸常山酮可以影响T细胞的分化命运。它能够抑制诱导Th17细胞分化的关键转录因子RORγt的表达，同时促进Treg细胞分化的关键转录因子Foxp3的表达，从而发挥免疫调节作用。

5. 离子通道调节（心血管作用）：
其肺血管扩张作用独立于ProRS抑制，主要通过对离子通道的直接调节实现：激活Kv通道导致细胞膜超极化，同时阻断多种钙离子通道（电压门控、受体操作和储存操作钙通道）阻止钙内流，共同导致血管平滑肌松弛。

6. 多靶点抗疟作用：
在疟原虫中，除了抑制PfProRS外，其抗疟活性还可能涉及与PfCRT、PfMDR1、PfDHFR、PfATP6（钙离子泵）等多个耐药相关或必需蛋白的相互作用，构成多靶点攻击网络，这可能是其对抗耐药性的优势所在。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和现有研究，氢溴酸常山酮展现出一定的成药潜力，但也面临挑战。

药代动力学特征：
动物药代动力学研究表明，氢溴酸常山酮口服后吸收迅速，但绝对生物利用度因物种和剂型而异，通常在中等范围。其在体内分布广泛，由于其较高的脂溶性和适中的分子量，能够渗透到多种组织，包括纤维化病变部位和肿瘤组织。预测的高血脑屏障透过性已在部分脑肿瘤模型中得到间接证实。代谢方面，它主要通过肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4）进行氧化代谢，并可能发生葡萄糖醛酸结合反应。原型药物及其代谢物主要经胆汁和肾脏排泄。半衰期在不同物种间存在差异，总体而言属中短半衰期化合物，可能需要每日多次给药或使用缓释制剂以维持有效血药浓度。

安全性评价：
常山碱的严重胃肠道毒性（呕吐、腹泻）在氢溴酸常山酮上已大为减轻，但并未完全消除，剂量限制性毒性仍主要是胃肠道反应。其他潜在毒性包括对胚胎发育的影响（具有致畸性，禁用于孕妇），以及在高剂量下可能出现的肝肾功能影响。值得肯定的是，其无显著hERG抑制特性降低了心脏毒性风险，Ames试验阴性也初步排除了基因毒性警报。长期用药的安全性仍需在针对不同适应症的临床试验中严密监测。

制剂开发：
为提高疗效、降低副作用，研究者正在探索多种递送策略。包括开发肠溶制剂以减少胃部刺激，制备脂质体、纳米粒等靶向递送系统以提高在纤维化组织或肿瘤部位的蓄积，以及开发局部给药剂型（如凝胶、喷雾剂）用于皮肤纤维化或骨关节炎的关节腔内给药，旨在实现局部高浓度、全身低暴露的治疗模式。

临床应用前景与展望

氢溴酸常山酮从一个传统抗疟中药的衍生物，演变为一个作用于核心生物学通路（脯氨酸代谢与蛋白质合成）的多功能小分子，其临床应用前景广阔且充满挑战。

当前进展：
目前，氢溴酸常山酮已在全球多个国家被批准作为兽药，用于预防家禽球虫病和治疗牛的特发性肺纤维化（俗称“牛肺气肿”），这为其人体应用积累了大量的安全性和有效性实践经验。在人体临床试验方面，其研究主要集中在抗纤维化领域。已有针对硬皮病、特发性肺纤维化、骨髓纤维化等疾病的早期（I/II期）临床试验完成或正在进行，初步结果显示其能降低疾病相关生物标志物（如胶原代谢产物），并显示出改善症状的潜力。在肿瘤领域，它主要作为辅助治疗药物，与化疗或靶向药物联用，旨在增强疗效、克服耐药，相关临床试验正在探索中。

未来方向与挑战：
1. 适应症拓展： 基于其新发现的机制，如治疗肺动脉高压和骨关节炎，值得开展系统的临床前验证和后续临床研究。其在自身免疫性疾病和器官移植后抗纤维化中的应用也颇具潜力。
2. 精准医疗与生物标志物： 寻找预测氢溴酸常山酮疗效的生物标志物至关重要。例如，肿瘤或纤维化组织中对脯氨酸依赖程度高、TGF-β信号活跃或胶原合成旺盛的亚型患者可能获益更多。监测AAR通路激活状态（如p-eIF2α, ATF4水平）可能有助于评估靶点 engagement 和治疗反应。
3. 联合治疗策略： 将其与现有标准疗法（如抗纤维化的吡非尼酮/尼达尼布、抗肿瘤的化疗/免疫治疗）联用，可能产生协同效应，是提高疗效的主流研发策略。
4. 降低毒性与优化给药： 通过先进的药物递送技术实现靶向给药，是最大化治疗指数、减轻胃肠道毒性的关键。开发前药或寻找活性相当、毒性更低的类似物也是重要方向。
5. 克服耐药性： 尽管其多靶点特性有助于延缓抗疟耐药，但在长期抗纤维化或抗肿瘤治疗中，细胞是否及如何对其产生适应性耐药，需要前瞻性研究。

结语

氢溴酸常山酮的研究历程，是一个从传统医学智慧出发，通过现代化学与生物学手段进行深化与拓展的典范。它从一个高效的抗疟疾化合物，成功转型为一个以抑制脯氨酰-tRNA合成酶为核心、具有独特抗纤维化、抗肿瘤、抗炎及免疫调节活性的多靶点小分子探针和候选药物。其作用机制的研究，不仅揭示了脯氨酸代谢与胶原合成、免疫应答、肿瘤生长等生理病理过程的深刻联系，也为相关疾病的治疗提供了新的干预思路。尽管在向人类重磅药物转化的道路上，仍面临着疗效优化、毒性管理、给药策略等多重挑战，但已有的兽用成功经验和不断涌现的临床前新证据，为其未来在纤维化疾病、肿瘤、自身免疫病及血管疾病等重大慢性病领域的应用带来了切实的希望。随着精准医疗理念的深入和药物递送技术的进步，氢溴酸常山酮有望在特定患者群体中实现其治疗价值，续写天然产物衍生药物在现代医学中的新篇章。