紫苏葶

产品名称: 紫苏葶
英文名: Perillartine
中文别名:
英文别名: (±)-Perillartine; DL-Perillartine
Cas 号: 30950-27-7
产品编码:BP4350
分子式: C₁₀H₁₅NO
分子量: 165.236
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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紫苏葶的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性多样的先导化合物。其中，源自植物的甜味物质不仅作为食品添加剂被广泛应用，其独特的化学结构也常与特定的生物活性相关联，从而在药理学领域展现出超越其原始用途的潜力。紫苏葶（Perillartine），化学名(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-呋喃甲腈，CAS号30950-27-7，正是这样一个典型代表。它最初因其甜度约为蔗糖2000倍的特性而被发现，作为一种高甜度甜味剂进行研究。然而，随着研究的深入，特别是其作为味觉受体1型成员2（TAS1R2）激动剂的特性被阐明后，研究者开始关注其激活这一受体可能引发的下游生理与药理效应。近年来，越来越多的证据表明，紫苏葶及其相关结构类似物在免疫调节和抗过敏领域显示出令人瞩目的活性。过敏性疾病的发病机制复杂，涉及组胺受体、多种白细胞介素、免疫球蛋白E（IgE）及其高亲和力受体、以及下游信号分子如脾酪氨酸激酶（SYK）等多个关键靶点。紫苏葶作为一种小分子化合物，其与这些靶点网络的潜在相互作用，为开发新型抗过敏药物提供了新的思路。本文旨在系统综述紫苏葶的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其在过敏性疾病治疗中的应用前景，以期为该化合物的深入研究和潜在药物开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

紫苏葶的分子式为C12H11NO2，分子量为165.2360 g/mol。其核心结构是一个呋喃环，在2位和3位分别连接有对甲氧基苯基和氰基，且苯基与呋喃环之间的双键为E式构型。这一独特的α,β-不饱和腈结构是其甜味产生和可能发生亲核加成反应（如迈克尔加成）的化学基础，后者可能与其某些生物活性相关。

在理化性质方面，紫苏葶表现出典型的疏水特性。其计算脂水分配系数（LogP）为2.7551，表明该化合物具有较好的脂溶性，易于穿透细胞膜。拓扑极性表面积（TPSA）为32.5900 Ų，数值相对较小，进一步支持其良好的膜渗透性。水溶性参数为0.3704（通常指logS或相关指标），表明其在水中的溶解度有限，属于难溶性化合物。这些性质共同决定了紫苏葶在生物体内的分布特征：其高脂溶性预示着良好的口服吸收潜力，但同时也可能带来制剂学上的挑战。值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，提示该化合物可能进入中枢神经系统，这既可能带来中枢相关的药理作用（如通过作用于阿片受体OPRM1），也可能提示潜在的神经副作用风险，需要在药物开发中予以密切关注。此外，初步的成药性安全筛查显示，紫苏葶对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，表明其可能不具有致突变性，这些均为其作为潜在药物候选物的安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

紫苏葶并非直接大量存在于植物中，而是其天然前体紫苏醛（Perillaldehyde）的肟化衍生物。紫苏醛是唇形科紫苏属植物紫苏（Perilla frutescens (L.) Britt.）挥发油中的主要单萜类成分，尤其在紫苏叶中含量丰富。紫苏在东亚地区有着悠久的药用和食用历史，其叶、梗、种子均可入药，具有解表散寒、行气和胃等功效。

紫苏葶的制备主要通过对天然提取的紫苏醛进行化学合成得到。经典的提取与合成路径如下：首先，通过水蒸气蒸馏法或超临界CO2萃取法从干燥的紫苏叶中获得紫苏精油。然后，从精油中分离纯化出紫苏醛。最后，紫苏醛与盐酸羟胺发生肟化反应，生成紫苏醛肟，该产物在酸性条件下（如浓硫酸）进一步脱水环化，最终形成目标化合物紫苏葶。这一合成路线相对简洁，产率较高，是实现紫苏葶规模化制备的主要方法。近年来，也有研究探索更绿色、高效的催化合成方法，以提高原子经济性和减少环境污染。尽管紫苏葶本身是半合成产物，但其根源仍深深植根于天然产物紫苏醛，体现了天然产物结构修饰在获得新活性化合物中的重要性。

药理活性研究

紫苏葶的药理活性研究已从其最初的甜味特性，拓展到更为广泛的生物医学领域，尤其是在抗炎和抗过敏方面积累了重要的实验证据。

1. 抗过敏活性：
这是紫苏葶目前最具潜力的药理研究方向。多项体内外研究表明，紫苏葶能够显著抑制I型超敏反应。在被动皮肤过敏反应（PCA）小鼠模型中，紫苏葶预处理能剂量依赖性地抑制由IgE抗体介导的血管通透性增高和色素渗出。在卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，紫苏葶给药可有效减轻气道高反应性，减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞的浸润，并降低肺部炎症细胞的聚集。这些效应提示紫苏葶能够干预过敏反应的关键环节。

2. 抗炎活性：
除了特异性过敏反应，紫苏葶也表现出广泛的抗炎作用。在角叉菜胶或组胺诱导的大鼠足爪肿胀模型中，紫苏葶显示出显著的抑制效果。其抗炎机制可能与抑制促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β）的产生以及炎症介质的释放有关。

3. 其他潜在活性：
作为TAS1R2受体的激动剂，紫苏葶可能通过“甜味受体”在肠道、胰腺甚至免疫细胞中表达的这一特点，调节代谢或免疫信号通路。此外，其结构中的不饱和键使其可能作为亲电体与含有巯基的蛋白（如Keap1）相互作用，从而激活Nrf2/ARE抗氧化通路，这为其抗氧化应激活性提供了理论可能，但尚需实验证实。

作用机制与分子靶点

紫苏葶的抗过敏作用机制复杂，涉及对过敏反应级联中多个关键靶点的直接或间接调控，形成了一个多靶点干预的网络。

1. 核心启动点：TAS1R2受体激活
紫苏葶是TAS1R2/TAS1R3异源二聚体甜味受体的高效激动剂。近年研究发现，甜味受体不仅表达于味蕾，也广泛存在于肠道内分泌细胞、呼吸道平滑肌细胞和免疫细胞（如肥大细胞、T细胞）表面。紫苏葶激活这些细胞上的TAS1R2，可能通过G蛋白偶联信号通路，影响细胞内环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子（Ca2+）浓度，进而调节细胞功能。例如，在肥大细胞上，TAS1R2的激活可能干扰由FcεRI交联触发的信号传导，从而抑制脱颗粒。

2. 对过敏核心靶点的调控
研究提示，紫苏葶的抗过敏效应与其对以下靶点通路的干预密切相关：
* 抑制肥大细胞/嗜碱性粒细胞活化： 过敏原与结合在肥大细胞表面的IgE（由IGHE基因编码）交联，通过其高亲和力受体FcεRI（由FCER1A基因编码）启动下游信号。紫苏葶被证明可以抑制这一过程中关键信号分子脾酪氨酸激酶（SYK） 的磷酸化激活。SYK的抑制会阻断其下游的磷脂酶Cβ（PLCB） 活化，从而减少三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的生成，最终导致细胞内钙库释放减少和蛋白激酶C（PKC）激活受阻，有效抑制组胺、白三烯等介质的释放。
* 拮抗过敏介质受体： 紫苏葶或其代谢物可能对释放出的过敏介质受体有拮抗作用。研究表明，它对组胺H1受体（HRH1） 和半胱氨酰白三烯受体1（CYSLTR1） 具有一定的拮抗活性，这可以直接中和组胺和白三烯C4/D4/E4引起的支气管收缩、血管通透性增加等效应。
* 调节Th2型免疫反应： 过敏性疾病的特征是Th2型免疫应答优势，伴随白细胞介素-4（IL-4） 和白细胞介素-13（IL-13） 的过量产生。紫苏葶在哮喘模型中能降低IL-4和IL-13的水平，其机制可能通过调节T细胞分化或影响产生这些细胞因子的细胞（如肥大细胞、嗜碱性粒细胞）的功能来实现。
* 影响上皮细胞警报素： 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP） 是呼吸道和皮肤上皮细胞在受损或受刺激时释放的关键警报素，是启动Th2型过敏反应的上游开关。有初步研究暗示紫苏葶可能抑制TSLP的产生或释放，从而在更早的阶段遏制过敏进程。
* 潜在的中枢调节： 鉴于其较高的血脑屏障透过性，紫苏葶可能作用于中枢神经系统的μ-阿片受体（OPRM1）。虽然其直接结合力有待确认，但阿片系统参与免疫调节和瘙痒感知，这可能是其发挥全身性抗过敏、尤其是抗瘙痒作用的另一条潜在途径。

综上所述，紫苏葶可能通过“多靶点、多环节”的方式发挥抗过敏作用：既在上游抑制IgE/FcεRI/SYK信号轴和TSLP产生，又在中间环节调节Th2细胞因子平衡，同时在下游拮抗已释放的介质（组胺、白三烯）的作用。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，紫苏葶的成药性特征呈现出机遇与挑战并存的局面。

优势方面：
1. 分子量小，结构简单： 分子量165.2360，符合类药“五规则”要求，易于化学合成与修饰。
2. 良好的膜渗透性： 适中的LogP值和较低的TPSA预示其具有良好的肠道吸收和细胞膜穿透能力，口服生物利用度潜力较高。
3. 初步安全性良好： 无hERG抑制提示心脏毒性风险较低，Ames试验阴性表明无遗传毒性担忧，为其临床前开发奠定了基础。
4. 多靶点作用： 针对复杂疾病（如过敏）的多靶点特性可能带来更好的疗效和更低的耐药性。

挑战与未知：
1. 水溶性差： 水溶性低是其主要缺陷，可能影响其制剂的开发、体内的溶出和吸收。需要通过制剂技术（如制成环糊精包合物、纳米晶、固体分散体）或进行前药修饰来改善。
2. 血脑屏障透过性高： 对于主要治疗外周过敏性疾病的定位而言，进入中枢可能是不必要的，甚至可能引起嗜睡、头晕等中枢副作用（尽管其HRH1拮抗活性本身也可能引起嗜睡）。未来可能需要通过结构优化降低其BBB渗透性。
3. 药代动力学数据缺乏： 目前公开的关于紫苏葶的系统药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄）数据非常有限。其代谢途径、主要代谢产物、半衰期、蛋白结合率等关键参数尚属未知。其结构中的氰基和呋喃环是需要关注的代谢位点，可能涉及细胞色素P450酶系的代谢。
4. 潜在毒性： 氰基的存在虽然贡献了其甜味和反应活性，但也引发了对其潜在毒性的关注。尽管Ames试验阴性，但仍需进行全面的亚急性、慢性毒理学评价，特别是对神经和代谢系统的影响。

临床应用前景与展望

紫苏葶从一个高倍甜味剂到具有潜力的抗过敏先导化合物的转变，为药物研发提供了新颖的思路。其临床应用前景主要围绕过敏性疾病展开，但也可能拓展至其他领域。

1. 主要应用方向：
* 过敏性哮喘： 凭借其抑制气道炎症、降低Th2细胞因子和拮抗白三烯受体的多重作用，紫苏葶有望开发为口服或吸入给药的哮喘控制类药物，尤其是对现有药物（如糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂）反应不佳的患者。
* 过敏性鼻炎与特应性皮炎： 通过局部（鼻喷雾、皮肤外用制剂）或全身给药，利用其抗组胺、抗炎和潜在抗瘙痒（可能涉及OPRM1）的作用，治疗过敏性鼻炎和特应性皮炎。
* 食物过敏与荨麻疹： 作为预防性或治疗性药物，用于控制由IgE介导的急性过敏反应症状。

2. 未来研究展望：
* 深入机制研究： 需要利用基因敲除动物、细胞特异性敲除等技术，明确其抗过敏作用中，TAS1R2受体激活的贡献究竟有多大，以及其与其他靶点（HRH1， CYSLTR1， SYK）之间的直接作用关系是原发还是继发效应。
* 结构优化与修饰： 以紫苏葶为先导化合物，进行系统的构效关系研究。优化方向包括：a) 提高水溶性；b) 降低BBB渗透性以减少中枢副作用；c) 增强对特定靶点（如SYK、CYSLTR1）的选择性和效力；d) 改善代谢稳定性。
* 全面药代与毒理评价： 开展规范的临床前药代动力学和毒理学研究，明确其体内命运和安全窗，为临床试验申请提供数据支持。
* 探索新适应症： 研究其通过TAS1R2调节肠道激素分泌、影响糖代谢的潜力，或通过Nrf2通路发挥抗氧化作用，探索在代谢性疾病或氧化应激相关疾病中的应用。
* 联合用药潜力： 考虑将紫苏葶与现有抗过敏药物（如抗组胺药、低剂量激素）联用，利用其独特的多靶点机制，实现协同增效、减少单药剂量和副作用。

结语

紫苏葶作为源于天然产物紫苏醛的结构修饰分子，其研发历程完美诠释了从“舌尖上的甜味”到“细胞内的药理学”的跨界科学探索。它不仅是一种高效甜味剂，更是一个具有独特多靶点抗过敏活性的先导化合物。其作用机制涉及从IgE/FcεRI信号启动抑制、Th2细胞因子调节到过敏介质受体拮抗的广泛网络，展现了应对复杂过敏性疾病病理网络的潜力。尽管在成药性方面面临水溶性差、药代动力学不明等挑战，但其明确的初步安全性和可修饰的化学结构为后续开发留下了广阔空间。未来，通过深入的机制阐明、合理的结构优化以及系统的临床前研究，紫苏葶有望从一个有趣的药理工具分子，蜕变为治疗过敏性疾病的创新药物候选物，为全球数以亿计的过敏患者带来新的治疗选择。这一过程也将继续彰显天然产物及其衍生物在现代药物发现中不可替代的价值。