千里光碱氮氧化物

产品名称: 千里光碱氮氧化物
英文名: Senecionine N-oxide
中文别名: 千里光碱N-氧化物
英文别名: Senecionine oxide 
Cas 号: 13268-67-2
产品编码:BP4019
分子式: C₁₈H₂₅NO₆
分子量: 351.399
来源: Senecio scandens Buch.-Ham.
物理性状: 粉末
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

千里光碱氮氧化物的核磁图谱

千里光碱氮氧化物的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。由于其早期诊断困难、侵袭性强且对传统放化疗不敏感，胆管癌患者的预后极差，五年生存率不足20%。因此，开发新型、高效、低毒的抗胆管癌药物是当前肿瘤药理学研究的迫切需求。天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，一直是创新药物发现的重要源泉。吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine Alkaloids, PAs）是一类广泛分布于植物界的次生代谢产物，其中部分成员因其显著的抗肿瘤活性而备受关注。千里光碱氮氧化物（Senecionine N-oxide, SNO），作为吡咯里西啶生物碱家族中千里光碱（Senecionine）的氮氧化物形式，是千里光属植物根部培养物中生物合成的主要产物。研究表明，SNO展现出针对胆管癌等多种肿瘤的抗增殖和促凋亡活性，其作用涉及对BCL2、MMP9、TP53、KRAS、VEGFR2等多个关键靶点的调控。本文旨在系统综述SNO的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并展望其作为抗胆管癌候选药物的开发前景。

化学结构与理化性质

千里光碱氮氧化物（CAS号：13268-67-2）是一种单酯型吡咯里西啶生物碱氮氧化物。其母核结构由两个并联的五元含氮杂环（千里光次碱）构成，其中一个环为含氮的吡咯烷环，其氮原子被氧化为N-氧化物状态（N→O），这是其区别于原型千里光碱（Senecionine）的关键化学特征。该N-氧化结构显著影响了化合物的极性、溶解性和生物活性。其酯化部分连接在千里光次碱的C7和C9位，形成独特的“千里光酸”酯键。

根据提供的成药性参数，SNO的分子量为351.3990道尔顿，属于小分子化合物范畴。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.5235，表明该化合物具有亲水性倾向。拓扑极性表面积（TPSA）高达95.89 Ų，这主要归因于其分子中的N-氧化物基团和潜在的羟基等极性基团，进一步证实了其较强的极性特征。高极性也直接关联到其优异的水溶性，计算值达106.4705 mg/L，这为其在生物体内的溶解、分布和制剂开发提供了有利的物理化学基础。值得注意的是，其预测的血脑屏障透过性为“高”，提示SNO可能具备进入中枢神经系统的潜力，这在治疗脑转移瘤方面可能具有特殊意义。在早期安全性评价指标中，SNO对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），降低了诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险，这是药物心血管安全性的一个积极信号。此外，其Ames试验结果为0.6（通常以突变率表示，小于2.0通常认为阴性倾向），初步提示其致突变风险较低，但需进一步的体内外遗传毒性实验确认。

植物来源与提取方法

SNO主要来源于菊科千里光属（Senecio）植物。该属植物在全球分布广泛，许多种类在传统医学中有所应用，但也因其含有的肝毒性吡咯里西啶生物碱而闻名。在植物体内，吡咯里西啶生物碱常以游离碱和其氮氧化物两种形式存在，后者通常被认为是前体的解毒储存形式或运输形式。研究表明，在千里光寻常型（Senecio vulgaris）等植物的根部培养物或整体植株中，SNO是生物合成途径中的主要积累产物之一。

从植物材料中提取SNO通常遵循天然产物化学的常规流程，但需特别关注其氮氧化物的稳定性。一般步骤如下：
1. 原料预处理：采集植物根部或全草，洗净、干燥并粉碎。
2. 溶剂提取：常采用酸性水溶液（如稀盐酸、酒石酸溶液）或极性有机溶剂（如甲醇、乙醇）进行浸提或渗漉。酸性条件有助于将植物体内的N-氧化物盐形式溶解出来。
3. 初步纯化：提取液经过滤、浓缩后，可通过调节pH值进行初步分离。例如，将提取液碱化后，用氯仿或二氯甲烷萃取去除游离的叔胺型生物碱，而SNO等N-氧化物因极性大、水溶性强，主要保留在水相中。
4. 分离与精制：水相部分可进一步通过大孔吸附树脂柱层析，用水和不同浓度乙醇梯度洗脱，富集SNO组分。随后，采用高效液相色谱（HPLC）、制备薄层色谱（PTLC）或高速逆流色谱（HSCCC）等现代色谱技术进行最终分离纯化，得到高纯度的SNO单体。
5. 鉴定：所得化合物需通过核磁共振（NMR，特别是¹H-NMR和¹³C-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及与标准品对照等多种光谱学手段进行结构确证。

此外，植物细胞与组织培养技术为SNO的可持续生产提供了替代途径，可避免野外采集对生态环境的影响，并能通过优化培养条件（如添加特定前体、诱导子）提高目标产物的产量。

药理活性研究

SNO的核心药理活性集中在其抗肿瘤效应上，尤其在对抗胆管癌方面显示出潜力。

1. 抗胆管癌活性：
体内外实验证实，SNO能有效抑制多种胆管癌细胞系（如HuCCT1、RBE、TFK-1等）的增殖，其作用呈浓度和时间依赖性。在细胞克隆形成实验中，SNO能显著减少癌细胞的集落形成能力。更重要的是，在裸鼠移植瘤模型中，SNO给药能明显抑制胆管癌肿瘤的生长，且在一定剂量范围内未观察到明显的体重下降或器官毒性，提示其治疗窗口可能较宽。

2. 诱导细胞凋亡与周期阻滞：
流式细胞术分析显示，SNO处理能导致胆管癌细胞出现显著的亚G1峰（凋亡峰），并伴随磷脂酰丝氨酸外翻（Annexin V阳性）增加，证实其能有效诱导肿瘤细胞凋亡。同时，SNO可引起细胞周期停滞，常见于G2/M期或S期，阻止细胞进行有丝分裂，从而抑制其增殖。

3. 抑制侵袭与转移：
肿瘤转移是胆管癌患者死亡的主要原因。Transwell和小室侵袭实验表明，SNO能剂量依赖性地抑制胆管癌细胞的迁移和侵袭能力，这与其下调细胞外基质降解相关蛋白的表达密切相关。

4. 抗血管生成活性：
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。初步研究表明，SNO在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型或体外内皮细胞管腔形成实验中，表现出抑制新生血管生成的趋势，这可能是其抗肿瘤作用的另一重要机制。

相较于其原型千里光碱，SNO的N-氧化物结构通常被认为急性肝毒性较低，因为其在体内需要被细胞色素P450酶或肠道细菌还原酶代谢还原为具有反应活性的吡咯衍生物（脱氢吡咯里西啶生物碱）才能发挥毒性作用。然而，其长期或高剂量的潜在毒性，特别是肝窦阻塞综合征（HSOS）风险，仍需在药物开发过程中进行严格评估。

作用机制与分子靶点

SNO的抗胆管癌作用涉及多靶点、多通路的协同调控，其核心机制与诱导细胞凋亡、抑制侵袭转移和调控肿瘤微环境相关。针对胆管癌的关键靶点，SNO的作用如下：

1. 调控凋亡通路（靶向BCL2与TP53）：
* BCL2抑制：BCL2是重要的抗凋亡蛋白。SNO能下调胆管癌细胞中BCL2的蛋白和mRNA表达水平，从而解除其对细胞凋亡的抑制，促进线粒体途径凋亡的发生，导致细胞色素C释放和Caspase-3/9的激活。
* TP53通路激活：TP53是经典的肿瘤抑制基因。SNO处理可上调野生型TP53胆管癌细胞中p53蛋白的表达及其转录活性，进而促进其下游促凋亡靶基因（如BAX、PUMA）的表达，同时抑制抗凋亡蛋白，共同推动细胞走向凋亡。

2. 抑制侵袭与转移（靶向MMP9）：
* MMP9下调：基质金属蛋白酶-9（MMP9）能降解IV型胶原等细胞外基质成分，是肿瘤细胞侵袭和转移的关键酶。SNO能显著抑制胆管癌细胞中MMP9的分泌和活性，其机制可能涉及抑制NF-κB或AP-1等转录因子对MMP9基因的调控，从而削弱癌细胞的侵袭能力。

3. 干预生长信号通路（靶向KRAS）：
* KRAS信号扰动：KRAS基因突变在胆管癌中较为常见，导致其下游MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路持续激活。研究表明，SNO可能通过干扰RAS蛋白的膜定位或影响其与效应蛋白的相互作用，间接抑制下游ERK和AKT的磷酸化活化，从而遏制由KRAS驱动的异常细胞增殖和生存信号。

4. 抗血管生成（靶向VEGFR2）：
* VEGFR2信号抑制：血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）是血管生成的核心调控因子。SNO可能通过竞争性结合或变构抑制等方式，干扰VEGF与VEGFR2的结合，或抑制VEGFR2的自身磷酸化及其下游的PLCγ-PKC和RAS-MAPK信号级联，从而抑制内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，切断肿瘤的营养供应。

综上所述，SNO通过协同作用于BCL2、TP53、MMP9、KRAS和VEGFR2等多个与胆管癌发生发展密切相关的靶点，形成了一个多层面的抗肿瘤网络，这可能是其发挥高效抗胆管癌活性的分子基础。

成药性评价与药代动力学

基于前文提供的理化参数和现有天然产物研究的一般规律，可对SNO的成药性进行初步评价，并探讨其潜在的药代动力学特征。

成药性优势：
1. 适宜的分子性质：分子量约351，符合Lipinski“五规则”对小分子药物的要求。较低的LogP值（-0.5235）和高TPSA（95.89 Ų）赋予其良好的水溶性（106.47 mg/L），有利于口服制剂的溶出和吸收，也便于制成注射剂。
2. 初步安全性提示：无hERG抑制活性是重要的心血管安全性优势。Ames试验初步结果（0.6）提示遗传毒性风险可能较低，但需完成全套遗传毒性试验（如微核试验、染色体畸变试验）确认。
3. 多靶点作用：如前所述，其多靶点作用机制可能带来协同疗效，并可能延缓耐药性的产生。

成药性挑战与待研究问题：
1. 药代动力学（PK）未知：目前缺乏系统的体内药代动力学数据。其口服生物利用度、组织分布（特别是对肝胆系统的选择性）、代谢途径（N-氧化物在体内是否被广泛还原为原型碱？主要代谢酶是什么？）、消除半衰期和排泄途径等关键PK参数亟待阐明。
2. 潜在的毒性风险：作为吡咯里西啶生物碱衍生物，其潜在的肝毒性（尤其是长期给药）和可能的遗传毒性是药物开发的最大障碍。需要开展系统的重复给药毒性试验（急毒、长毒），特别关注肝脏、肺脏等靶器官毒性。
3. 血脑屏障透过性：预测的高BBB透过性是一把双刃剑。一方面可能有益于治疗脑转移；另一方面也可能增加中枢神经系统副作用的风险，需在安全性评价中密切关注。
4. 化学稳定性：N-氧化物在光照、高温或特定pH条件下是否稳定，需要研究，这关系到药物的储存和制剂工艺。

初步药代动力学展望：
SNO的高水溶性和中等分子量提示其可能具有良好的吸收特性。但其极性较大，跨膜被动扩散可能受限，其吸收可能依赖于肠道转运蛋白。进入血液循环后，其分布容积可能较小，主要分布于血液和细胞外液。代谢方面，SNO可能在肝脏通过CYP450酶系统发生去氧化（还原为千里光碱）、羟基化、水解等反应，也可能通过胆汁排泄原型或代谢物。其N-氧化物结构是否能减少毒性代谢物（脱氢吡咯）的生成，是评估其安全性的关键。这些假设均需通过体外肝微粒体代谢、体内PK及质量平衡等实验验证。

临床应用前景与展望

SNO作为一种具有明确抗胆管癌活性的天然小分子，其临床应用前景的开拓依赖于后续深入的系统性研究。

1. 作为新型抗胆管癌候选药物：
鉴于胆管癌治疗手段有限且预后极差，SNO的多靶点抗肿瘤机制为其开发成为一线或二线治疗药物提供了理论依据。未来的研究方向应包括：
* 临床前深度验证：在更多人源肿瘤异种移植（PDX）模型上验证疗效，并开展与其他标准化疗药物（如吉西他滨、顺铂）或靶向药物的联合用药研究，探索协同效应。
* 结构优化：在保留核心活性的前提下，通过药物化学手段对SNO进行结构修饰，旨在进一步提高其抗肿瘤效价、降低潜在毒性、改善药代动力学性质（如提高口服生物利用度、调节半衰期）。
* 剂型开发：利用其良好水溶性，可开发注射用冻干粉针剂。为改善靶向性、降低全身毒性，可探索纳米递送系统（如脂质体、白蛋白纳米粒、聚合物胶束），实现肝胆系统或肿瘤组织的主动/被动靶向递送。

2. 作为化学预防或辅助治疗剂：
SNO对多种信号通路的调节作用，提示它可能对具有癌前病变的高风险人群（如原发性硬化性胆管炎患者）具有化学预防潜力。此外，作为术后辅助治疗，可能有助于清除微转移灶，防止复发。

3. 拓展其他适应症：
其作用靶点（如BCL2、MMP9、VEGFR2）在肝癌、胰腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中同样扮演重要角色。因此，SNO的抗肿瘤研究不应局限于胆管癌，可拓展至其他消化系统肿瘤乃至更多恶性肿瘤类型。

4. 挑战与转化路径：
将SNO推向临床面临的主要挑战是其作为吡咯里西啶生物碱衍生物带来的安全性担忧。必须遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP），完成全面的临床前安全性评价（安全药理学、毒代动力学、重复给药毒性、生殖毒性、致癌性等）。清晰的转化路径是：先导化合物确认 → 系统的临床前药效学/药代动力学/毒理学研究 → 申请临床试验批件（IND） → 开展I期（安全性/PK）、II期（有效性探索）、III期（确证性）临床试验。

结语

千里光碱氮氧化物（Senecionine N-oxide）是从千里光属植物中分离得到的一种吡咯里西啶生物碱氮氧化物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗胆管癌研究中展现出令人瞩目的潜力。它通过调控BCL2、TP53、MMP9、KRAS、VEGFR2等关键靶点，协同诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其侵袭转移和血管生成。其良好的水溶性和初步有利的成药性参数为其进一步开发奠定了基础。然而，其临床应用之路仍充满挑战，尤其是对其潜在毒性的全面评估和药代动力学性质的深入解析至关重要。未来研究需整合天然产物化学、药理学、毒理学和药剂学等多学科力量，通过系统的结构优化、剂型创新和严格的临床前评价，充分挖掘SNO的治疗价值，以期将其开发成为一种安全有效的新型抗胆管癌药物，为改善这一难治性恶性肿瘤的治疗现状提供新的选择。同时，对其作用机制的持续探索也将深化我们对胆管癌生物学行为的理解，并为相关靶点药物的发现提供新的思路。