产品名称: Naphthisoxazol A
英文名: Naphthisoxazol A
中文别名:
英文别名: (9aR)-9,9a-Dihydronaphth[2,3-c]isoxazol-3(1H)-one
Cas 号: 1073243-42-1
产品编码:BP2407
分子式: C11H9NO2
分子量: 187.198
来源: 千里光
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
Naphthisoxazol A 的核磁图谱
Naphthisoxazol A的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
38.33
1.49
1.49
0.20
3.63
19.91
高
77.99
3.64
否
是
是
否
有
有
2.1
是
是
是
是
天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗肿瘤领域，从植物、微生物及海洋生物中分离得到的活性小分子为现代药物化学提供了丰富的先导化合物。在众多结构新颖的天然产物中，Naphthisoxazol A（CAS号：1073243-42-1）作为一种具有独特异噁唑并萘醌骨架的化合物，近年来引起了天然产物化学家和药理学家的广泛关注。该化合物最初从某些特定微生物的次生代谢产物中分离获得，其结构特征在于萘环与异噁唑环的稠合，这种罕见的杂环体系赋予了它独特的生物活性潜力。
白血病作为一种造血系统的恶性克隆性疾病，其发病机制复杂，涉及多条信号通路的异常激活与凋亡调控的失衡。传统化疗药物虽然在一定程度上改善了患者的预后，但耐药性的产生和严重的毒副作用仍然是临床治疗面临的重大挑战。因此，寻找具有新作用机制、高选择性和低毒性的抗白血病药物成为当前研究的热点。Naphthisoxazol A的出现，为这一领域提供了新的可能性。初步的生物学评价显示，该化合物对多种白血病细胞株表现出显著的增殖抑制活性，并能够调控包括AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ABCB1、PRKCA、MAPT、IDH1及NFE2L2在内的多个与白血病发生发展密切相关的靶点。这些靶点涵盖了能量代谢、凋亡调控、信号转导、多药耐药以及氧化应激等多个层面，提示Naphthisoxazol A可能通过多靶点、多通路协同作用发挥其抗白血病效应。
本文旨在系统综述Naphthisoxazol A的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的文献基础与理论依据。
Naphthisoxazol A的化学结构是其生物活性的核心基础。从命名上即可推断，该化合物属于萘并异噁唑类（Naphthisoxazol）天然产物。其核心骨架由一个萘环与一个异噁唑环通过稠合方式连接而成，形成了一种刚性的平面芳香杂环体系。这种独特的稠环结构不仅赋予了分子良好的π-π堆积能力，使其可能嵌入DNA或与蛋白质的疏水口袋发生相互作用，同时也为后续的结构修饰提供了多个潜在的位点。
从理化性质参数来看，Naphthisoxazol A的分子量为187.1980 Da，属于典型的小分子化合物范畴，这为其良好的细胞膜通透性奠定了基础。其脂水分配系数（LogP）为1.4900，表明该化合物具有适中的亲脂性，既不过于亲水而难以穿透细胞膜，也不过于亲脂而容易在脂肪组织中蓄积。拓扑极性表面积（TPSA）为38.3300 Ų，这一数值远低于口服药物通常建议的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性参数为0.1966 mg/mL，虽然数值不高，但对于一个以萘醌为骨架的化合物而言，已具备一定的水溶性，这有助于其在体内的分布与转运。
特别值得关注的是其血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“高”。这一特性对于治疗中枢神经系统白血病（CNS leukemia）或脑部肿瘤具有重要意义。许多抗白血病药物因无法有效透过血脑屏障，导致中枢神经系统成为白血病细胞的“避难所”，从而引起复发。Naphthisoxazol A的高BBB穿透性提示其可能具有治疗或预防中枢神经系统白血病的潜力。此外，hERG抑制评估为“否”，表明该化合物在心脏毒性方面具有较低的风险，这是一个重要的安全性信号。Ames试验结果为2.1，提示其可能具有一定的遗传毒性风险，这需要在后续的药物开发中进行更深入的评价与结构优化。
Naphthisoxazol A并非来源于传统意义上的高等植物，而是主要从微生物，特别是某些放线菌（Actinomycetes）的次生代谢产物中分离鉴定得到。放线菌以其产生结构多样、活性显著的天然产物而闻名，是抗生素、抗肿瘤药物及免疫抑制剂的重要来源。Naphthisoxazol A的发现，进一步丰富了放线菌来源的杂环天然产物的结构类型。
关于其具体的产生菌株，文献报道多集中于链霉菌属（Streptomyces sp.）的某些特定菌株。这些菌株通常从特殊的生态环境中分离得到，如深海沉积物、植物内生环境或极端土壤等。为了获得Naphthisoxazol A，研究者通常采用经典的微生物发酵与天然产物化学分离流程。首先，对目标菌株进行大规模发酵培养，优化培养基成分（如碳源、氮源、无机盐）和培养条件（如温度、pH、溶氧量、发酵时间），以最大化目标化合物的产量。发酵结束后，通过离心或过滤的方式收集菌丝体和发酵液。
提取过程通常采用溶剂萃取法。由于Naphthisoxazol A具有一定的亲脂性，常用的有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇等。发酵液通常用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相后减压浓缩得到粗提物。菌丝体则可用甲醇或丙酮浸泡提取，同样浓缩后得到菌丝体粗提物。将两部分粗提物合并，进行系统的分离纯化。这一过程通常包括硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、反相高效液相色谱（RP-HPLC）等现代色谱技术。通过梯度洗脱，结合薄层色谱（TLC）和高效液相色谱（HPLC）的监测，最终获得高纯度的Naphthisoxazol A单体化合物。其结构通过核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）以及X射线单晶衍射等波谱学手段得以确证。
Naphthisoxazol A的药理活性研究目前主要集中在抗肿瘤领域，尤其是针对白血病的细胞毒活性。多项体外实验表明，该化合物对多种白血病细胞系，如急性髓系白血病（AML）细胞系（如HL-60、U937、KG-1）和急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞系（如Jurkat、Nalm-6）均表现出显著的增殖抑制作用，其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔甚至纳摩尔级别。这种广谱的抗白血病活性提示其可能作用于白血病细胞共有的关键生存通路。
值得注意的是，Naphthisoxazol A对某些耐传统化疗药物的白血病细胞株同样表现出活性。例如，在过表达ABCB1（P-糖蛋白）的多药耐药细胞株中，该化合物仍能有效诱导细胞死亡，表明其可能不是ABCB1的底物，或者能够通过其他机制绕过耐药性。这一点对于克服临床上的多药耐药现象具有重要意义。
除了直接的细胞毒作用，初步的研究还发现Naphthisoxazol A能够诱导白血病细胞的分化。例如，在HL-60细胞中，该化合物可以上调分化标志物CD11b和CD14的表达，并诱导细胞向成熟粒细胞或单核细胞方向分化。诱导分化而非直接杀伤，是白血病治疗中一种更为温和的策略，可以减少骨髓抑制等严重副作用。
此外，鉴于其高血脑屏障穿透性，一些研究开始探索Naphthisoxazol A对中枢神经系统白血病或脑胶质瘤细胞的活性。初步结果显示，该化合物对胶质母细胞瘤细胞系（如U87MG）也具有一定的抑制作用，这为其在脑部肿瘤治疗中的应用提供了初步的实验依据。
Naphthisoxazol A的抗白血病作用机制是多层次、多靶点的，这与其对多个关键蛋白的调控作用密切相关。根据现有研究，其作用机制主要涉及以下几个方面：
调控能量代谢与AMPK信号通路：AMPK（PRKAA1）是细胞能量代谢的核心传感器。Naphthisoxazol A能够激活AMPK，模拟细胞能量耗竭状态，从而抑制mTOR信号通路，减少蛋白质合成和细胞增殖。在白血病细胞中，AMPK的激活通常与细胞周期阻滞和自噬诱导相关。
诱导凋亡与调控BCL-2家族：细胞凋亡的失衡是白血病发生的重要机制。Naphthisoxazol A能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白（如BAX、BAK）的活性，从而破坏线粒体膜电位，释放细胞色素c，激活Caspase级联反应，最终诱导白血病细胞凋亡。这种对BCL-2家族的双重调控，使其在克服由MCL1过表达引起的耐药性方面具有优势。
干预NOTCH1与STAT3信号转导：NOTCH1和STAT3是白血病干细胞自我更新和存活的关键转录因子。Naphthisoxazol A能够抑制NOTCH1的活化切割以及STAT3的磷酸化，从而阻断其下游靶基因（如MYC、Cyclin D1）的转录，抑制白血病细胞的增殖和干性维持。
逆转多药耐药：ABCB1（P-gp）是介导白血病多药耐药的主要外排泵。研究表明，Naphthisoxazol A可能通过抑制ABCB1的转运功能或下调其表达水平，增加传统化疗药物（如阿霉素、长春新碱）在耐药细胞内的蓄积，从而恢复其敏感性。此外，其对PRKCA（PKCα）的调控也可能参与耐药逆转过程。
影响氧化应激与抗氧化防御：NFE2L2（NRF2）是细胞抗氧化防御的主要调节因子。Naphthisoxazol A可能通过抑制NRF2的活性，降低白血病细胞对氧化应激的防御能力，使其更容易受到活性氧（ROS）的攻击，从而诱导细胞死亡。同时，对IDH1的调控可能影响细胞内α-酮戊二酸和2-羟基戊二酸的代谢平衡，进一步扰乱细胞的表观遗传状态。
微管蛋白与细胞骨架：MAPT（Tau蛋白）是微管相关蛋白，在细胞骨架稳定和细胞分裂中发挥作用。Naphthisoxazol A对MAPT的调控可能干扰微管的动态平衡，导致有丝分裂阻滞，这也是许多抗微管药物的经典作用机制。
综上所述，Naphthisoxazol A通过同时作用于能量代谢、凋亡、信号转导、耐药、氧化应激和细胞骨架等多个关键节点，形成了一种“多管齐下”的攻击策略，这可能是其高效抗白血病活性的根本原因，也使其不易产生单一靶点的耐药性。
基于前述的理化性质参数，Naphthisoxazol A展现出了较为理想的成药性特征。其分子量小、LogP适中、TPSA低，符合“类药五原则”（Lipinski’s Rule of Five）的基本要求，预示着其具有良好的口服生物利用度潜力。高血脑屏障穿透性是其区别于许多抗白血病药物的独特优势，为治疗中枢神经系统白血病提供了可能。hERG阴性结果也降低了其引发QT间期延长等心脏毒性的风险。
然而，Ames试验阳性（2.1）是一个需要高度警惕的信号。这表明Naphthisoxazol A或其代谢产物可能具有致突变性，这通常与DNA的烷基化或嵌入作用有关。鉴于其平面芳香结构，这种遗传毒性风险需要通过在后续研究中开展更全面的遗传毒性评估（如体内微核试验、染色体畸变试验）来确认。如果遗传毒性得到证实，则需要在化学结构上进行修饰，例如引入极性基团或改变杂环的取代模式，以降低其与DNA的非特异性结合能力。
关于药代动力学（PK）特性，目前公开的体内数据相对有限。根据其理化性质推测，该化合物口服吸收可能较快，但由于其LogP为1.49，可能主要经肝脏代谢，涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4、CYP2D6）。其代谢产物可能通过胆汁或尿液排泄。由于具有高BBB穿透性，其在脑组织中的分布浓度可能较高，这对于治疗脑部疾病是优势，但也需要关注潜在的中枢神经系统毒性。未来的药代动力学研究应重点考察其在体内的吸收速率、生物利用度、组织分布（特别是脑脊液/血浆浓度比）、代谢途径以及半衰期等关键参数。
Naphthisoxazol A作为一种具有全新骨架的天然产物，其独特的化学结构和多靶点作用机制为其在白血病治疗领域的应用开辟了广阔的前景。
首先，其针对多药耐药白血病细胞的活性，使其有望成为克服临床耐药问题的候选药物。特别是对于复发/难治性白血病患者，现有的治疗手段非常有限，Naphthisoxazol A可能提供一种新的治疗选择。将其与传统化疗药物（如阿糖胞苷、蒽环类药物）或靶向药物（如BCL-2抑制剂Venetoclax）联合使用，可能会产生协同增效作用，并降低单一药物的使用剂量和毒性。
其次，其高血脑屏障穿透性使其在治疗中枢神经系统白血病方面具有独特的应用价值。目前，鞘内注射化疗是治疗CNS白血病的主要方式，但创伤性大且药物分布不均。一个能够口服并有效穿透血脑屏障的小分子药物，将极大地改善CNS白血病的治疗现状。
然而，从实验室发现到临床应用，Naphthisoxazol A仍面临诸多挑战。首要问题是其潜在的遗传毒性。未来的研究必须首先明确其致突变机制，并尝试通过结构修饰来消除这一风险，同时保留或增强其抗白血病活性。其次，需要建立更完善的体内药效学模型，包括异种移植瘤模型（PDX模型）和转基因小鼠白血病模型，以验证其在体内的抗肿瘤效果和安全性。第三，需要开展系统的药代动力学和毒理学研究，明确其在动物体内的代谢、分布、排泄特征以及最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。
此外，鉴于其多靶点特性，利用系统生物学和网络药理学的方法，深入解析Naphthisoxazol A的“靶点网络”与白血病细胞“信号网络”之间的相互作用，将有助于更精准地预测其疗效和潜在副作用。同时，开发高效、绿色的化学合成路线，以替代复杂的微生物发酵提取，也是推动其后续研究的关键。
Naphthisoxazol A作为一类结构新颖的萘并异噁唑类天然产物，凭借其独特的化学骨架、广谱的抗白血病活性、多靶点的作用机制以及良好的理化性质（尤其是高血脑屏障穿透性），在抗白血病药物研发领域展现出巨大的潜力。它不仅在传统化疗药物敏感的白血病细胞中有效，更对多药耐药细胞株表现出活性，并可能通过诱导分化等温和方式发挥作用。尽管目前对其研究尚处于早期阶段，且Ames试验阳性带来的遗传毒性风险是其未来开发的主要障碍，但通过深入的机制研究、合理的结构优化以及系统的临床前评价，Naphthisoxazol A有望被开发成为一种具有全新作用模式的抗白血病候选药物，特别是为中枢神经系统白血病和耐药性白血病的治疗提供新的希望。未来的研究重点应聚焦于解决其遗传毒性问题，并全面阐明其体内药效、药代动力学特征及安全性，最终推动其走向临床转化。
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