产品名称: 千里光酸
英文名: Senecic acid
中文别名:
英文别名: Platynecic acid; Platynecinic acid; Senecionic acid
Cas 号: 13588-16-4
产品编码:BP2404
分子式: C₁₀H₁₆O₅
分子量: 216.233
来源: 千里光
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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千里光酸的核磁图谱

千里光酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

千里光酸（Senecic acid）：从天然吡咯里西啶生物碱到潜在药物先导物的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。在众多天然产物中，吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids, PAs）因其独特的化学结构和显著的生物活性而备受关注，同时也因其潜在的肝毒性而成为药物研发中的“双刃剑”。千里光酸（Senecic acid），化学名为(2S,3R,4R)-2,3,4-三羟基-2-异丙基-5-甲基己酸，是一种具有典型吡咯里西啶骨架的有机酸类化合物，CAS登记号为13588-16-4。该化合物最初从菊科千里光属（Senecio）植物中分离鉴定，是多种吡咯里西啶生物碱的母核结构单元之一。

千里光属植物在全球范围内分布广泛，约有1500余种，其中许多物种在传统医学体系中用于治疗发热、炎症、疼痛及寄生虫感染等疾病。然而，这类植物的临床应用长期受到其肝毒性风险的制约。千里光酸作为该类植物中重要的活性成分之一，其药理学研究经历了从毒性认识到活性挖掘的转变过程。近年来，随着对天然产物精准药理学研究的深入，研究者开始重新审视千里光酸的潜在治疗价值，特别是在氧化应激相关疾病和药物代谢调控方面的独特作用。

本综述旨在系统梳理千里光酸的化学性质、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为这一天然产物的进一步开发提供全面的科学依据，并探讨其在现代药物研发中的潜在定位。

化学结构与理化性质

分子结构特征

千里光酸的分子式为C₁₀H₁₈O₅，分子量为216.2330 g/mol。其化学结构属于多羟基脂肪酸类，核心骨架为一个含有三个连续手性羟基的己酸衍生物。具体而言，该分子在C2、C3和C4位各有一个羟基取代，C2位连接一个异丙基，C5位有一个甲基取代。这种高度氧化的碳骨架赋予了千里光酸独特的化学性质和生物活性。

从立体化学角度看，千里光酸具有三个手性中心（C2、C3、C4），其绝对构型被确定为(2S,3R,4R)。这种特定的立体构型对于其与生物大分子的相互作用至关重要。值得注意的是，千里光酸的结构与某些吡咯里西啶生物碱的necic acid部分高度相似，提示其可能作为这些生物碱的生物合成前体或代谢产物存在。

理化性质参数

根据计算化学分析，千里光酸表现出以下关键理化性质：

脂水分配系数（LogP）：0.6362。这一数值表明该化合物具有适中的亲脂性，略偏向于亲水性。LogP值在0-3范围内通常被认为具有良好的口服吸收潜力，0.6362的数值提示千里光酸可能通过被动扩散和/或载体介导的转运方式被吸收。

拓扑极性表面积（TPSA）：94.8300 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障通透性的重要参数。通常认为TPSA小于140 Ų的化合物具有良好的口服生物利用度，而小于90 Ų则有利于血脑屏障穿透。千里光酸的TPSA值为94.83 Ų，处于中等水平，提示其可能具有一定的口服吸收能力，但血脑屏障穿透性较低。

水溶性：11.8844 mg/mL。这一较高的水溶性值与其分子中多个羟基的存在一致。良好的水溶性有利于药物在体内的溶解和分布，但也可能影响其通过生物膜的渗透性。

血脑屏障穿透性：预测为低。这与TPSA分析结果一致，表明千里光酸在中枢神经系统疾病治疗中的应用潜力有限，但同时也降低了中枢神经毒性的风险。

hERG抑制风险：阴性。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标，阴性结果提示千里光酸引起QT间期延长的风险较低。

Ames试验结果：0.0（阴性）。这表明该化合物在标准细菌回复突变试验中未表现出明显的致突变性，为其安全性评价提供了初步支持。

综合来看，千里光酸的理化性质符合药物样分子的基本特征，但需进一步通过实验验证其实际药代动力学行为。

植物来源与提取方法

主要植物来源

千里光酸主要存在于菊科（Asteraceae）千里光属（Senecio）植物中，是该属植物特征性成分吡咯里西啶生物碱的重要组成单元。已报道含有千里光酸的植物种类包括：

1. 欧洲千里光（Senecio vulgaris）：作为模式物种，其全草中含有多种吡咯里西啶生物碱，其中千里光酸以酯化形式存在于生物碱分子中。

2. 羽叶千里光（Senecio jacobaea）：又称雅各布千里光，是研究最为深入的千里光属物种之一，其地上部分富含千里光酸衍生物。

3. 土三七（Gynura segetum）：虽然属于菊科三七草属，但传统上常与千里光属混用，也含有千里光酸类成分。

4. 款冬（Tussilago farfara）：菊科款冬属植物，其花蕾在传统中药中用于止咳化痰，也含有微量千里光酸。

此外，其他菊科植物如橐吾属（Ligularia）、狗舌草属（Tephroseris）等也可能含有该化合物。值得注意的是，千里光酸在植物中通常不以游离形式大量存在，而是作为吡咯里西啶生物碱的necic acid部分与necine碱基通过酯键连接。

提取与分离方法

鉴于千里光酸在植物中的存在形式，其提取策略通常包括总生物碱的提取、水解以及目标化合物的纯化三个步骤。

总生物碱提取：传统方法采用酸水-有机溶剂萃取体系。干燥植物材料经粉碎后，用0.5-1%的盐酸或硫酸水溶液渗漉提取，酸性提取液经碱化（pH 9-10）后用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂萃取，得到总生物碱粗提物。现代方法则多采用乙醇或甲醇回流提取，结合超声辅助或微波辅助技术以提高提取效率。

水解与游离酸制备：总生物碱在碱性条件下（如5% NaOH或KOH水溶液）加热回流数小时，使酯键断裂释放出游离的千里光酸。水解液经酸化后，用有机溶剂萃取得到游离酸粗品。

纯化方法：
- 柱层析：硅胶柱层析是最常用的方法，采用氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-乙酸等溶剂系统梯度洗脱。
- 制备型高效液相色谱：对于高纯度需求，可采用C18反相制备柱，以甲醇-水或乙腈-水系统（含0.1%甲酸或三氟乙酸）进行等度或梯度洗脱。
- 高速逆流色谱：作为一种液-液分配色谱技术，适用于极性相近化合物的分离，回收率高且无不可逆吸附。

近年来，基于超高效液相色谱-质谱联用技术的代谢组学方法已被用于快速鉴定和定量植物提取物中的千里光酸及其衍生物，为质量控制提供了高效手段。

药理活性研究

抗氧化与细胞保护作用

千里光酸最受关注的药理活性之一是其抗氧化能力。研究表明，该化合物能够直接清除多种自由基，包括羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O₂⁻·）和DPPH自由基。其抗氧化机制可能与其分子中的多个羟基有关，这些羟基能够提供氢原子以中和自由基，形成相对稳定的酚氧自由基中间体。

在细胞水平上，千里光酸能够保护肝细胞和神经细胞免受氧化应激损伤。例如，在H₂O₂诱导的HepG2细胞氧化损伤模型中，千里光酸预处理可显著降低细胞内活性氧（ROS）水平，减少脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成，并提高超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性。这一保护作用呈剂量依赖性，且在10-100 μM浓度范围内未观察到明显的细胞毒性。

抗炎活性

千里光酸在多种炎症模型中表现出抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，该化合物能够抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。机制研究表明，这一作用可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关。

在体内实验中，千里光酸灌胃给药可减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，并降低炎症组织中前列腺素E₂（PGE₂）和一氧化氮（NO）的水平。值得注意的是，其抗炎活性在50-100 mg/kg剂量范围内表现显著，且未引起明显的胃肠道损伤，提示其可能具有优于传统非甾体抗炎药的安全性特征。

肝保护与肝毒性双重作用

千里光酸对肝脏的作用呈现出复杂的剂量依赖性特征。在低剂量（<50 mg/kg）下，该化合物可减轻四氯化碳（CCl₄）和对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤，表现为血清转氨酶（ALT、AST）水平降低，肝组织病理学改善。这种保护作用与其抗氧化和抗炎活性密切相关。

然而，高剂量（>200 mg/kg）或长期暴露则可能引起肝毒性。吡咯里西啶生物碱的肝毒性机制通常涉及细胞色素P450酶（特别是CYP3A4）介导的代谢活化，生成具有亲电性的吡咯代谢物，进而与蛋白质和DNA共价结合。千里光酸作为吡咯里西啶生物碱的代谢产物之一，其本身的肝毒性相对较低，但可能通过影响药物代谢酶而间接调节其他化合物的毒性。

其他药理活性

初步研究还提示千里光酸具有以下潜在活性：
- 抗菌作用：对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌有一定的抑制作用，最低抑菌浓度（MIC）约为50-100 μg/mL。
- 抗纤维化：在TGF-β1诱导的肝星状细胞活化模型中，可抑制α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原的表达。
- 神经保护：在谷氨酸诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤模型中，可减轻细胞凋亡和线粒体功能障碍。

作用机制与分子靶点

直接靶点与信号通路

千里光酸的药理作用涉及多个分子靶点和信号通路，其中与氧化还原调控相关的靶点尤为突出。

NQO1（NAD(P)H:醌氧化还原酶1）：NQO1是一种重要的II相解毒酶，能够催化醌类化合物的两电子还原，防止其参与氧化还原循环产生ROS。研究表明，千里光酸可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调NQO1的表达。这一作用可能解释其抗氧化和细胞保护效应的部分机制。

SOD1（铜锌超氧化物歧化酶）：SOD1是细胞内主要的抗氧化酶之一，催化超氧阴离子歧化为H₂O₂和O₂。千里光酸能够直接与SOD1相互作用，通过分子对接分析发现，其羟基可与SOD1活性位点的关键氨基酸残基（如His46、His48、His63和His120）形成氢键，从而稳定酶的结构并增强其活性。此外，千里光酸还可通过转录水平上调SOD1的表达。

CAT（过氧化氢酶）：CAT负责将H₂O₂分解为水和氧气，与SOD协同维持细胞内氧化还原平衡。千里光酸对CAT的调控机制与SOD1类似，既可直接增强酶活性，也可通过Nrf2通路诱导其表达。

CYP3A4（细胞色素P450 3A4）：CYP3A4是人体内最重要的药物代谢酶之一，参与约50%临床药物的代谢。千里光酸对CYP3A4的作用具有双向性：在低浓度（<10 μM）下可轻度诱导其活性，而在高浓度（>50 μM）下则表现出抑制作用。这种调节作用可能影响其他药物或毒素的代谢，是理解千里光酸药物相互作用风险的关键。

GSTP1（谷胱甘肽S-转移酶P1）：GSTP1是II相解毒酶家族的重要成员，催化谷胱甘肽与亲电性化合物的结合反应。千里光酸可上调GSTP1的表达，增强细胞对氧化应激和化学毒物的防御能力。这一作用同样依赖于Nrf2通路的激活。

信号网络整合

综合来看，千里光酸的作用机制可归纳为以下几个层面：

1. 直接抗氧化：通过分子中的羟基直接清除自由基。
2. 酶活性调节：直接与SOD1、CAT等抗氧化酶相互作用，增强其催化效率。
3. 转录调控：激活Nrf2/ARE通路，上调NQO1、GSTP1、SOD1、CAT等一系列抗氧化和解毒基因的表达。
4. 代谢酶调控：对CYP3A4的双向调节作用，可能影响其他外源物的代谢命运。

这种多靶点、多层次的调控模式使得千里光酸在维持细胞氧化还原稳态方面具有独特优势，但也增加了其药理作用预测的复杂性。

成药性评价与药代动力学

类药性分析

基于Lipinski“五规则”和Veber规则对千里光酸进行类药性评价：

• 分子量：216.23 Da（<500，符合）
• 氢键供体：3个羟基（<5，符合）
• 氢键受体：5个氧原子（<10，符合）
• LogP：0.6362（<5，符合）
• 可旋转键数量：5（<10，符合）
• TPSA：94.83 Ų（<140 Ų，符合）

上述参数均满足经典类药性规则，表明千里光酸具有成为口服药物的基本化学特征。然而，其高水溶性和低LogP值可能限制其通过生物膜的被动扩散，需要进一步评估其吸收机制。

药代动力学预测

利用计算机模拟方法对千里光酸的药代动力学特征进行预测：

吸收：口服生物利用度预测为中等水平。虽然其水溶性良好，但亲脂性偏低可能影响肠道上皮细胞的渗透性。可能通过载体介导的转运机制（如单羧酸转运蛋白MCTs）被吸收。

分布：表观分布容积预测为0.5-1.0 L/kg，提示主要分布在细胞外液。血浆蛋白结合率预计较低（<50%），与其亲水性一致。

代谢：主要代谢途径可能包括：
- 葡萄糖醛酸结合：通过UGT酶催化，生成葡萄糖醛酸苷结合物。
- 硫酸结合：通过SULT酶催化，生成硫酸酯结合物。
- 氧化代谢：CYP3A4可能参与其侧链的氧化反应。

排泄：预计主要经肾脏以原形或结合物形式排泄，肾清除率较高。

半衰期：预测血浆半衰期约为2-4小时，提示需要每日多次给药以维持有效血药浓度。

安全性评价

如前所述，Ames试验阴性排除了其直接致突变性。hERG抑制阴性降低了心脏毒性风险。然而，需要特别关注的是：

1. 肝毒性风险：虽然千里光酸本身的肝毒性低于其母体生物碱，但长期高剂量使用的安全性仍需通过动物实验和临床试验验证。
2. 药物相互作用：对CYP3A4的调节作用可能影响其他药物的代谢，需评估其作为药物-药物相互作用介导者的风险。
3. 遗传毒性：虽然Ames试验阴性，但需进行更全面的遗传毒性评价，包括体外微核试验和体内染色体畸变试验。

临床应用前景与展望

潜在治疗领域

基于现有药理研究，千里光酸在以下疾病领域具有开发潜力：

氧化应激相关疾病：包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病并发症、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）等。其通过Nrf2通路激活抗氧化防御系统的机制，为这些疾病提供了新的治疗思路。

炎症性疾病：如炎症性肠病、关节炎等。其抗炎活性与较低胃肠道毒性的特点，可能使其成为非甾体抗炎药的替代或补充治疗选择。

化学预防：通过诱导II相解毒酶（NQO1、GSTP1）和抗氧化酶（SOD1、CAT），千里光酸可能具有预防化学致癌物诱导的肿瘤发生的潜力。

肝保护：在急性肝损伤和肝纤维化治疗中的应用值得进一步探索，但需严格控制剂量以避免潜在的肝毒性。

开发策略与挑战

将千里光酸开发为临床药物面临以下关键挑战：

1. 药代动力学优化：其高水溶性和低渗透性可能导致口服生物利用度不足。可通过前药设计（如酯化修饰）或新型制剂技术（如脂质体、纳米乳）改善其吸收。

2. 毒性管理：虽然千里光酸本身的毒性较低，但其与吡咯里西啶生物碱的结构关联性可能引发监管顾虑。需要建立严格的质量控制标准，确保产品中不含或仅含极微量的毒性生物碱。

3. 靶点选择性：其对多个靶点的同时作用既是优势也是挑战。需要明确主要作用靶点与治疗效应的因果关系，避免脱靶效应。

4. 知识产权保护：天然产物本身难以获得专利保护，需要通过结构修饰、新适应症发现或新型制剂开发来建立知识产权壁垒。

未来研究方向

1. 结构-活性关系研究：系统研究千里光酸分子中各官能团对其药理活性的贡献，为结构优化提供依据。
2. 代谢组学与系统药理学：利用组学技术全面解析其体内作用网络，揭示其多靶点效应的分子基础。
3. 联合用药研究：探索与其他天然产物或合成药物的协同作用，特别是在肝保护和抗炎领域。
4. 临床前毒理学：开展系统的急性和慢性毒性研究，明确其安全剂量范围和毒性靶器官。
5. 制剂开发：设计提高口服生物利用度的新型递送系统，如磷脂复合物、自微乳化给药系统等。

结语

千里光酸作为吡咯里西啶生物碱家族中的一员，其研究历程折射出天然产物药物开发的典型范式——从传统药用植物的活性成分发现，到毒性认知与风险规避，再到药理活性的重新挖掘和成药性评价。本综述系统梳理了该化合物在化学、植物学、药理学和药物化学方面的研究进展，揭示了其作为抗氧化、抗炎和肝保护候选药物的潜力。

然而，千里光酸的开发之路仍面临诸多挑战。其与吡咯里西啶生物碱的结构关联性要求我们在开发过程中始终保持对安全性的高度警惕。未来的研究需要在深入阐明其作用机制的基础上，通过合理的结构修饰和制剂设计，克服药代动力学方面的不足，同时建立严格的质量控制标准以确保产品的安全性。

在天然产物药物研发日益回归的今天，千里光酸这一“老分子”或许能够通过现代药物化学和药理学手段焕发新生，为氧化应激相关疾病的治疗提供新的选择。从植物化学到临床转化的完整研究链条，不仅是对单一化合物的探索，更是对天然产物药物开发范式的实践与思考。