产品名称: 千里光菲灵碱
英文名: Seneciphylline
中文别名: 千里光菲林碱
英文别名:
Cas 号: 480-81-9
产品编码:BP2025
分子式: C₁₈H₂₃NO₅
分子量: 333.384
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

千里光菲灵碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

千里光菲灵碱：一把双刃剑——从肝毒性天然产物到骨肉瘤研究的潜在工具

1. 概述

千里光菲灵碱（Seneciphylline，CAS: 480-81-9）是一种具有显著生物活性的吡咯里西啶类生物碱。作为天然产物化学和毒理学研究中的一个重要分子，它主要来源于菊科千里光属植物，如常见的中草药千里光（Senecio scandens）。该化合物因其强烈的肝毒性而备受关注，被明确归类为一种口服有效的肝毒诱导剂。其分子式为C18H23NO5，分子量为333.3840 g/mol。

千里光菲灵碱的研究背景颇具警示意义。历史上，含有此类生物碱的植物曾因误食或不当药用导致人畜中毒事件，促使科学家对其毒性机制展开深入研究。现代药理学揭示，千里光菲灵碱本身并非直接毒性物质，它需要经过肝脏细胞色素P450酶的代谢活化，转化为高活性的吡咯衍生物。这些活性中间体能与细胞内的关键生物大分子（如蛋白质和DNA）发生不可逆的共价结合，形成加合物，从而引发一系列级联毒性反应，包括诱导细胞凋亡、破坏线粒体功能、导致肝细胞坏死等。

然而，科学探索的魅力在于转化视角。近年来，随着对癌症生物学理解的深入，千里光菲灵碱的毒性机制——特别是其对特定细胞信号通路的干扰能力——开始被重新审视。数据库信息显示，它与TP53、CDKN2A、PTEN、RB1、MYC等多个关键肿瘤抑制基因和癌基因相关联，并且与骨肉瘤这一恶性疾病存在联系。这暗示着，在严格控制和安全研究的框架下，这种“毒物”可能为理解某些癌症的病理机制或开发新型研究工具提供独特的切入点。本文将从其化学本质出发，系统梳理其来源、毒性机制、与疾病的关联，并基于成药性参数评估其潜在应用价值。

2. 化学结构与理化性质

千里光菲灵碱的化学结构是其生物活性的物质基础。其SMILES字符串（C=C1C/C(=C/C)C(=O)O[C@@H]2CCN3CC=C(COC(=O)[C@]1(C)O)[C@H]23）描绘了一个复杂的并环体系，核心是吡咯里西啶碱基（含氮双环）与一个双酯结构相连。结构中的双键（C=C）和多个手性中心（由@符号表示）对其空间构象和生物活性至关重要。吡咯里西啶结构正是其被CYP450酶代谢活化、生成具有亲电性吡咯环的关键位点。

从成药性参数分析其理化性质，可以更深入地理解其体内行为：
- 分子量与脂水分配系数：分子量333.38 g/mol符合小分子药物的常见范围（通常<500 Da）。其计算LogP值为0.5157，LogD为0.4412，表明该分子在生理pH下呈中性，且具有适度的亲脂性，既非高度亲水也非高度亲脂。这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水相体液中的分布。
- 极性表面积与溶解性：拓扑极性表面积（TPSA）为76.07 Ų，这个数值相对适中，通常与较好的膜通透性相关。其水溶解度为4.16 mg/mL（推测单位），显示其具有一定的水溶性，这与其结构中的酯键和羟基带来的极性有关。
- 渗透性与分布：Caco-2细胞渗透性数据为7.61（×10⁻⁶ cm/s），结合其适中的LogP和TPSA，提示其具有较好的肠道吸收潜力。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性被标注为“高”，这意味着它能够进入中枢神经系统，这可能带来额外的神经毒性风险，也是其作为潜在毒素需要警惕的方面。
- 蛋白结合：血浆蛋白结合率（PPB）为32.55%，属于较低水平，意味着血液中大部分药物以游离形式存在，可能更容易分布到组织中并产生效应。

这些理化性质共同决定了千里光菲灵碱在体内能够被有效吸收、分布广泛（包括进入大脑），并易于进入细胞内部被代谢活化，从而为其后续的毒性作用铺平了道路。

3. 植物来源与传统应用

千里光菲灵碱的天然来源主要集中于菊科千里光属植物。数据库明确指出其来源于千里光（Groundsel，学名 Senecio scandens）。千里光属是一个庞大的家族，全球有超过1000种，其中许多都含有吡咯里西啶类生物碱。在中国传统医学中，千里光（Senecio scandens Buch.-Ham.）常以全草入药，性寒，味苦，具有清热解毒、明目、止痒等功效，历史上用于治疗痢疾、肠炎、肝炎、目赤肿痛、皮肤湿疹等症。

然而，传统应用与现代毒理学认知之间存在着巨大的鸿沟。许多含有吡咯里西啶生物碱的植物，其药用历史伴随着风险。由于千里光菲灵碱等成分的肝毒性具有潜伏性和累积性，短期或小剂量使用可能症状不明显，但长期或过量使用会导致不可逆的肝损伤，如肝静脉闭塞性疾病，严重时可致肝衰竭甚至死亡。历史上，世界各地都曾发生过因食用被千里光属植物污染的谷物或长期服用相关草药茶而导致的人群中毒事件。

因此，现代中药学对千里光等药材的使用有着严格的规范和控制，强调炮制减毒、控制剂量与疗程，并明确指出其禁忌症（如孕妇禁用、肝功能不全者慎用）。对千里光菲灵碱的深入研究，正是为了从科学层面厘清其“治疗作用”与“毒性作用”的界限，确保用药安全。这也警示我们，对天然产物的开发利用必须建立在对其化学成分和毒理机制的全面认知之上。

4. 药理活性与作用机制

千里光菲灵碱最核心的药理活性是其强烈的肝毒性，但其作用机制远不止于简单的细胞杀伤。它是一个经典的“前毒物”，其毒性之旅始于肝脏的代谢活化。

代谢活化与直接毒性机制：
口服后，千里光菲灵碱被吸收进入门静脉，首先到达肝脏。肝细胞内的细胞色素P450酶（特别是CYP3A4和CYP2B6等同工酶）将其吡咯里西啶环上的特定位置氧化，生成不稳定的脱氢吡咯里西啶酯（Dehydropyrrolizidine Alkaloids, DHPAs）。这些DHPAs是高度亲电的活性中间体，它们像“分子导弹”一样，能够与细胞内富含亲核基团（如巯基、氨基）的生物大分子发生不可逆的共价结合，形成加合物。
1. 与蛋白质结合：与功能蛋白（如酶、结构蛋白）结合会导致蛋白质失活、功能紊乱，破坏细胞正常的代谢和信号转导。
2. 与DNA结合：与DNA碱基（尤其是鸟嘌呤）形成加合物，会干扰DNA的复制和转录，导致基因突变、染色体重排。数据库显示其 Ames 试验结果为0.6（通常<1表示有致突变风险），且明确有染色体畸变作用，这证实了其遗传毒性。
3. 下游细胞事件：上述分子损伤会触发一系列下游事件：线粒体膜电位下降、活性氧大量产生、细胞内钙离子稳态失衡，最终激活凋亡通路（如caspase级联反应）或导致细胞坏死。数据库中的“Ser_ALK, Ser_GGT, Ser_AST, Ser_ALT”均为“是”，这些是肝细胞损伤后释放入血的酶标志物，临床上是诊断肝毒性的关键指标。

与肿瘤靶点及骨肉瘤的潜在关联：
数据库提供的靶点信息（TP53, CDKN2A, PTEN, RB1, MYC）极具启发性。这些并非千里光菲灵碱直接作用的蛋白质靶点，而是其毒性作用可能影响的关键细胞信号通路节点，暗示了其毒性作用的深层机制和潜在研究方向。
- TP53与CDKN2A：TP53是著名的抑癌基因，负责DNA损伤修复、细胞周期阻滞和凋亡诱导。CDKN2A编码p16蛋白，是细胞周期G1期检查点的重要负调控因子。千里光菲灵碱造成的DNA损伤会强烈激活p53通路，试图修复损伤或清除受损细胞。但如果损伤过于严重或持续存在，可能导致p53功能失活或突变，这与许多癌症（包括骨肉瘤）的发生有关。
- PTEN与RB1：PTEN是PI3K/AKT/mTOR生长信号通路的主要负调控因子；RB1是细胞周期从G1期进入S期的“刹车”。这两个都是重要的抑癌基因。它们的失活会导致细胞增殖失控。
- MYC：MYC是一个原癌基因，促进细胞增殖、代谢和生长。在DNA损伤等应激条件下，MYC的表达和活性可能发生异常改变。

与骨肉瘤的联系：骨肉瘤是一种好发于青少年的恶性骨肿瘤，其发生发展与上述多个基因的异常密切相关。例如，TP53突变在骨肉瘤中非常常见；RB1基因的失活是骨肉瘤的经典分子特征；PTEN的缺失与骨肉瘤的进展和不良预后相关；MYC的扩增或过表达也见于部分骨肉瘤。千里光菲灵碱作为一种能造成DNA损伤并可能干扰这些关键通路的环境毒素，其研究价值在于：它能否作为一个工具分子，在实验模型中模拟或加剧这些基因异常所导致的病理过程？ 例如，在已存在p53或Rb功能缺陷的细胞或动物模型中，千里光菲灵碱的暴露是否会加速或促进骨肉瘤样病变的发生？这为研究骨肉瘤的病因学（特别是环境因素与遗传易感性的交互作用）和寻找新的治疗靶点提供了独特思路。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以运用“类药五原则”（Lipinski‘s Rule of Five）等标准，对千里光菲灵碱作为传统意义上“治疗性药物”的开发潜力进行客观评估。

Lipinski五规则分析：
1. 分子量 < 500 Da：333.38，符合。
2. LogP < 5：0.5157，符合。
3. 氢键供体数（由结构推断，-OH， -NH-）约 ≤ 5：从分子式C18H23NO5看，H较多，但实际可形成氢键的官能团（如羟基、仲胺）有限，估计在2-3个，符合。
4. 氢键受体数（N， O） ≤ 10：分子中有5个O和1个N，共6个，符合。

从这四点看，千里光菲灵碱完全符合Lipinski规则，预示其具有较好的口服吸收生物利用度潜力。其较高的Caco-2渗透性（7.61）和有效的Peff值（2.91）也支持了这一判断。

关键缺陷与风险评估：
尽管符合基本的类药性物理化学规则，但千里光菲灵碱在安全性和毒性方面存在致命缺陷，使其无法被开发为常规药物：
1. 严重毒性：其核心作用是肝毒性诱导剂，Ames试验和染色体畸变数据证实其具有遗传毒性（致突变和致畸风险）。这是药物开发中绝对不可接受的。
2. 特异性差：其毒性源于代谢产生的活性中间体与多种生物大分子的非特异性共价结合，缺乏对单一疾病靶点的选择性作用。
3. 其他毒性指标：数据库显示其具有皮肤致敏性（Skin_Sens: 是），这增加了其应用风险。
4. 治疗窗极窄：其毒性剂量与任何潜在的治疗剂量之间可能没有安全窗口。

重新定位的潜力评估：
虽然作为直接治疗药物前景黯淡，但从其他角度评估仍有价值：
- 研究工具：其明确的毒性机制和与关键癌症通路的关联，使其成为研究肝毒性、DNA损伤反应、环境致癌物与遗传因素互作，以及特定癌症（如骨肉瘤）病理模型的优秀化学工具。
- 前药设计借鉴：其“前毒物”特性（经CYP450代谢活化）本身是一种设计策略。在抗肿瘤前药设计中，常利用肿瘤组织高表达的酶来特异性活化前药。千里光菲灵碱的结构为设计肿瘤特异性激活的细胞毒药物提供了化学模板，尽管其母核结构本身毒性太大，需要彻底改造。
- ADME性质：其良好的口服吸收性、适中的分布特性（低蛋白结合、高BBB穿透性）展示了吡咯里西啶类结构在体内输送方面的某些优势，这些信息可用于指导其他结构类似但更安全的分子的设计。

6. 研究现状与应用前景

当前，对千里光菲灵碱的研究主要集中于两个领域：
1. 毒理学与安全科学：作为吡咯里西啶生物碱的代表，研究其在不同物种体内的代谢命运、加合物形成的具体位点、剂量-反应关系以及解毒策略（如利用N-乙酰半胱氨酸等保护剂）。这些研究对于制定食品安全标准、规范中草药使用、诊断和治疗相关中毒病例至关重要。
2. 癌症研究中的工具性应用：随着对其作用机制与癌症相关基因关联的认知，越来越多的研究开始探索其在癌症生物学中的工具价值。例如，利用其诱导DNA损伤和细胞应激的特性，研究p53、RB等通路在维持基因组稳定性中的作用；或在特定基因背景的动物模型中，探究其作为环境促癌因子的可能性，特别是对于像骨肉瘤这样与DNA损伤修复缺陷相关的癌症。

未来展望：
千里光菲灵碱的未来应用前景不在于其本身成为药物，而在于其作为“探针”和“警示”所带来的科学价值。
- 机制探针：开发基于千里光菲灵碱结构、但毒性可控或可追踪的衍生物（如荧光标记的类似物），用于实时可视化研究DNA加合物的形成与修复过程。
- 疾病模型构建：在骨肉瘤研究中，可探索将低剂量千里光菲灵碱与特定基因工程小鼠模型（如p53+/-或Rb+/-）相结合，构建更贴近人类疾病发生（基因-环境交互作用）的动物模型，用于筛选预防或治疗药物。
- 结构启发与新药发现：深入解析其代谢酶（CYP450）对其活化的精确结构基础，以及其活性中间体与生物大分子加合物的三维结构，可以为设计新型的、靶向性更强的DNA烷化剂或蛋白抑制剂提供灵感。同时，对其毒性结构的深刻理解，也能指导药物研发人员在新化合物设计中主动规避类似的有毒结构片段。

总之，千里光菲灵碱是大自然赋予的一把双刃剑。它既是需要警惕和防范的天然毒素，也是打开肝毒性机制、DNA损伤反应乃至部分癌症病因学研究大门的一把钥匙。对其全面而深入的研究，完美诠释了现代天然产物药学的核心精神：敬畏自然、解析本质、趋利避害、转化应用。在严格的科学规范和伦理框架下，即使是最具毒性的分子，也可能为人类健康事业带来独特的启示。