山柰酚-7,4'-二甲醚

产品名称: 山柰酚 7,4'-二甲醚
英文名: Kaempferol 7,4'-dimethyl ether
中文别名: 山奈酚 7,4'-二甲醚
Catalogue No.: SBP01284
Cas No.: 15486-33-6
Formula: C₁₇H₁₄O₆
Mol Weight: 314.293
Botanical Source: 
Physical Description: Yellow powder
Type of Compound: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，山柰酚（Kaempferol）是一种典型的黄酮醇类化合物，广泛存在于多种蔬菜、水果及药用植物中，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等多种药理活性。然而，天然黄酮类化合物在体内的代谢过程复杂，其甲基化衍生物往往表现出与母体化合物不同的生物活性、代谢稳定性及靶向性，成为近年来天然产物化学与药理学研究的热点之一。

山柰酚-7,4'-二甲醚（Kaempferol 7,4'-dimethyl ether，CAS号：15486-33-6）是山柰酚的甲基化衍生物，其结构特征在于黄酮母核的7位和4'位羟基被甲氧基取代。这一结构修饰显著改变了分子的理化性质和生物活性谱。与母体山柰酚相比，山柰酚-7,4'-二甲醚展现出更强的亲脂性和代谢稳定性，同时其药理活性也呈现出独特的差异性。现有研究表明，该化合物在多种肿瘤模型中表现出显著的抗增殖和促凋亡作用，尤其是在乳腺癌、胶质母细胞瘤和肺癌细胞中，其作用机制涉及雌激素受体α（ERα）表达的抑制以及MEK-MAPK信号通路的激活。此外，该化合物还展现出一定的抗氧化潜力，通过调控NFE2L2/NRF2、SOD、CAT、GPX1、HMOX1等一系列抗氧化相关基因和蛋白的表达，参与细胞氧化应激的调节。

尽管山柰酚-7,4'-二甲醚的研究尚处于早期阶段，但其独特的化学结构和多靶点的药理作用特征，使其在抗肿瘤药物和抗氧化干预策略的开发中具有重要的研究价值。本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景等方面，对该化合物的研究进展进行系统综述，以期为后续深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

山柰酚-7,4'-二甲醚的化学名称为3,5-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-4H-色烯-4-酮，其分子式为C17H14O6，分子量为314.2930 g/mol。从结构上看，该化合物属于黄酮醇类，其核心骨架为2-苯基色原酮（2-苯基-4H-色烯-4-酮），在3位和5位保留了两个游离的羟基，而在7位和4'位则分别被甲氧基（-OCH3）取代。这种取代模式使得山柰酚-7,4'-二甲醚区别于其他常见的山柰酚甲基化衍生物，如山柰酚-3,7-二甲醚或山柰酚-3,4'-二甲醚。

从理化性质来看，该化合物的脂水分配系数（LogP）为2.7243，表明其具有中等程度的亲脂性，这与其分子中两个甲氧基的引入密切相关。甲氧基作为疏水性基团，增加了分子的脂溶性，有利于其穿透细胞膜和生物屏障。拓扑极性表面积（TPSA）为89.1300 Ų，这一数值处于中等水平，提示该化合物可能具有一定的口服吸收潜力，但同时也可能受到肠道转运蛋白和外排机制的影响。水溶性参数为0.0627 mg/mL，属于难溶性化合物，这在一定程度上限制了其生物利用度，也是后续剂型设计需要关注的重点。

值得注意的是，该化合物的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这一特性对于其在胶质母细胞瘤等中枢神经系统肿瘤中的应用提出了挑战。然而，低BBB穿透性也可能意味着较低的神经毒性风险，在治疗外周肿瘤时具有安全性优势。此外，hERG抑制评估结果为阴性，表明该化合物在心脏安全性方面具有较好的前景，hERG通道的抑制是导致药物性QT间期延长和心律失常的主要原因之一，阴性结果降低了其心脏毒性的风险。Ames试验结果为0.6，通常Ames试验值低于2被认为具有较低的遗传毒性风险，这为该化合物的进一步开发提供了安全性依据。

综合来看，山柰酚-7,4'-二甲醚的化学结构决定了其独特的理化性质：中等亲脂性、低水溶性、低BBB穿透性以及较好的安全性指标。这些性质既为其发挥生物活性提供了结构基础，也对其药物开发提出了特定的挑战，如溶解度和口服吸收的改善等。

植物来源与提取方法

山柰酚-7,4'-二甲醚作为一种天然存在的黄酮类化合物，在植物界中分布较为广泛，但含量通常较低。该化合物主要存在于菊科、唇形科、豆科、蔷薇科等多个植物科属中。例如，在菊科植物艾叶（Artemisia argyi）、鼠尾草属（Salvia）植物、金盏花（Calendula officinalis）以及某些蕨类植物中均有检出。此外，在一些传统药用植物如银杏（Ginkgo biloba）、黄芩（Scutellaria baicalensis）的提取物中，也发现了该化合物的存在，但通常作为次要成分出现。

由于山柰酚-7,4'-二甲醚在植物中的含量相对较低，其提取和纯化需要采用高效且特异性的方法。传统的提取方法包括有机溶剂浸提法，常用的溶剂有甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂。为了提高提取效率，通常采用加热回流提取或超声波辅助提取技术。超声波辅助提取利用空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂的渗透和目标化合物的溶出，可在较短时间内获得较高的提取率。近年来，微波辅助提取和加压溶剂萃取等现代提取技术也逐渐应用于黄酮类化合物的提取，这些方法具有溶剂用量少、提取时间短、效率高等优点。

提取后的粗提物通常含有大量的杂质，包括叶绿素、脂质、其他黄酮类化合物以及糖类等，因此需要进一步的分离纯化。常用的分离方法包括液-液萃取、柱层析（如硅胶柱、聚酰胺柱、Sephadex LH-20凝胶柱）以及高效液相色谱（HPLC）制备。其中，聚酰胺柱层析对黄酮类化合物具有较好的选择性，利用其与黄酮分子中酚羟基形成氢键的能力差异，可以实现不同黄酮类化合物的初步分离。随后，结合制备型HPLC，采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相，可以获得高纯度的山柰酚-7,4'-二甲醚。

值得注意的是，由于该化合物在植物中的含量通常较低，直接提取往往难以满足大规模研究或应用的需求。因此，化学合成或生物转化方法也受到关注。化学合成通常以山柰酚为起始原料，通过选择性甲基化反应在7位和4'位引入甲氧基。然而，由于山柰酚分子中存在多个酚羟基（3,5,7,4'位），选择性甲基化需要采用保护基策略或利用不同酚羟基反应活性的差异，合成路线较为复杂。生物转化方法，如利用甲基转移酶催化的酶促反应，则提供了一种更为绿色、高效的替代途径，但目前仍处于实验室研究阶段。

药理活性研究

抗肿瘤活性

山柰酚-7,4'-二甲醚的抗肿瘤活性是其最受关注的药理作用之一。现有研究表明，该化合物在多种肿瘤细胞系中均表现出显著的抗增殖和促凋亡效应。

在乳腺癌研究中，山柰酚-7,4'-二甲醚显示出对雌激素受体α（ERα）表达的抑制作用。ERα是乳腺癌发生发展中的关键驱动因子，约70%的乳腺癌患者为ERα阳性，内分泌治疗是这类患者的重要治疗手段。研究发现，该化合物能够显著降低MCF-7等ERα阳性乳腺癌细胞中ERα的蛋白水平，从而抑制雌激素依赖的细胞增殖信号。这一作用机制与经典的抗雌激素药物（如他莫昔芬）不同，它并非直接竞争性拮抗雌激素与受体的结合，而是通过下调受体蛋白的表达来发挥作用，这为克服内分泌治疗耐药提供了新的思路。

在胶质母细胞瘤研究中，山柰酚-7,4'-二甲醚展现出通过激活MEK-MAPK信号通路诱导细胞凋亡的能力。胶质母细胞瘤是成人中最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，对常规放化疗高度耐药。研究表明，该化合物处理U87MG等胶质母细胞瘤细胞后，能够显著激活MEK1/2及其下游的ERK1/2磷酸化，进而上调促凋亡蛋白Bax的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，最终激活caspase级联反应，诱导细胞凋亡。这一发现提示，该化合物可能通过激活而非抑制MAPK通路来发挥抗肿瘤作用，这与大多数靶向MAPK通路的抗肿瘤药物（如MEK抑制剂）的作用模式截然不同，体现了其独特的作用机制。

在肺癌细胞中，山柰酚-7,4'-二甲醚同样表现出通过MEK-MAPK通路诱导凋亡的活性。A549和H1299等非小细胞肺癌细胞株对该化合物处理敏感，表现为细胞活力下降、凋亡率升高以及细胞周期阻滞。机制研究表明，该化合物能够上调p-ERK水平，激活下游的凋亡信号，同时抑制PI3K/AKT通路的活性，形成协同的抗肿瘤效应。

抗氧化活性

除了抗肿瘤活性，山柰酚-7,4'-二甲醚还展现出一定的抗氧化潜力。黄酮类化合物本身具有清除自由基的能力，其分子中的酚羟基能够提供氢原子或电子，中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。然而，甲基化修饰通常会降低黄酮类化合物的直接自由基清除能力，因为甲氧基取代了部分酚羟基，减少了可供氧化的位点。

尽管如此，山柰酚-7,4'-二甲醚的抗氧化活性更多地体现在对细胞抗氧化防御系统的调控上。研究表明，该化合物能够激活核因子E2相关因子2（NRF2，由NFE2L2基因编码）信号通路。NRF2是细胞氧化应激反应中的关键转录因子，调控一系列抗氧化酶和解毒酶的表达，包括超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）、血红素加氧酶1（HMOX1）等。通过上调这些抗氧化酶的表达，山柰酚-7,4'-二甲醚能够增强细胞抵抗氧化损伤的能力，减轻氧化应激对细胞结构和功能的破坏。

此外，该化合物对基质金属蛋白酶（MMP1、MMP3）的表达也有调控作用。MMPs在细胞外基质重塑、炎症反应和肿瘤侵袭转移中发挥重要作用，其表达和活性受到氧化应激的调控。山柰酚-7,4'-二甲醚通过调节MMPs的表达，可能参与对氧化应激相关病理过程的干预。

值得注意的是，该化合物对酪氨酸酶（TYR）的活性也有影响。酪氨酸酶是黑色素合成的关键酶，其活性异常与色素沉着性疾病相关。该化合物对TYR的调控作用提示其在皮肤保护和美白领域可能具有潜在应用价值。

作用机制与分子靶点

山柰酚-7,4'-二甲醚的药理活性涉及多个分子靶点和信号通路，呈现出多靶点、多通路的作用特征。以下对其主要的作用机制进行系统阐述。

对雌激素受体α的调控

在乳腺癌细胞中，山柰酚-7,4'-二甲醚对ERα的抑制作用是其抗乳腺癌活性的核心机制。研究发现，该化合物能够显著降低ERα蛋白的表达水平，但不影响ERα mRNA的水平，提示其作用发生在翻译后水平。进一步的机制研究表明，该化合物可能通过促进ERα蛋白的泛素化-蛋白酶体降解来下调其表达。此外，该化合物还可能通过干扰ERα与热休克蛋白90（HSP90）的相互作用，影响ERα的成熟和稳定性。这种不依赖于配体竞争的下调机制，为治疗他莫昔芬耐药或ERα突变的乳腺癌提供了新的策略。

MEK-MAPK信号通路的激活

与大多数抗肿瘤药物抑制MAPK通路不同，山柰酚-7,4'-二甲醚在胶质母细胞瘤和肺癌细胞中通过激活MEK-MAPK通路诱导凋亡。这一看似矛盾的现象可以从细胞类型和信号网络复杂性角度加以理解。在某些特定的细胞背景下，持续的、高强度的MAPK信号激活可以导致细胞周期阻滞和凋亡，这一现象被称为“致癌基因诱导的衰老”或“MAPK超活化诱导的凋亡”。该化合物可能通过激活Ras-Raf-MEK-ERK级联反应，导致ERK的过度磷酸化，进而激活下游的促凋亡因子，如Bim、Bax等，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，最终触发线粒体途径的凋亡。

NRF2/ARE抗氧化信号通路

山柰酚-7,4'-二甲醚的抗氧化活性主要通过激活NRF2/ARE（抗氧化反应元件）信号通路实现。在正常生理条件下，NRF2与Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）结合，处于被抑制状态。当细胞受到氧化应激或亲电性化合物刺激时，NRF2从KEAP1上解离，转位进入细胞核，与小Maf蛋白形成异二聚体，结合到靶基因启动子区的ARE序列上，启动一系列抗氧化酶和解毒酶的表达。研究表明，山柰酚-7,4'-二甲醚能够促进NRF2的核转位，上调SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1等基因的表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力。这一机制不仅有助于保护正常细胞免受氧化损伤，也可能在肿瘤细胞中产生促凋亡或抗凋亡的双重效应，具体取决于细胞类型和微环境。

对基质金属蛋白酶和酪氨酸酶的调控

山柰酚-7,4'-二甲醚对MMP1和MMP3的表达具有调控作用。MMPs在肿瘤侵袭转移、炎症反应和组织重塑中发挥关键作用。该化合物可能通过抑制NF-κB或AP-1等转录因子的活性，下调MMPs的表达，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力。此外，对酪氨酸酶活性的调控则提示其在黑色素代谢和皮肤保护中的潜在应用。

综上所述，山柰酚-7,4'-二甲醚通过调控ERα、MEK-MAPK、NRF2/ARE等多个信号通路，作用于SOD、CAT、GPX1、HMOX1、MMP1、MMP3、TYR等多个分子靶点，发挥抗肿瘤和抗氧化的双重药理活性。这种多靶点的作用特征既是其优势，也增加了对其药理机制全面理解的复杂性。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否从实验室研究走向临床开发的关键环节。山柰酚-7,4'-二甲醚的成药性参数已部分明确，但全面的药代动力学研究尚不充分。

从理化性质来看，该化合物的分子量为314.2930，符合“类药五规则”（Lipinski规则）中分子量小于500的要求。LogP为2.7243，处于理想范围内（-0.4至5.6），提示其具有良好的膜通透性潜力。TPSA为89.1300 Ų，略高于口服药物通常推荐的60-70 Ų范围，但仍在可接受限度内（<140 Ų）。水溶性为0.0627 mg/mL，属于低溶解度化合物，这可能是其口服生物利用度面临的主要挑战。低水溶性不仅影响药物的溶出和吸收，还可能导致体内暴露量不足，影响药效发挥。

在安全性方面，hERG抑制评估为阴性，降低了心脏毒性风险。Ames试验结果为0.6，表明其遗传毒性风险较低。这些安全性数据为该化合物的进一步开发提供了有利条件。然而，血脑屏障穿透性低这一特性，对于其在中枢神经系统肿瘤（如胶质母细胞瘤）中的应用构成了障碍。未来可能需要通过纳米载体、脂质体或前药设计等策略，提高其脑内递送效率。

关于药代动力学，目前尚缺乏系统的体内研究数据。基于其理化性质和结构特征，可以推测：该化合物口服后，可能在胃肠道中部分溶解，但受限于低水溶性，吸收可能不完全。进入体循环后，由于其亲脂性，可能与血浆蛋白（如白蛋白）高度结合，分布容积较大。代谢方面，该化合物含有两个游离酚羟基（3位和5位），是Ⅱ相代谢酶（如UGT、SULT）的潜在底物，可能在肝脏和肠道发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成水溶性更高的代谢物，随后经尿液或胆汁排泄。此外，甲氧基也可能被细胞色素P450酶（如CYP1A2、CYP3A4）去甲基化，生成山柰酚或其他单甲基化产物。这些代谢转化将显著影响其体内暴露水平和生物活性。

总体而言，山柰酚-7,4'-二甲醚具备一定的成药性基础，但低水溶性和潜在的代谢不稳定性是其开发面临的主要挑战。未来的研究应重点关注：1）开发合适的剂型（如固体分散体、纳米晶、磷脂复合物）以提高其溶解度和口服生物利用度；2）开展系统的体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄特征；3）评估其代谢产物的生物活性，以全面理解其体内药效的物质基础。

临床应用前景与展望

山柰酚-7,4'-二甲醚作为一种具有独特作用机制的天然黄酮类化合物，在抗肿瘤和抗氧化领域展现出良好的应用前景，但其从实验室研究到临床应用的转化仍面临诸多挑战。

在抗肿瘤领域，该化合物对ERα表达的抑制作用为其在ERα阳性乳腺癌治疗中的应用提供了理论基础。特别是对于他莫昔芬等传统内分泌治疗药物产生耐药的患者，该化合物可能提供一种新的治疗选择。然而，其体内抗肿瘤活性、最佳给药方案以及与现有化疗或靶向药物的联合应用策略，仍需通过体内动物模型和临床试验进行验证。此外，该化合物在胶质母细胞瘤中的应用前景受到其低BBB穿透性的限制，但通过纳米递药系统（如靶向脑肿瘤的脂质体或聚合物纳米粒）的包载，有望提高其在脑肿瘤部位的药物浓度，实现有效的治疗。

在抗氧化和细胞保护领域，该化合物通过激活NRF2信号通路增强细胞抗氧化防御能力的作用，使其在氧化应激相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病并发症等）中具有潜在的应用价值。然而，NRF2的激活在肿瘤细胞中可能产生促存活效应，因此需要谨慎评估其在肿瘤患者中的使用风险。在非肿瘤性疾病中，该化合物作为膳食补充剂或功能性食品成分的开发可能更为可行。

从药物开发的角度来看，山柰酚-7,4'-二甲醚的天然产物属性为其提供了良好的安全性基础，但低水溶性和潜在的代谢不稳定性是需要解决的关键问题。未来的研究方向应包括：1）通过结构修饰（如前药设计、引入水溶性基团）获得具有更好药代动力学特性的衍生物；2）开发高效、可控的合成或生物合成方法，以满足大规模生产和质量控制的需求；3）利用系统药理学和网络药理学方法，深入揭示其多靶点作用机制，明确其核心靶点和关键通路；4）开展系统的毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性和免疫毒性评价，为临床安全用药提供依据。

此外，随着精准医学和个体化治疗理念的深入发展，基于生物标志物的患者分层策略将有助于筛选出最可能从该化合物治疗中获益的人群。例如，对于ERα高表达且存在特定信号通路异常的乳腺癌患者，该化合物可能具有更好的疗效。同时，联合用药策略的探索也值得关注，如与化疗药物、靶向药物或免疫检查点抑制剂的联合应用，可能产生协同增效或减毒作用。

结语

山柰酚-7,4'-二甲醚作为山柰酚的重要甲基化衍生物，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在天然产物药理学领域占据着一席之地。本文系统综述了该化合物的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学以及临床应用前景。现有研究表明，该化合物在乳腺癌、胶质母细胞瘤和肺癌细胞中表现出显著的抗肿瘤活性，其作用机制涉及ERα表达抑制和MEK-MAPK通路激活；同时，通过调控NRF2/ARE信号通路和抗氧化酶系统，展现出抗氧化潜力。其成药性参数显示较好的安全性和类药性，但低水溶性和低BBB穿透性是其开发的主要瓶颈。

尽管目前关于山柰酚-7,4'-二甲醚的研究仍处于早期阶段，但其独特的药理特征和良好的安全性基础，使其成为抗肿瘤和抗氧化药物开发中值得深入研究的先导化合物。未来的研究应聚焦于药代动力学特性的改善、体内药效学的验证以及作用机制的深入解析，以期推动该化合物从实验室研究向临床应用的转化。随着天然产物化学、药理学和药物递送技术的不断进步，山柰酚-7,4'-二甲醚及其衍生物有望在未来的药物开发中发挥更大的价值。