乙酰化千里光菲灵碱

产品名称: 乙酰化千里光菲灵碱
英文名: Seneciphyllinine
中文别名: 菊三七碱乙；乙酰化千里光菲林碱
英文别名: Acetylseneciphylline
Cas 号: 90341-45-0
产品编码:SBP00954
分子式: C₂₀H₂₅NO₆
分子量: 375.421
来源: Gynura segetum (Lour.)Merr.
物理性状:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的斗争史中扮演着不可或缺的角色。然而，大自然在赋予某些化合物显著药理活性的同时，也常常伴随着不容忽视的毒性。吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids, PAs）便是这样一类兼具生物活性与潜在危害的天然产物。它们广泛分布于千里光属（Senecio）、橐吾属（Ligularia）、菊三七属（Gynura）等多种植物中，以其显著的肝毒性而闻名，是导致人类和牲畜不可逆性肝损伤（如肝窦阻塞综合征，HSOS）的主要环境因素之一。尽管如此，PAs复杂的化学结构和多样的生物活性，特别是其潜在的抗肿瘤作用，长期以来一直吸引着药物化学家和药理学家的关注。

乙酰化千里光菲灵碱（Seneciphyllinine）正是这类引人注目的吡咯里西啶生物碱家族中的一员。其CAS号为90341-45-0，是一种从传统药用植物菊三七（Gynura japonica，又名土三七、金不换）的根部分离得到的天然化合物。菊三七在民间医药中常被用于治疗跌打损伤、止血化瘀，但其肝毒性风险也屡见报道，这与其所含的PAs成分密切相关。乙酰化千里光菲灵碱作为其中的代表性成分，其化学结构特征在于其核心的吡咯里西啶母核上连接有乙酰化的侧链，这一结构修饰可能对其生物活性、毒性和药代动力学性质产生深远影响。

近年来，随着对天然产物抗肿瘤活性研究的深入，乙酰化千里光菲灵碱的潜在药用价值逐渐浮出水面。初步研究表明，该化合物对多种肿瘤细胞株表现出一定的细胞毒性，其作用机制可能涉及对多个关键信号通路和分子靶点的调控，包括抗凋亡蛋白MCL1、BCL2，转录因子STAT3，基质金属蛋白酶MMP2，拓扑异构酶TOP1/TOP2A，缺氧诱导因子HIF1A，丝裂原活化蛋白激酶MAPK1，雌激素受体ESR1以及芳香化酶CYP19A1等。这些靶点广泛参与了肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移、血管生成和激素代谢等关键生物学过程，提示乙酰化千里光菲灵碱可能具有多靶点、多途径的抗肿瘤作用模式。

然而，与所有PAs一样，乙酰化千里光菲灵碱的肝毒性是其从实验室走向临床应用所面临的最大障碍。其分子结构中的双键和酯基是产生毒性的关键药效团，在体内经细胞色素P450酶系代谢活化后，可生成具有强亲电性的吡咯代谢物，进而与蛋白质和DNA等生物大分子共价结合，导致肝细胞损伤、坏死，甚至诱发肝癌。因此，在探索其抗肿瘤潜力的同时，必须对其毒性机制、构效关系以及可能的减毒策略进行深入而审慎的研究。

本文旨在对乙酰化千里光菲灵碱的研究现状进行系统性的综述。文章将首先介绍其化学结构与理化性质，随后阐述其植物来源与提取方法，重点梳理其在抗肿瘤及其他方面的药理活性，并深入探讨其潜在的作用机制与分子靶点。在此基础上，将对其成药性参数和药代动力学特征进行评价，最后展望其临床应用前景与面临的挑战，以期为这一具有“双刃剑”特性的天然产物的后续研究提供全面的参考。

化学结构与理化性质

乙酰化千里光菲灵碱属于大环双酯型吡咯里西啶生物碱，其化学结构是理解其生物活性和毒性的基础。其核心骨架由一个饱和或略带不饱和的吡咯里西啶双环（即两个吡咯烷环稠合而成）构成，这是所有PAs的共同特征。在乙酰化千里光菲灵碱中，这个双环的1,2位之间存在一个双键，形成一个重要的毒性结构单元——necine碱基（千里光菲灵碱型）。该碱基的C7和C9位羟基与一个由二羧酸（通常为千里光酸或其衍生物）形成的十一元大环内酯桥连，构成了其大环双酯结构。其独特之处在于，该大环内酯侧链上的某个羟基被乙酰基（-COCH₃）所取代，这一乙酰化修饰是其区别于其他类似物（如千里光菲灵碱）的关键结构特征。

从理化性质来看，乙酰化千里光菲灵碱的分子式为C₂₀H₂₅NO₇，分子量为375.4210 g/mol。其脂水分配系数LogP为1.0887，表明该化合物具有一定的亲脂性，但同时也有适度的亲水性，这使其能够在一定程度上跨越生物膜，并在水相环境中保持一定的溶解度。其水溶性参数为0.8211 mg/mL，属于微溶级别。极性表面积（TPSA）为82.1400 Ų，这一数值相对较高，通常意味着该分子具有较好的口服生物利用度潜力，但同时也可能影响其跨膜转运。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”，这提示该化合物有可能进入中枢神经系统，一方面可能带来治疗中枢神经系统疾病的潜力，另一方面也增加了神经毒性的风险。此外，hERG抑制预测结果为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.6，这是一个介于阴性和阳性之间的临界值，提示其可能具有潜在的遗传毒性，需要进一步的实验验证。这些理化参数和成药性预测结果为后续的药理学研究和药物设计提供了重要的参考。

植物来源与提取方法

乙酰化千里光菲灵碱的主要植物来源是菊科菊三七属植物——菊三七（Gynura japonica (Thunb.) Juel.）。该植物在中国、日本及东南亚地区广泛分布，其根茎在传统医学中被称为“土三七”或“菊叶三七”，常用于治疗出血、瘀伤和疼痛。然而，菊三七的肝毒性已得到广泛证实，其毒性成分主要就是其所含的多种吡咯里西啶生物碱，其中乙酰化千里光菲灵碱是含量较高且活性较强的成分之一。此外，在其他一些千里光属（Senecio）和橐吾属（Ligularia）植物中也可能存在该化合物，但菊三七是其最为公认和主要的来源。

从菊三七根中提取乙酰化千里光菲灵碱通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：

1. 原料准备与提取：将干燥的菊三七根粉碎，使用极性溶剂进行提取。常用的溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。为了提高提取效率，通常采用冷浸、渗漉或加热回流等方法。由于PAs在酸性条件下更稳定，有时会在提取溶剂中加入少量酸（如0.1%盐酸或酒石酸），以促进其以盐的形式溶出。

2. 初步纯化：将粗提液浓缩后，通常采用液-液萃取法进行初步分离。例如，先用石油醚或正己烷等非极性溶剂脱去脂溶性杂质，再用乙酸乙酯或正丁醇等中等极性溶剂萃取目标生物碱。由于PAs具有碱性，可以利用酸-碱萃取法进行富集：将粗提物溶于稀酸水溶液，使生物碱成盐溶于水相，然后用有机溶剂洗涤除去中性杂质，最后用碱（如氨水）将水相调至碱性，再用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）反萃取，得到总生物碱提取物。

3. 色谱分离与纯化：总生物碱提取物是一个复杂的混合物，需要借助现代色谱技术进行分离纯化。最常用的方法是硅胶柱色谱，通过优化洗脱剂体系（如氯仿-甲醇-氨水梯度洗脱）来分离不同极性的PAs。此外，氧化铝柱色谱、制备型薄层色谱（PTLC）以及高效液相色谱（HPLC）也被用于进一步的纯化。对于结构相似的PAs，如乙酰化千里光菲灵碱与其非乙酰化前体，可能需要采用更高效的分离技术，如中压液相色谱（MPLC）或高速逆流色谱（HSCCC）。最终，通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）等波谱学手段对纯化后的化合物进行结构鉴定，确证其为乙酰化千里光菲灵碱。

药理活性研究

乙酰化千里光菲灵碱的药理活性研究目前尚处于早期阶段，但已有的证据表明其具有多方面的生物活性，其中以抗肿瘤活性最为引人注目。

1. 抗肿瘤活性

这是乙酰化千里光菲灵碱研究中最核心的方向。多项体外细胞实验表明，该化合物对多种人源肿瘤细胞株表现出显著的增殖抑制和细胞毒性作用。其作用谱较广，涉及的肿瘤类型包括：

• 肝癌：鉴于其肝毒性，对肝癌细胞（如HepG2, Huh7）的作用是研究热点。研究表明，乙酰化千里光菲灵碱能有效抑制肝癌细胞的增殖，并诱导其凋亡。
• 乳腺癌：对雌激素受体阳性（ER+）和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞株（如MCF-7, MDA-MB-231）均显示出活性，提示其作用机制可能与雌激素信号通路有关。
• 肺癌：对非小细胞肺癌细胞（如A549）也有抑制作用。
• 结直肠癌：对结直肠癌细胞（如HCT116, HT-29）表现出细胞毒性。
• 其他：对前列腺癌、胃癌、白血病等细胞株也显示出一定的活性。

值得注意的是，其抗肿瘤活性往往与其细胞毒性密切相关，且在不同细胞株中的敏感性存在差异。其IC₅₀值通常在微摩尔级别，显示出中等强度的活性。

2. 其他药理活性

除了抗肿瘤作用，关于乙酰化千里光菲灵碱的其他药理活性报道相对较少。鉴于其PAs的共性，可能还具有一定的抗炎、抗菌或抗病毒活性，但这些方面尚缺乏系统性的研究。其最显著的“活性”实际上是其肝毒性，这既是其药用开发的障碍，也是其作为毒性物质的研究重点。

作用机制与分子靶点

乙酰化千里光菲灵碱的药理作用，特别是其抗肿瘤活性，是通过多靶点、多通路协同作用实现的。根据现有研究，其作用机制主要涉及以下几个方面：

1. 诱导细胞凋亡与调控凋亡相关蛋白

这是其抗肿瘤作用的核心机制之一。乙酰化千里光菲灵碱能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导肿瘤细胞凋亡。

• 调控BCL-2家族蛋白：该化合物能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达。MCL1和BCL2是线粒体外膜上的关键抗凋亡蛋白，它们的下调导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c（Cytochrome c）等凋亡因子，激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
• 抑制STAT3信号通路：STAT3是一种重要的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。乙酰化千里光菲灵碱能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其核转位和转录活性，下调其下游靶基因（如MCL1, BCL2, Cyclin D1, VEGF等）的表达，发挥抗肿瘤作用。

2. 抑制肿瘤侵袭与转移

• 抑制MMP2活性：基质金属蛋白酶MMP2是降解细胞外基质（ECM）的关键酶，在肿瘤的侵袭和转移过程中起重要作用。乙酰化千里光菲灵碱能够抑制MMP2的表达和/或活性，从而削弱肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

3. 干扰DNA拓扑结构与复制

• 抑制拓扑异构酶TOP1和TOP2A：拓扑异构酶是DNA复制、转录和修复过程中的关键酶。乙酰化千里光菲灵碱可能通过抑制TOP1和TOP2A的活性，导致DNA超螺旋结构无法正常解旋，从而阻碍DNA复制和转录，诱导DNA损伤和细胞死亡。这类似于临床上使用的某些拓扑异构酶抑制剂类抗癌药（如喜树碱、依托泊苷）的作用机制。

4. 抑制肿瘤血管生成

• 调控HIF1A信号：缺氧诱导因子1α（HIF1A）是肿瘤适应低氧微环境的关键转录因子，能够上调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的表达。乙酰化千里光菲灵碱可能通过抑制HIF1A的蛋白表达或活性，从而减少VEGF的分泌，抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应。

5. 影响细胞增殖与信号转导

• 调控MAPK1/ERK通路：MAPK1（ERK2）是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键成员，调控细胞的增殖、分化和存活。乙酰化千里光菲灵碱可能通过抑制该通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
• 干预激素信号通路：对于乳腺癌等激素依赖性肿瘤，该化合物可能通过影响雌激素受体ESR1和芳香化酶CYP19A1的活性来发挥作用。ESR1是雌激素作用的主要受体，而CYP19A1是将雄激素转化为雌激素的关键酶。抑制这两个靶点，可以降低雌激素信号，从而抑制激素敏感性肿瘤的生长。

6. 肝毒性机制

必须强调的是，乙酰化千里光菲灵碱的肝毒性是其最显著的“副作用”，其机制与上述抗肿瘤机制在某些方面存在重叠，但更主要的是由其代谢活化引起的。该化合物在肝脏中被细胞色素P450酶（主要为CYP3A4）代谢，其双酯结构水解后，necine碱基上的1,2位双键被氧化，形成具有高度反应活性的脱氢吡咯酯（pyrrolic ester）代谢物。这些代谢物是强亲电试剂，能够与肝细胞内的蛋白质、DNA和谷胱甘肽（GSH）等亲核物质发生共价结合，形成加合物。这会导致：
- 蛋白质功能损伤：与关键酶和结构蛋白结合，导致肝细胞代谢紊乱和结构破坏。
- DNA损伤：形成DNA加合物，可能导致基因突变和癌变。
- 谷胱甘肽耗竭：消耗细胞内重要的抗氧化剂，导致氧化应激和线粒体功能障碍。
- 肝窦内皮细胞损伤：这是肝窦阻塞综合征（HSOS）的病理基础。

因此，乙酰化千里光菲灵碱的抗肿瘤活性与其肝毒性是紧密相连的，其选择性是未来研究的关键。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数，可以对乙酰化千里光菲灵碱的成药潜力进行初步评价。

• 理化性质：分子量375.4 Da，符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的要求。LogP为1.09，亲脂性适中，有利于口服吸收和跨膜转运。水溶性0.82 mg/mL，属于微溶，可能会影响其口服制剂的生物利用度，但可通过制剂技术（如成盐、环糊精包合）改善。TPSA为82.1 Ų，通常认为TPSA<140 Ų的化合物具有良好的口服吸收潜力，因此该参数是积极的。
• 安全性风险：这是最大的挑战。高血脑屏障穿透性提示存在神经毒性风险，需要评估其对中枢神经系统的影响。Ames试验结果0.6，这是一个临界值，强烈提示其具有潜在的遗传毒性和致癌性，这是药物开发中的重大障碍。hERG抑制为阴性是少数几个积极的安全性指标。
• 药代动力学：目前关于乙酰化千里光菲灵碱在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究数据非常有限。基于其PAs的共性，可以推测：
  • 吸收：口服后可能在小肠被吸收，但首过效应可能显著，因为肝脏是PAs代谢的主要器官。
  • 分布：由于其亲脂性适中，分布容积可能较大。高BBB穿透性提示其能进入脑组织。
  • 代谢：主要在肝脏通过CYP450酶系（尤其是CYP3A4）进行代谢。代谢途径包括水解、氧化（形成毒性吡咯代谢物）、N-氧化等。其乙酰基可能被酯酶水解。
  • 排泄：代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。
• 成药性总结：乙酰化千里光菲灵碱具备一些类药特性，但其显著的肝毒性、潜在的遗传毒性和神经毒性风险，使其直接作为口服药物的成药性极低。其抗肿瘤活性与毒性之间的“治疗窗口”非常狭窄。因此，未来的研究方向不应是将其直接开发为药物，而是：
  1. 作为先导化合物：通过结构修饰，去除或降低其毒性基团（如1,2位双键），同时保留或增强其抗肿瘤活性。
  2. 作为工具分子：利用其多靶点特性，研究其在肿瘤生物学中的作用机制。
  3. 开发靶向递送系统：利用纳米技术等，将药物特异性地递送至肿瘤组织，减少对肝脏等正常组织的暴露。

临床应用前景与展望

乙酰化千里光菲灵碱的临床应用前景，在现阶段看来，是机遇与挑战并存，且挑战远大于机遇。

主要挑战：

1. 不可接受的毒性：其固有的、机制明确的肝毒性和潜在的遗传毒性是其临床转化的“死穴”。任何药物，无论疗效多好，如果安全性无法保障，都无法获批上市。
2. 狭窄的治疗窗口：其抗肿瘤剂量与肝毒性剂量可能非常接近，难以在临床上实现安全有效的给药。
3. 复杂的药代动力学：其代谢活化过程复杂，个体差异大，受CYP450酶基因多态性影响，难以预测和控制其体内暴露量和毒性。
4. 缺乏选择性：其抗肿瘤机制虽涉及多靶点，但缺乏对肿瘤细胞的特异性，对正常细胞（尤其是肝细胞）同样具有杀伤作用。

未来研究方向与潜在机遇：

1. 基于结构的药物设计（Structure-Based Drug Design, SBDD）：这是最具前景的方向。通过解析乙酰化千里光菲灵碱与关键靶点（如TOP1, STAT3）的共晶结构，明确其活性构象。然后，利用计算机辅助药物设计，对分子进行改造，例如：
   • 消除毒性基团：饱和1,2位双键，或将其替换为其他不易被代谢活化的基团。
   • 引入靶向基团：连接能够识别肿瘤细胞表面特异性受体的配体（如叶酸、RGD肽等），实现主动靶向。
   • 前药策略：设计在肿瘤微环境中（如低pH、高浓度特定酶）才被激活的前药，减少对肝脏的毒性。
2. 纳米药物递送系统：将乙酰化千里光菲灵碱或其低毒衍生物包裹在脂质体、聚合物纳米粒或胶束中，可以改变其体内分布，增加在肿瘤部位的蓄积，同时减少在肝脏的暴露，从而降低毒性，提高治疗指数。
3. 联合用药策略：探索将乙酰化千里光菲灵碱与低剂量的其他抗癌药（如免疫检查点抑制剂、靶向药）联用，利用其多靶点特性协同增效，同时通过降低单药剂量来减轻毒性。
4. 作为生物标志物或诊断探针：利用其与肝脏的特异性结合和代谢特性，开发用于检测肝损伤或肝功能的探针。
5. 深入研究其抗肿瘤机制：尽管有毒性，但其独特的、涉及多个关键致癌通路的作用机制，使其成为研究肿瘤生物学（如凋亡逃逸、血管生成、转移）的宝贵工具分子。

结语

乙酰化千里光菲灵碱，作为从传统中药菊三七中分离出的一个典型吡咯里西啶生物碱，生动地诠释了天然产物“既是毒药，也是良药”的双重属性。其化学结构中的大环双酯和1,2位双键，既是赋予其多靶点抗肿瘤活性的结构基础，也是其导致严重肝毒性的根源。现有的研究揭示了其通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1等多个关键靶点，抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、阻碍侵袭转移的复杂药理机制，展现了其作为抗肿瘤先导化合物的潜力。

然而，其显著的肝毒性、潜在的遗传毒性以及狭窄的治疗窗口，构成了其临床开发难以逾越的鸿沟。直接将其作为药物候选物进行开发是不现实的。未来的研究重点应转向“扬长避短”：一方面，通过先进的药物化学手段（如结构修饰、前药设计）和纳米递药技术，致力于降低其毒性，提高其治疗选择性；另一方面，将其作为独特的分子探针，深入探索其在肿瘤发生发展中的调控网络，为发现新的药物靶点和治疗策略提供启示。乙酰化千里光菲灵碱的研究之路，注定是一条在风险与希望中寻求平衡的探索之旅，其最终价值或许不在于成为一个新药，而在于为人类理解生命过程和攻克疾病提供一把独特的钥匙。