铁屎米酮

产品名称：铁屎米酮
Product name: Canthin-6-one
Synonym name:
Catalogue No.: SBP00061
Cas No.: 479-43-6
Formula: C₁₄H₈N₂O
Mol Weight: 220.231
Botanical Source:
Physical Description: Powder
Type of Compound: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可替代的角色。在浩瀚的天然产物宝库中，吲哚生物碱因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。铁屎米酮（Canthin-6-one，CAS号：479-43-6）作为一种典型的吲哚生物碱，其独特的四环骨架和广泛的药理活性使其成为天然产物药理学领域的研究热点。铁屎米酮化学名为6H-吲哚并[3,2,1-de][1,5]萘啶-6-酮，属于有机杂四环化合物，其结构特征在于吲哚环与萘啶酮环的稠合，并在6位被氧代基团取代。这种独特的分子构型赋予了铁屎米酮多样的生物活性，包括抗菌、抗炎、抗肿瘤等，尤其在抗肿瘤领域展现出巨大的潜力。

自上世纪中叶首次从苦木科（Simaroubaceae）植物中分离鉴定以来，铁屎米酮及其类似物一直是天然产物化学和药理学研究的重要对象。早期研究主要集中于其抗菌和抗炎特性，随着研究的深入，其抗肿瘤活性逐渐成为关注的焦点。铁屎米酮能够通过多靶点、多通路的方式发挥抗肿瘤作用，涉及对细胞凋亡、细胞周期、血管生成、侵袭转移等多个生物学过程的调控。其作用靶点包括MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等关键蛋白，这些靶点与肿瘤的发生、发展、耐药及转移密切相关。这种多靶点作用模式使得铁屎米酮在克服肿瘤耐药性和提高治疗效果方面具有独特的优势。

然而，尽管铁屎米酮展现出令人瞩目的药理活性，其成药性评价和药代动力学特性仍是制约其临床转化的关键瓶颈。其水溶性较差、代谢稳定性等问题需要通过药物化学修饰或新型递药系统加以解决。本文旨在系统综述铁屎米酮的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学等方面的研究进展，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

铁屎米酮的化学结构是其生物活性的基础。其分子式为C14H8N2O，分子量为220.2310 g/mol。从结构上看，铁屎米酮属于吲哚并萘啶酮类生物碱，其核心骨架由吲哚环（indole）和萘啶酮环（naphthyridinone）稠合而成，形成一个刚性的平面四环体系。具体而言，其结构可视为6H-吲哚并[3,2,1-de][1,5]萘啶在6位被氧代基团（=O）取代。这种平面芳香环体系的存在，使其能够通过π-π堆积作用与多种生物大分子（如DNA、蛋白质）发生相互作用，这可能是其多靶点药理活性的结构基础。

在理化性质方面，铁屎米酮表现出典型的生物碱特性。其脂水分配系数（LogP）为2.0636，表明其具有一定的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜和血脑屏障。事实上，其血脑屏障穿透性被评估为“高”，提示其可能具有中枢神经系统活性，但也可能带来相关的神经毒性风险。其拓扑极性表面积（TPSA）为34.3700 Ų，相对较小，这进一步支持了其良好的膜通透性。然而，其水溶性（0.0067 mg/mL）极差，这是限制其体内应用的主要障碍之一。低水溶性不仅影响药物的口服吸收，也给注射给药带来了挑战。此外，其hERG抑制风险评估为“否”，表明其对心脏复极化过程影响较小，心脏毒性风险较低。Ames试验结果为1.8，提示其可能具有潜在的遗传毒性，这需要在后续的药物开发中进行严格的评估和结构优化。

铁屎米酮分子中存在的共轭体系使其在紫外-可见光区有特征吸收，这可用于其定性定量分析。其结构中的羰基（C=O）和芳香环上的氮原子是潜在的氢键受体，可与靶蛋白形成氢键相互作用。这些结构特征和理化性质共同决定了铁屎米酮的生物活性、药代动力学行为以及潜在的毒副作用，是进行结构修饰和药物设计的重要依据。

植物来源与提取方法

铁屎米酮最初是从苦木科（Simaroubaceae）植物中发现的，该科植物以其丰富的苦味素和生物碱而闻名。随着研究的深入，人们发现铁屎米酮及其类似物广泛存在于多个植物科属中，主要包括苦木科（如苦木属 Picrasma、鸦胆子属 Brucea、臭椿属 Ailanthus）、芸香科（Rutaceae，如花椒属 Zanthoxylum）、茜草科（Rubiaceae，如乌檀属 Nauclea）、夹竹桃科（Apocynaceae）以及豆科（Fabaceae）等。这些植物多分布于热带和亚热带地区，传统上被用于治疗痢疾、疟疾、炎症和肿瘤等疾病。例如，中药鸦胆子（Brucea javanica）的果实、苦木（Picrasma quassioides）的枝干以及臭椿（Ailanthus altissima）的根皮都是铁屎米酮的重要来源。不同植物来源以及同一植物的不同部位（如根、茎、叶、果实）中，铁屎米酮的含量可能存在显著差异。

传统的提取方法主要依赖于有机溶剂浸提。由于铁屎米酮具有一定的亲脂性，常选用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯等溶剂进行冷浸或热回流提取。为提高提取效率和选择性，常采用酸-碱萃取法，利用生物碱在酸性条件下成盐溶于水、在碱性条件下游离析出溶于有机溶剂的特性进行富集。例如，将植物粗提物用稀酸（如盐酸、硫酸）处理，使生物碱转化为盐而溶于水相，过滤后碱化水相，再用有机溶剂萃取，即可得到富含生物碱的总碱部位。

现代分离纯化技术极大地提高了铁屎米酮的提取效率和纯度。柱色谱法是分离纯化铁屎米酮的核心手段，常用的固定相包括硅胶、氧化铝、反相硅胶（如C18）、葡聚糖凝胶（如Sephadex LH-20）等。以硅胶柱色谱为例，常采用氯仿-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯等溶剂系统进行梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC）特别是制备型HPLC，可用于高纯度铁屎米酮的制备。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，因其无不可逆吸附、样品回收率高等优点，在铁屎米酮的分离中也得到了应用。随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术如超声波辅助提取、微波辅助提取、超临界流体萃取等也被用于铁屎米酮的提取，这些方法具有提取时间短、溶剂用量少、效率高等优势。提取得到的化合物通常通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）、紫外光谱（UV）和红外光谱（IR）等方法进行结构鉴定。

药理活性研究

铁屎米酮的药理活性谱十分广泛，涵盖了抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫等多个方面，其中抗肿瘤活性是当前研究的热点。

1. 抗肿瘤活性
大量体外和体内研究证实，铁屎米酮对多种类型的肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制和细胞毒性作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、白血病、黑色素瘤等。其抗肿瘤活性具有广谱性，且对某些肿瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50）可达到微摩尔甚至纳摩尔级别。例如，研究表明铁屎米酮能够抑制人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的增殖，诱导其凋亡；对肝癌细胞HepG2和SMMC-7721也具有显著的生长抑制作用。在体内实验中，铁屎米酮或其衍生物在荷瘤小鼠模型中也显示出抑制肿瘤生长的能力，如抑制小鼠Lewis肺癌移植瘤的生长。

2. 抗菌活性
铁屎米酮对多种细菌和真菌具有抑制作用。早期研究即发现其具有抗分枝杆菌活性，被归类为抗分枝杆菌药物。它对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium）等表现出抑制活性，这为其用于治疗结核病等分枝杆菌感染提供了可能。此外，铁屎米酮对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）等革兰氏阳性菌，以及大肠杆菌（Escherichia coli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等革兰氏阴性菌也显示出一定的抑制作用。其抗真菌活性则体现在对白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）等病原真菌的抑制上。

3. 抗炎活性
铁屎米酮的抗炎活性在多种炎症模型中得到了验证。它能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）释放一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等关键炎症信号通路的激活有关。在动物模型中，铁屎米酮对二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀等急性炎症模型表现出抑制作用。

4. 其他活性
除上述主要活性外，铁屎米酮还被报道具有抗病毒（如抗HIV、抗流感病毒）、抗疟原虫、抗利什曼原虫、抗氧化、酶抑制（如对乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶的抑制）等多种生物活性。这些多样化的活性使其成为一个极具研究价值的先导化合物。

作用机制与分子靶点

铁屎米酮的药理活性，尤其是其抗肿瘤活性，是通过多靶点、多通路协同作用实现的。其作用机制复杂，涉及对细胞凋亡、细胞周期、信号转导、转录调控、血管生成、侵袭转移等多个环节的干预。

1. 诱导细胞凋亡
诱导肿瘤细胞凋亡是铁屎米酮抗肿瘤作用的核心机制之一。它主要通过内源性（线粒体）凋亡途径和外源性（死亡受体）凋亡途径发挥作用。
- 内源性途径：铁屎米酮能够下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终引发细胞凋亡。其靶点BCL2是这一途径的关键调控因子。此外，铁屎米酮还能下调另一种重要的抗凋亡蛋白MCL1（髓样细胞白血病-1），MCL1的降解被认为是其诱导凋亡的重要步骤。
- 外源性途径：铁屎米酮也可能通过上调死亡受体（如Fas、DR5）的表达，激活Caspase-8，进而激活下游的Caspase-3，启动外源性凋亡程序。
- STAT3信号通路：信号转导与转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。铁屎米酮能够抑制STAT3的磷酸化和核转位，从而下调其下游靶基因（如Survivin、Cyclin D1、VEGF等）的表达，发挥抗肿瘤作用。

2. 抑制细胞增殖和周期阻滞
铁屎米酮能够将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的特定阶段，从而抑制其增殖。研究表明，它可将细胞阻滞在G1期或G2/M期。这种周期阻滞作用与调控细胞周期相关蛋白的表达有关，如下调Cyclin D1、CDK4、CDK6等G1期相关蛋白，或上调p21、p27等周期蛋白依赖性激酶抑制剂。MAPK1（即ERK2）是MAPK信号通路的关键成员，该通路在细胞增殖、分化中起核心作用。铁屎米酮可通过抑制MAPK/ERK信号通路的激活，进而抑制肿瘤细胞增殖。

3. 抑制血管生成
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。铁屎米酮能够抑制肿瘤血管生成。其作用机制包括：下调缺氧诱导因子-1α（HIF1A）的表达，HIF1A是响应低氧环境的关键转录因子，可调控血管内皮生长因子（VEGF）的表达；直接或间接抑制VEGF的分泌和信号传导，从而抑制内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成。

4. 抑制侵袭和转移
肿瘤的侵袭和转移是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。铁屎米酮能够抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。基质金属蛋白酶（MMPs）是降解细胞外基质的关键酶，在肿瘤侵袭转移中发挥重要作用。铁屎米酮能够抑制MMP2（明胶酶A）和MMP9的表达和活性，从而削弱肿瘤细胞对基底膜的降解能力，抑制其侵袭转移。

5. 靶向拓扑异构酶和激素相关靶点
- 拓扑异构酶抑制：铁屎米酮是DNA拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的抑制剂。它能够稳定拓扑异构酶-DNA可裂解复合物，导致DNA损伤，从而抑制DNA复制和转录，诱导细胞死亡。这一机制类似于经典的拓扑异构酶抑制剂抗癌药物（如喜树碱、依托泊苷）。
- 激素相关靶点：对于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），铁屎米酮可能通过作用于雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）来发挥抗肿瘤作用。它可能作为雌激素受体的拮抗剂或选择性雌激素受体下调剂（SERD），同时也能抑制芳香化酶的活性，减少体内雌激素的生成，从而抑制乳腺癌细胞的生长。

综上所述，铁屎米酮通过作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个关键靶点，形成了一个复杂的调控网络，协同发挥抗肿瘤作用。这种多靶点特性是其优势所在，但也给机制研究和药物开发带来了挑战。

成药性评价与药代动力学

尽管铁屎米酮具有强大的药理活性，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性是其能否成功转化为临床药物的关键决定因素。

1. 成药性评价
根据经典的“Lipinski五规则”（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），铁屎米酮的分子量（220.23）和LogP（2.06）均符合要求，其分子中无典型的氢键供体（如-OH，-NH2），氢键受体（N和O原子）数量也较少。因此，从结构上看，它具备良好的类药性。然而，其极低的水溶性（0.0067 mg/mL）是一个严重的缺陷，这直接导致其口服生物利用度低，难以达到有效的血药浓度。此外，Ames试验阳性（1.8）的提示表明其可能存在遗传毒性风险，这是药物开发中需要高度警惕的问题，可能需要在结构修饰中引入基团以降低其DNA反应活性。hERG抑制风险低则是一个有利因素。

2. 药代动力学
目前关于铁屎米酮体内药代动力学的系统研究相对有限，但已有一些初步认识。
- 吸收：由于其低水溶性和一定的亲脂性，铁屎米酮的口服吸收可能较差且不稳定。其高血脑屏障穿透性意味着它能够迅速进入中枢神经系统，这既是优势（治疗脑部肿瘤或神经系统疾病），也是风险（增加中枢神经毒性）。
- 分布：由于其亲脂性，铁屎米酮可能广泛分布于体内各组织，特别是富含脂肪的组织和血流丰富的器官（如肝、肾）。血浆蛋白结合率可能较高。
- 代谢：铁屎米酮的代谢可能主要发生在肝脏，涉及细胞色素P450（CYP450）酶系介导的氧化反应（如羟基化、N-氧化）以及随后的II相代谢（如葡萄糖醛酸结合、硫酸结合）。其代谢产物可能保留或丧失部分生物活性。
- 排泄：铁屎米酮及其代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 改善成药性的策略
鉴于铁屎米酮的成药性瓶颈，研究者们已尝试多种策略进行优化：
- 结构修饰：通过化学合成手段，在铁屎米酮母核上引入不同的取代基（如氨基、羟基、卤素、烷基链等），旨在提高水溶性、降低毒性、增强靶向性和代谢稳定性。例如，引入水溶性基团（如胺基、羧酸基）或前药设计（如磷酸酯、氨基酸酯）是提高水溶性的常用方法。
- 新型递药系统：利用纳米技术，如脂质体、聚合物纳米粒、胶束、环糊精包合物等，将铁屎米酮包裹其中，可以显著提高其水溶性、改善生物利用度、实现靶向递送和缓控释。例如，制备铁屎米酮的脂质体或PLGA纳米粒，可以延长其在体内的循环时间，提高肿瘤部位的药物浓度。
- 联合用药：将铁屎米酮与其他抗肿瘤药物（如化疗药、靶向药）联合使用，可能通过协同增效作用，在降低各自用量的同时提高疗效，并可能克服耐药性。

临床应用前景与展望

铁屎米酮作为一种具有多靶点活性的天然产物，在抗肿瘤、抗炎、抗感染等多个治疗领域展现出广阔的应用前景，但同时也面临着诸多挑战。

1. 抗肿瘤领域的应用前景
铁屎米酮最引人注目的应用前景在于抗肿瘤治疗。其多靶点作用机制使其具备克服肿瘤异质性和耐药性的潜力。特别是其对STAT3、HIF1A、拓扑异构酶等关键靶点的抑制作用，使其有望开发成为一种新型的多靶点抗肿瘤药物。未来研究可重点关注：
- 特定肿瘤类型的开发：针对铁屎米酮作用敏感的肿瘤类型（如肝癌、乳腺癌、肺癌、白血病等）进行深入的临床前和临床研究。
- 克服耐药性：研究铁屎米酮与现有化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）或靶向药物（如伊马替尼、吉非替尼）的联合应用方案，探索其逆转或克服肿瘤耐药性的能力。
- 作为放射或化疗增敏剂：研究铁屎米酮是否能够增强放疗或化疗的效果，降低其毒副作用。

2. 抗炎与抗感染领域的应用
鉴于其明确的抗炎和抗菌活性，铁屎米酮或其衍生物在治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）以及耐药菌感染（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA、多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB）方面具有潜在价值。然而，其全身应用可能带来的毒副作用（如遗传毒性）需要特别关注，局部给药（如皮肤外用、吸入给药）可能是更安全的选择。

3. 面临的挑战与未来研究方向
尽管前景光明，铁屎米酮的临床转化仍面临严峻挑战：
- 毒性与安全性：Ames试验阳性提示的遗传毒性风险是最大的障碍。必须通过系统的毒理学研究（包括体内外遗传毒性、生殖毒性、长期毒性等）来全面评估其安全性。结构修饰是降低毒性的关键。
- 药代动力学缺陷：低水溶性和潜在的代谢不稳定性是限制其体内应用的主要瓶颈。需要大力发展新型递药系统和前药策略。
- 作用机制的深入阐明：虽然已知多个靶点，但这些靶点之间的主次关系、协同网络以及在不同肿瘤类型中的具体作用机制仍需进一步阐明。系统生物学和网络药理学方法的应用有助于全面理解其作用机制。
- 构效关系研究：系统开展铁屎米酮的构效关系（SAR）研究，明确其活性必需基团和毒性相关基团，为设计高效低毒的衍生物提供指导。
- 资源可持续性：铁屎米酮主要来源于植物提取，面临资源可持续性问题。发展全合成或半合成路线，以及利用生物技术（如植物细胞培养、微生物合成）生产铁屎米酮，是保障其未来供应的关键。

结语

铁屎米酮作为一种结构独特的天然吲哚生物碱，凭借其广谱的药理活性和多靶点的作用机制，尤其是其在抗肿瘤领域的巨大潜力，已成为天然产物药理学研究的重要对象。从植物化学、药理学到分子机制，研究者们已经积累了丰富的知识，揭示了其通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个靶点发挥抗肿瘤、抗炎、抗菌等作用的复杂网络。然而，其极低的水溶性、潜在的遗传毒性等成药性缺陷，构成了从实验室走向临床应用的主要障碍。

未来，铁屎米酮的研究应聚焦于以下几个方面：一是通过深入的构效关系研究和药物化学修饰，设计并合成具有更高活性、更低毒性、更好药代动力学特性的衍生物；二是利用先进的纳米递药技术，解决其水溶性和生物利用度问题；三是开展全面系统的毒理学和药代动力学评价，为其安全性提供可靠数据；四是利用现代分子生物学和组学技术，进一步阐明其精细的作用机制和体内命运。尽管道路曲折，但铁屎米酮这一古老的天然产物，在结合现代药物研发技术后，有望焕发新的生命力，为人类战胜肿瘤等重大疾病提供新的候选药物和思路。