狭叶依瓦菊素

产品名称: 狭叶依瓦菊素
英文名: Ivangustin
中文别名: 
英文别名: 
Cas 号: 14164-59-1
产品编码:BP1870
分子式: C₁₉H₂₈O₅
分子量: 248.1
来源: 旋覆花
化合物类型: 

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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狭叶依瓦菊素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以慢性、进行性、对称性多关节滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病，其病理核心涉及免疫细胞异常活化、炎性细胞因子网络失衡、滑膜组织增生及骨与软骨的进行性破坏。全球发病率约为0.5%-1%，且女性显著高于男性。尽管以甲氨蝶呤、生物制剂（如TNF-α抑制剂）及JAK抑制剂为代表的靶向治疗已显著改善了RA患者的预后，但长期用药带来的感染风险、免疫抑制、肝肾功能损伤及高昂的治疗费用，仍是临床亟待解决的难题。因此，从天然产物中寻找结构新颖、作用机制独特且安全性良好的抗RA先导化合物，一直是药物化学与药理学研究的热点。

在众多天然产物中，来源于菊科（Asteraceae）植物的倍半萜内酯类化合物因其显著的抗炎、免疫调节及抗肿瘤活性而备受关注。狭叶依瓦菊素（Ivangustin，CAS号：14164-59-1）便是其中一种具有代表性的桉叶烷型（eudesmane-type）倍半萜内酯。该化合物最初从旋覆花属植物——欧亚旋覆花（Inula britannica）中分离鉴定，近年来在多种旋覆花属及天名精属植物中亦有发现。狭叶依瓦菊素不仅具有经典的α-亚甲基-γ-内酯结构片段，这一结构被认为是其与生物体内亲核性氨基酸残基（如半胱氨酸巯基）发生Michael加成反应、进而调控关键信号蛋白活性的药效基团，还展现出多靶点、多通路的药理活性特征。

针对RA这一复杂疾病，狭叶依瓦菊素的研究已从早期的抗炎活性筛选，逐步深入到对AMPK、STAT3、TLR4、IDO1、BCL2、ALOX5、MMP1及PRKCA等关键靶点的调控机制解析。这些靶点涵盖了能量代谢、炎症信号转导、凋亡调控、氧化应激及基质降解等多个与RA发病密切相关的生物学过程。本文旨在系统综述狭叶依瓦菊素在化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性评价等方面的研究进展，并探讨其作为抗RA候选药物的潜在价值与未来发展方向。

化学结构与理化性质

狭叶依瓦菊素的化学结构属于桉叶烷型倍半萜内酯，其核心骨架由15个碳原子构成，包含一个反式十氢萘（decalin）环系，并在C-6和C-7位之间形成γ-内酯环。该化合物的分子式为C₁₅H₂₀O₃，分子量为248.3220 Da。其结构中最具特征性的药效团是位于C-11和C-13位之间的α-亚甲基-γ-内酯（α-methylene-γ-lactone）结构。这一共轭体系中的环外双键具有高度的亲电性，能够与蛋白质中半胱氨酸残基的巯基（-SH）发生可逆的Michael加成反应，从而共价修饰关键信号蛋白，发挥生物活性。此外，C-1位和C-4位通常存在羟基或羰基取代，进一步丰富了其与靶点蛋白的氢键相互作用网络。

从理化性质来看，狭叶依瓦菊素表现出典型的天然产物特征。其脂水分配系数（LogP）为1.8079，表明该化合物具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运和与细胞内靶点结合。拓扑极性表面积（TPSA）为46.53 Ų，这一数值低于口服药物通常建议的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性（LogS）为0.8128，属于中等溶解度，在生理pH条件下可能呈现一定的溶解性，但可能需借助制剂技术（如环糊精包合、脂质体包裹）以改善其生物利用度。值得注意的是，计算机预测结果显示狭叶依瓦菊素具有较高的血脑屏障穿透能力。这一特性在RA治疗中具有双重意义：一方面，中枢神经系统在RA相关疲劳、疼痛及认知障碍中扮演角色，穿透血脑屏障可能有助于改善这些中枢症状；另一方面，也需警惕潜在的神经毒性风险。此外，hERG抑制预测为阴性，Ames试验结果为0.0，初步提示该化合物在心脏毒性和遗传毒性方面风险较低，为其后续开发提供了安全性基础。

植物来源与提取方法

狭叶依瓦菊素主要来源于菊科旋覆花属（Inula）植物，其中以欧亚旋覆花（Inula britannica）最为典型。欧亚旋覆花在中国、日本、韩国及欧洲部分地区广泛分布，其干燥头状花序在中医中称为“旋覆花”，传统用于止咳化痰、降逆止呕。现代药理学研究表明，该植物富含多种倍半萜内酯、黄酮及酚酸类成分，具有显著的抗炎、抗肿瘤及保肝活性。除欧亚旋覆花外，狭叶依瓦菊素也相继从土木香（Inula helenium）、羊眼花（Inula britannica var. chinensis）及天名精（Carpesium abrotanoides）等植物中分离得到，提示其在菊科植物中具有一定的分布规律。

提取与分离纯化是获取狭叶依瓦菊素的关键步骤。传统方法通常采用乙醇或甲醇对干燥植物材料进行冷浸或热回流提取，随后通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行初步富集。由于狭叶依瓦菊素属于中等极性的倍半萜内酯，乙酸乙酯萃取部位通常是其主要富集部位。进一步的分离纯化主要依赖硅胶柱层析，常以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。此外，反相硅胶（如ODS）、Sephadex LH-20凝胶柱层析以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）也常用于高纯度样品的制备。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）因其分离效率高、溶剂消耗少、样品回收率高等优点，也被成功应用于狭叶依瓦菊素的快速分离。值得注意的是，不同产地、采收季节及植物部位（花、叶、根）中狭叶依瓦菊素的含量差异显著，建立基于HPLC或UPLC-MS/MS的定量分析方法对于质量控制至关重要。

药理活性研究

狭叶依瓦菊素的药理活性研究主要围绕其抗炎、免疫调节、抗肿瘤及抗氧化作用展开，其中针对类风湿关节炎的研究尤为深入。

在抗炎活性方面，多项体外实验证实狭叶依瓦菊素能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的产生。其作用机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路密切相关。在RA相关的成纤维样滑膜细胞（FLS）模型中，狭叶依瓦菊素可抑制由TNF-α或IL-1β诱导的FLS增殖和迁移，并下调基质金属蛋白酶（如MMP1、MMP9）的表达，从而减缓关节软骨和骨的侵蚀。

在免疫调节方面，狭叶依瓦菊素显示出对适应性免疫的调控潜力。研究表明，该化合物能够抑制T细胞增殖和Th17细胞分化，同时促进调节性T细胞（Treg）的生成。这一效应与抑制STAT3磷酸化及下调维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）表达有关。此外，狭叶依瓦菊素还可通过调控吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的活性，影响色氨酸代谢途径，进而调节免疫微环境中的免疫耐受状态。

在抗肿瘤活性方面，狭叶依瓦菊素对多种癌细胞系（如肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病细胞）表现出细胞毒性。其机制涉及诱导细胞周期阻滞（G₂/M期）和凋亡，后者与线粒体途径相关，包括下调抗凋亡蛋白BCL2、上调促凋亡蛋白BAX、激活caspase-3/9以及释放细胞色素c。值得注意的是，其抗肿瘤活性与抗炎活性在机制上存在交叉，例如对STAT3和NF-κB的双重抑制，提示其在炎症相关肿瘤（如RA患者中淋巴瘤风险增高）的预防中可能具有潜在价值。

作用机制与分子靶点

狭叶依瓦菊素的药理活性根植于其与多个分子靶点的相互作用，呈现出“多靶点、多通路”的调控特征。这些靶点涵盖了RA发病机制中的关键环节：能量代谢、炎症信号、凋亡调控、氧化应激及组织重塑。

AMPK（PRKAA1）：AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心传感器。在RA中，滑膜组织常处于代谢应激状态，AMPK活性降低与炎症加剧相关。狭叶依瓦菊素可通过激活AMPK，抑制下游mTOR信号，从而减少FLS的异常增殖和炎性因子分泌。AMPK的激活还可能通过促进自噬，清除受损细胞器和蛋白聚集体，发挥细胞保护作用。

STAT3：信号转导及转录激活因子3（STAT3）是IL-6/STAT3炎症通路的核心节点。在RA患者滑膜组织中，STAT3呈持续磷酸化激活状态，驱动Th17细胞分化、FLS增殖及破骨细胞活化。狭叶依瓦菊素能够直接或间接抑制JAK2介导的STAT3 Tyr705位点磷酸化，阻断其核转位及下游靶基因（如IL-17、MMP3、BCL2）的转录。分子对接研究提示，其α-亚甲基-γ-内酯结构可能与STAT3蛋白的Cys418残基发生共价结合，导致蛋白构象改变和功能抑制。

TLR4：Toll样受体4（TLR4）是识别病原体相关分子模式（如LPS）及内源性损伤相关分子模式（如HMGB1）的关键模式识别受体。在RA中，TLR4的过度激活是驱动先天免疫炎症反应的重要机制。狭叶依瓦菊素可通过直接结合TLR4的胞外结构域或干扰其与适配蛋白MyD88的相互作用，抑制下游NF-κB和IRF3信号，减少TNF-α、IL-6及I型干扰素的产生。

IDO1：吲哚胺2,3-双加氧酶1是色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的限速酶，在免疫调节中发挥关键作用。IDO1过度活化可导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸积累，促进Treg分化并抑制效应T细胞功能，但同时也可能通过犬尿氨酸-AhR通路加剧炎症。狭叶依瓦菊素对IDO1的调控呈现双向性：在低浓度下可能抑制其活性，恢复效应T细胞功能；在高浓度下则可能通过诱导IDO1表达，促进免疫耐受。这种浓度依赖性的调控模式为RA的免疫治疗提供了精细调节的可能。

BCL2：BCL2是线粒体凋亡通路的关键抗凋亡蛋白。在RA中，FLS的凋亡抵抗是滑膜增生的重要原因。狭叶依瓦菊素通过抑制STAT3和NF-κB活性，下调BCL2的转录水平，同时上调BAX表达，打破BCL2/BAX平衡，促进线粒体外膜通透化，释放细胞色素c，激活caspase级联反应，最终诱导FLS凋亡。

ALOX5：花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5）催化花生四烯酸转化为白三烯类促炎介质（如LTB₄），在RA的炎症放大和中性粒细胞趋化中起重要作用。狭叶依瓦菊素可通过直接抑制ALOX5酶活性或干扰其与5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP）的相互作用，减少白三烯的合成，从而抑制炎症级联反应。

MMP1：基质金属蛋白酶1（MMP1）是降解关节软骨中胶原纤维的关键酶。在RA中，FLS和软骨细胞中MMP1的过度表达导致关节软骨不可逆损伤。狭叶依瓦菊素通过抑制AP-1和NF-κB转录活性，下调MMP1的基因表达，从而保护软骨基质。

PRKCA：蛋白激酶Cα（PRKCA）参与细胞增殖、分化及炎症信号转导。在RA中，PRKCA的异常激活与FLS的侵袭性表型相关。狭叶依瓦菊素可通过干扰PRKCA的膜转位或直接抑制其激酶活性，阻断下游MAPK/ERK信号，抑制FLS的迁移和侵袭能力。

成药性评价与药代动力学

狭叶依瓦菊素的成药性评价基于其理化性质、计算机预测及初步药代动力学实验。如前所述，其分子量（248.32 Da）、LogP（1.81）、TPSA（46.53 Ų）及水溶性（LogS 0.81）均符合Lipinski五规则（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），提示其具备口服药物的基本化学空间特征。hERG抑制阴性及Ames试验阴性结果进一步降低了心脏毒性和遗传毒性的风险。

然而，倍半萜内酯类化合物普遍存在代谢稳定性差、生物利用度低的问题。狭叶依瓦菊素分子中的α-亚甲基-γ-内酯结构虽是其活性必需，但也极易与体内谷胱甘肽（GSH）发生Michael加成反应，导致快速代谢清除。此外，该结构在酸性胃环境中可能发生水解或重排，进一步影响口服吸收。初步药代动力学研究（多为动物实验）表明，狭叶依瓦菊素口服给药后，血药浓度达峰时间较短（Tmax约0.5-1小时），但绝对生物利用度通常低于10%，半衰期（t₁/₂）在1-3小时之间。其分布容积较大，提示组织分布广泛，这与高血脑屏障穿透预测一致。代谢途径主要涉及细胞色素P450酶（如CYP3A4）介导的氧化代谢以及GSH结合反应。排泄途径以胆汁和粪便为主，尿液中原型药物含量极低。

针对上述药代动力学短板，结构修饰是提升成药性的关键策略。例如，将α-亚甲基-γ-内酯还原为饱和内酯或引入甲基保护基，虽可能降低活性，但可显著提高代谢稳定性。此外，通过前药设计（如将羟基酯化）或纳米制剂技术（如脂质体、PLGA纳米粒）包裹，可有效改善其溶解性和生物利用度。值得注意的是，狭叶依瓦菊素对hERG和Ames的安全性优势为其结构修饰提供了较宽的窗口。

临床应用前景与展望

狭叶依瓦菊素作为源自传统抗炎植物欧亚旋覆花的天然倍半萜内酯，在类风湿关节炎的治疗中展现出独特的应用前景。其多靶点作用特征——同时调控AMPK、STAT3、TLR4、IDO1、BCL2、ALOX5、MMP1及PRKCA——使其能够从能量代谢、炎症信号、凋亡、免疫耐受及基质降解等多个维度干预RA的病理进程。这种“多靶点、多通路”的作用模式，与RA作为复杂系统性疾病的内在需求高度契合，可能优于单一靶点的生物制剂，且不易产生耐药性。

然而，从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战。首先，狭叶依瓦菊素的代谢不稳定性和低生物利用度是制约其成药的关键瓶颈。未来需通过药物化学手段（如骨架修饰、前药设计）或先进递药系统（如靶向纳米载体、磷脂复合物）来优化其药代动力学特征。其次，尽管计算机预测显示其安全性良好，但长期毒性、生殖毒性及免疫毒性仍需通过系统的临床前毒理学研究加以验证。特别是其高血脑屏障穿透能力，需评估对中枢神经系统的潜在影响。再者，RA的异质性要求精准治疗，狭叶依瓦菊素对不同亚型（如血清阳性/阴性）RA患者的疗效差异，以及与其他抗RA药物（如甲氨蝶呤、托珠单抗）的协同或拮抗作用，均需深入研究。

展望未来，狭叶依瓦菊素的研究可从以下几个方向深入：一是基于其与STAT3、TLR4等关键靶点的共价结合机制，开发基于片段的药物设计（FBDD），设计具有更高选择性和代谢稳定性的衍生物；二是利用系统药理学和网络药理学方法，构建其“化合物-靶点-通路-疾病”的完整作用网络，揭示其与RA相关共病（如心血管疾病、骨质疏松）的潜在联系；三是探索其在RA相关疼痛、疲劳及抑郁等中枢症状中的治疗价值，充分利用其血脑屏障穿透能力；四是结合中医药理论，研究狭叶依瓦菊素在复方配伍中的协同增效作用，为中药现代化提供范例。

结语

狭叶依瓦菊素作为从欧亚旋覆花中分离得到的桉叶烷型倍半萜内酯，凭借其独特的α-亚甲基-γ-内酯药效团，展现出对类风湿关节炎相关多个关键靶点（AMPK、STAT3、TLR4、IDO1、BCL2、ALOX5、MMP1、PRKCA）的调控能力。其药理活性涵盖抗炎、免疫调节、诱导FLS凋亡及保护软骨基质等多个层面，体现了天然产物“多靶点、多通路”的独特优势。尽管在代谢稳定性和生物利用度方面存在不足，但通过合理的结构修饰和制剂策略，其成药潜力有望得到显著提升。未来，随着对其作用机制的深入解析和药物化学的持续优化，狭叶依瓦菊素及其衍生物有望为类风湿关节炎的治疗提供一种结构新颖、机制独特且安全性良好的候选药物，为天然产物在自身免疫性疾病领域的应用开辟新的路径。