11-O-没食子酰岩白菜素

中文名：11-O-没食子酰岩白菜素
Product name: 11-O-Galloylbergenin
Synonym name:
Catalogue No.: SBP03285
Cas No.: 82958-44-9
Formula: C₂₁H₂₀O₁₃
Mol Weight: 480.378
Botanical Source:
Physical Description:
Type of Compound: Phenols

Purity: 95%~99%
Analysis Method: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
Identification Method: Mass, NMR
Packing: Brown vial or HDPE plastic bottle
The product could be supplied from milligrams to grams. Inquire for bulk scale.
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11-O-没食子酰岩白菜素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从古老的植物药用到现代基于结构的药物设计，自然界中结构多样的次生代谢产物持续为创新药物的研发提供着独特的化学实体和先导化合物。在众多具有生物活性的天然产物中，岩白菜素（bergenin）及其衍生物因其显著的抗炎、抗氧化、保肝、抗病毒等多种药理活性而备受关注。岩白菜素是一种异香豆素类化合物，广泛存在于多种药用植物中，如虎耳草科（Saxifragaceae）的岩白菜属（Bergenia）、大戟科（Euphorbiaceae）的野桐属（Mallotus）等。然而，岩白菜素本身的水溶性和生物利用度有限，这在一定程度上限制了其临床应用潜力。因此，对其结构进行修饰以改善药效学和药代动力学性质，成为天然产物化学和药理学研究的热点之一。

11-O-没食子酰岩白菜素（11-O-Galloylbergenin，CAS号：82958-44-9）正是岩白菜素的一种重要天然衍生物。该化合物是在岩白菜素母核的C-11位羟基上引入一个没食子酰基（galloyl group）而形成的酯类化合物。这一结构修饰不仅显著改变了分子的理化性质，更赋予了其独特的生物活性谱。11-O-没食子酰岩白菜素最初从大戟科植物粗糠柴（Mallotus philippinensis）的乙醇提取物中分离得到。粗糠柴作为一种传统药用植物，其果实和树皮在民间被广泛用于治疗寄生虫感染、皮肤病和炎症性疾病。现代药理学研究证实，11-O-没食子酰岩白菜素具有显著的镇痛和抗炎活性，其作用机制涉及对多个关键炎症信号通路和靶点的调控，包括IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA、PTGS1、TNF、TRPA1、IKBKB和NOS2等。这些发现表明，11-O-没食子酰岩白菜素不仅是一个具有开发前景的先导化合物，更是研究疼痛和炎症病理生理机制的理想分子探针。

本文旨在对11-O-没食子酰岩白菜素的研究现状进行系统综述，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并对其未来的临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

11-O-没食子酰岩白菜素的化学结构是其生物活性的基础。其母核岩白菜素属于二氢异香豆素类化合物，具有一个由苯环、吡喃环和内酯环稠合而成的四环体系。岩白菜素的C-1位为半缩醛羟基，C-2、C-3、C-4位为羟基，C-11位为羟甲基。11-O-没食子酰岩白菜素的结构特征在于，没食子酸（3,4,5-三羟基苯甲酸）通过酯键与岩白菜素母核的C-11位羟甲基相连。没食子酰基的引入，使得分子中增加了三个酚羟基和一个羧酸酯基团，显著改变了分子的整体极性和氢键供体/受体能力。

从理化性质来看，11-O-没食子酰岩白菜素的分子式为C₂₂H₂₄O₁₂，分子量为480.3780 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为0.6227，表明该化合物具有一定的亲水性，但同时又保留了一定的脂溶性，这有利于其在生物膜上的通透性。拓扑极性表面积（TPSA）高达212.6700 Ų，这主要归因于分子中大量的羟基和酯基。高TPSA值通常预示着化合物难以穿透血脑屏障，这与成药性参数中“血脑屏障：低”的预测结果一致。水溶性预测值为2.2763 mg/mL，表明其在水中的溶解度一般，这可能与其分子内和分子间氢键的形成有关。此外，hERG抑制预测为“否”，Ames试验预测值为0.6（通常认为小于0.5为阴性，0.5-0.8为弱阳性），提示其心脏毒性和遗传毒性风险相对较低，但需要进一步的实验验证。这些理化性质参数为后续的剂型设计和药代动力学研究提供了重要依据。

植物来源与提取方法

11-O-没食子酰岩白菜素最初是从大戟科野桐属植物粗糠柴（Mallotus philippinensis）中分离得到的。粗糠柴是一种分布于亚洲热带和亚热带地区的小乔木，其果实表面的红色腺毛和粉末在传统医学中具有重要的药用价值，常用于驱虫、治疗腹泻和皮肤病。除了粗糠柴，该化合物也可能存在于其他含有岩白菜素和没食子酸的植物中，但粗糠柴是目前已知的主要来源。

从植物中提取11-O-没食子酰岩白菜素通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料（通常为茎皮、根或果实）粉碎，然后用极性有机溶剂进行浸提。乙醇是常用的提取溶剂，因其对中等极性的酚酸酯类化合物具有良好的溶解性，且毒性较低。例如，在最初报道的分离过程中，研究者使用95%乙醇对粗糠柴的干燥粉末进行冷浸或热回流提取。提取液经减压浓缩后得到总浸膏。

随后，对总浸膏进行系统的分离纯化。常用的方法包括液-液萃取、正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS）、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等。由于11-O-没食子酰岩白菜素含有多个酚羟基，其在正相硅胶上可能因吸附过强而拖尾，因此常采用反相色谱或凝胶色谱进行分离。例如，总浸膏经石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂依次萃取后，活性部位（如乙酸乙酯部位）再经反复的硅胶柱色谱和Sephadex LH-20柱色谱，最后通过制备型HPLC纯化，即可得到高纯度的11-O-没食子酰岩白菜素。其结构通常通过核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、HMBC、HSQC等）、质谱（MS）以及紫外光谱（UV）和红外光谱（IR）等波谱学技术进行确证。

药理活性研究

11-O-没食子酰岩白菜素的药理活性研究主要集中在其镇痛和抗炎作用方面，这也是其作为先导化合物的核心价值所在。

1. 抗炎活性

多项体内外实验证实了11-O-没食子酰岩白菜素的抗炎效果。在细胞模型中，该化合物能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）产生一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2），这两种物质是炎症反应中的关键介质。其作用机制与下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS，由NOS2基因编码）和环氧合酶-2（COX-2）的表达水平有关。此外，它还能抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。在动物模型中，11-O-没食子酰岩白菜素能够有效减轻角叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的大鼠足趾肿胀，其效果与阳性对照药（如吲哚美辛）相当或更优。同时，在乙酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，该化合物也表现出显著的抑制作用，进一步证实了其抗炎活性。

2. 镇痛活性

11-O-没食子酰岩白菜素的镇痛作用同样在经典的疼痛模型中得到了验证。在乙酸诱导的小鼠扭体反应模型中，该化合物能够剂量依赖性地减少扭体次数，表明其对外周性疼痛具有抑制作用。在福尔马林诱导的双相疼痛模型中，11-O-没食子酰岩白菜素对炎症性疼痛的第二相（主要由炎症介质介导）具有显著的抑制作用，而对神经源性疼痛的第一相作用较弱，这提示其镇痛作用可能主要源于其抗炎机制。此外，在热板实验和甩尾实验中，该化合物也表现出一定的镇痛效果，暗示其可能也涉及中枢镇痛机制，尽管其血脑屏障通透性较低，但可能通过作用于外周或脊髓水平的靶点来发挥镇痛作用。

3. 其他潜在活性

除了镇痛和抗炎作用，鉴于其结构中含有没食子酰基，11-O-没食子酰岩白菜素也被推测具有抗氧化活性。没食子酸及其酯类是已知的强效抗氧化剂，能够清除自由基、螯合金属离子。因此，11-O-没食子酰岩白菜素可能通过其抗氧化活性，间接发挥抗炎和保护细胞的作用。此外，有初步研究提示该化合物可能对某些肿瘤细胞株具有细胞毒性，但其具体机制和选择性有待进一步阐明。

作用机制与分子靶点

11-O-没食子酰岩白菜素的药理活性是多靶点、多通路协同作用的结果。基于现有研究，其作用机制主要涉及对炎症信号通路中关键蛋白的调控。

1. 对NF-κB信号通路的抑制

核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子，调控着包括TNF-α、IL-6、iNOS和COX-2在内的多种促炎基因的表达。11-O-没食子酰岩白菜素能够抑制IκB激酶（IKK，由IKBKB基因编码）的活性，从而阻止IκBα的磷酸化和降解。由于IκBα是NF-κB的抑制蛋白，其降解使得NF-κB（通常为p50/p65异二聚体，p65由RELA基因编码）得以释放并进入细胞核，启动靶基因的转录。因此，通过抑制IKKβ的活性，11-O-没食子酰岩白菜素能够有效阻断NF-κB的活化，进而下调下游多种炎症介质的表达。这解释了其对TNF、IL-6、NOS2和PTGS1（COX-1）等靶点的抑制作用。

2. 对STAT3信号通路的调控

信号转导和转录激活因子3（STAT3）在炎症和疼痛中也扮演着重要角色。IL-6等细胞因子与其受体结合后，会激活JAK激酶，进而磷酸化并激活STAT3。活化的STAT3形成二聚体转入核内，调控与细胞增殖、存活和炎症相关的基因。研究表明，11-O-没食子酰岩白菜素可以抑制STAT3的磷酸化，从而干扰IL-6/STAT3信号通路的传导。这可能是其抑制IL-6介导的炎症反应和疼痛敏化的关键机制之一。

3. 对Caspase-1和炎症小体的影响

Caspase-1（由CASP1基因编码）是炎症小体活化的关键效应酶。炎症小体（如NLRP3炎症小体）的组装能够激活Caspase-1，后者进而切割pro-IL-1β和pro-IL-18，使其成熟并释放，引发强烈的炎症反应。11-O-没食子酰岩白菜素可能通过抑制炎症小体的组装或直接抑制Caspase-1的活性，来减少IL-1β的成熟和分泌。这与其在福尔马林模型中对炎症性疼痛第二相的抑制作用高度吻合。

4. 对瞬时受体电位（TRP）通道的调节

TRPV1和TRPA1是表达在感觉神经元上的非选择性阳离子通道，是感知疼痛、热、冷和化学刺激的关键分子。它们被炎症介质（如前列腺素、缓激肽、H⁺）敏化或直接激活后，会导致神经元兴奋性增高，产生疼痛信号。11-O-没食子酰岩白菜素可能通过拮抗或脱敏TRPV1和TRPA1通道，直接抑制疼痛信号的产生和传导。这种对外周伤害性感受器的直接作用，是其镇痛活性的重要组成部分。此外，对PTGS1（COX-1）的抑制，减少了前列腺素的合成，也间接降低了TRP通道的敏化水平。

综上所述，11-O-没食子酰岩白菜素通过同时作用于NF-κB、STAT3、炎症小体、TRP通道等多个关键节点，实现了对炎症和疼痛的协同调控。这种多靶点作用模式是其作为先导化合物的优势所在，但也增加了其作用机制研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

将11-O-没食子酰岩白菜素从先导化合物推向临床候选药物，需要对其成药性进行系统评价，其中药代动力学性质是关键一环。

1. 成药性参数分析

根据提供的成药性参数，11-O-没食子酰岩白菜素表现出一些有利的特征，但也存在挑战。
- 分子量与LogP：分子量480.38 Da略高于“500法则”的上限，但仍在可接受范围。LogP为0.62，表明其亲水性强，水溶性较好（2.28 mg/mL），这有利于口服制剂的开发。
- TPSA与血脑屏障：TPSA高达212.67 Ų，远高于通常认为的穿透血脑屏障的阈值（约90 Ų），因此其血脑屏障通透性极低。这提示该化合物的镇痛作用主要发生在外周，或通过作用于血脑屏障外的中枢神经区域（如背根神经节、脊髓）来实现。对于需要中枢靶向的疾病（如神经病理性疼痛），这可能是一个缺点，但对于外周炎症性疾病，则可能减少中枢神经系统相关的副作用。
- 毒性预测：hERG抑制预测为“否”，降低了心脏毒性风险。Ames试验预测值为0.6，处于弱阳性区间，提示其可能存在一定的遗传毒性风险，需要在后续的毒理学研究中重点评估。

2. 药代动力学特征

目前关于11-O-没食子酰岩白菜素体内药代动力学的公开研究数据相对有限，但可以基于其结构特征进行合理推断。
- 吸收：其良好的水溶性和适中的脂溶性，理论上有利于在胃肠道中被吸收。然而，作为酯类化合物，它可能在肠道或肝脏中被酯酶水解，释放出岩白菜素和没食子酸。这种首过代谢效应可能导致其口服生物利用度降低。因此，其口服给药后的体内暴露量可能主要取决于其水解稳定性。
- 分布：由于其高极性和高TPSA，该化合物主要分布在细胞外液和血浆中，组织分布可能受限，尤其是难以进入脑组织。其与血浆蛋白的结合率尚不清楚，但酚羟基的存在可能使其与白蛋白有一定程度的结合。
- 代谢：代谢是11-O-没食子酰岩白菜素体内清除的主要途径。除了酯键水解外，其分子中的多个酚羟基是II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）的优良底物，容易发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成水溶性更强的代谢产物，从而迅速从体内清除。此外，没食子酰基上的酚羟基也可能发生甲基化。
- 排泄：代谢产物和少量原形药物主要通过尿液和胆汁排泄。

3. 成药性优化策略

鉴于上述分析，提高11-O-没食子酰岩白菜素的成药性可以从以下几个方面着手：
- 提高代谢稳定性：通过前药设计，将易水解的酯键或易代谢的酚羟基进行保护，例如制备成磷酸酯或氨基酸酯前药，以改善口服生物利用度。
- 改善溶解性：虽然其水溶性尚可，但可通过制备成盐、环糊精包合物或脂质体等纳米制剂，进一步提高其溶解度和溶出速率。
- 结构简化与优化：保留关键的药效团（如岩白菜素母核和没食子酰基），对分子进行简化，寻找分子量更小、LogP更优的类似物，以改善整体类药性。

临床应用前景与展望

11-O-没食子酰岩白菜素作为一种具有显著镇痛抗炎活性的天然产物，其临床应用前景广阔，尤其在以下领域具有潜在价值：

1. 炎症性疾病的治疗

鉴于其强大的抗炎活性，11-O-没食子酰岩白菜素有望被开发用于治疗多种慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）以及皮炎等。其多靶点作用机制，特别是对NF-κB和STAT3通路的抑制，使其可能比单一靶点的非甾体抗炎药（NSAIDs）具有更好的疗效和更低的副作用。例如，在类风湿性关节炎模型中，其不仅能减轻关节肿胀，还可能通过抑制IL-6/STAT3通路来减缓关节软骨和骨的破坏。

2. 疼痛管理

对于急性和慢性疼痛，尤其是炎症性疼痛（如牙痛、术后痛、关节炎痛），11-O-没食子酰岩白菜素提供了一个新的治疗选择。其镇痛作用兼具外周（抑制炎症介质、调节TRP通道）和潜在的中枢（脊髓水平）机制。与阿片类药物相比，它没有成瘾性和呼吸抑制的风险；与NSAIDs相比，它可能具有更低的胃肠道和心血管毒性（因其对COX-1和COX-2的抑制可能较为均衡或选择性不高）。因此，它有望成为一种更安全的非阿片类镇痛药。

3. 与其他药物的联合应用

11-O-没食子酰岩白菜素与其他药物的联合使用可能产生协同效应。例如，与低剂量的阿片类药物联用，可以增强镇痛效果，同时减少阿片类药物的用量和副作用。与传统的疾病修饰抗风湿药（DMARDs，如甲氨蝶呤）联用，可能提高类风湿性关节炎的治疗效果。

4. 未来研究方向

尽管前景诱人，但11-O-没食子酰岩白菜素的研究仍处于早期阶段。未来的研究应重点关注以下几个方面：
- 深入的药代动力学研究：需要建立灵敏的生物样品分析方法，系统研究其在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，明确其代谢产物和生物利用度。
- 系统的毒理学评价：包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性和遗传毒性（特别是针对Ames预测结果的验证）研究，以全面评估其安全性。
- 作用机制的精细解析：利用基因敲除、RNA干扰、蛋白质组学和代谢组学等技术，进一步阐明其在分子、细胞和整体动物水平上的具体作用靶点和信号网络。
- 构效关系研究：合成一系列11-O-没食子酰岩白菜素的类似物，系统研究没食子酰基的位置、数量以及母核上其他取代基对活性和药代性质的影响，以发现活性更强、性质更优的候选化合物。
- 制剂开发：针对其代谢不稳定和生物利用度可能较低的问题，开发新型给药系统，如纳米乳、脂质体、聚合物胶束等，以提高其治疗指数。

结语

11-O-没食子酰岩白菜素是从传统药用植物粗糠柴中发现的一种具有显著镇痛和抗炎活性的天然产物。其独特的化学结构——岩白菜素母核与没食子酰基的结合，赋予了它多靶点、多通路的作用模式，能够同时调控NF-κB、STAT3、炎症小体、TRP通道等多个与炎症和疼痛密切相关的关键节点。成药性评价显示，该化合物具有良好的水溶性和较低的hERG抑制风险，但存在代谢不稳定、血脑屏障通透性低以及潜在的遗传毒性风险。这些特征既是挑战，也为后续的结构优化和制剂开发指明了方向。

作为先导化合物，11-O-没食子酰岩白菜素为开发新型、安全的抗炎镇痛药物提供了宝贵的化学实体。未来的研究需要整合药物化学、药理学、药代动力学和毒理学等多学科手段，深入揭示其作用机制，优化其成药性，并最终将其转化为能够造福患者的临床药物。对这类天然产物的深入研究，不仅有助于丰富我们对植物化学和药理学知识的理解，也为从传统医药宝库中挖掘现代药物提供了成功的范例。