胡桃苷

产品名称: 胡桃苷；胡桃宁
Product name: Juglanin
Synonym name:
Catalogue No.: SBP03104
Cas No.: 5041-67-8
Formula: C₂₀H₁₈O₁₀
Mol Weight: 418.354
来源: 
化合物类型: 黄酮

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

胡桃苷是来源于中药青龙衣的一种黄酮类化合物，胡桃苷可恢复NAFLD引起的脂肪变性、减少肝脏炎症、恢复葡萄糖稳态和改善肠道完整性。

胡桃苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。它们普遍存在于水果、蔬菜、茶叶及多种药用植物中，是许多传统草药发挥功效的物质基础。近年来，随着分离技术和活性筛选方法的不断进步，越来越多的具有显著药理活性的黄酮单体被鉴定和研究。胡桃苷（Juglanin），作为一种具有独特生物活性的黄酮类化合物，正逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点。

胡桃苷，其英文名Juglanin，CAS号为5041-67-8，是一种可以从多种植物中分离得到的黄酮苷类化合物。其名称源于最初从胡桃属（Juglans）植物中发现的历史，但后续研究证实其在萹蓄（Polygonum aviculare L.）等植物中含量更为丰富。胡桃苷的化学结构由一个黄酮苷元（山奈酚，Kaempferol）与一个阿拉伯糖基通过糖苷键连接而成，这种结构赋予了它独特的理化性质和生物活性。

早期的研究主要关注胡桃苷的抗炎和抗氧化活性，而近年来，其抗肿瘤潜力，特别是对乳腺癌细胞的抑制作用，引起了科学界的极大兴趣。研究表明，胡桃苷能够通过激活c-Jun N-terminal kinase (JNK)信号通路，诱导人乳腺癌细胞发生凋亡（apoptosis）和自噬（autophagy），展现出多靶点、多途径的抗癌作用模式。此外，其抗炎活性也与调节多种关键炎症因子和信号通路密切相关，如IL-6、STAT3、TNF和NF-κB等。

本文旨在对胡桃苷的研究现状进行系统性的综述，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并对其临床应用前景进行展望，以期为胡桃苷的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

胡桃苷的化学结构是其生物活性的基础。从化学分类上看，胡桃苷属于黄酮醇类化合物，具体而言，是山奈酚（3,5,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮）的3-O-α-L-阿拉伯呋喃糖苷。其结构特征在于，一个α-L-阿拉伯呋喃糖基通过氧苷键连接在山奈酚母核的C-3位羟基上。山奈酚母核的A环和B环上分布着多个酚羟基，这些基团是胡桃苷发挥抗氧化活性的关键结构单元，能够有效清除自由基并螯合金属离子。糖基部分的引入，不仅增加了分子的水溶性，也可能影响其与生物靶点的相互作用以及体内的药代动力学行为。

在理化性质方面，胡桃苷的分子式为C₂₀H₁₈O₁₀，分子量为418.3540 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为0.4214，表明该化合物具有一定的亲水性，但同时也具备适度的亲脂性，这有助于其在生物体内的吸收和分布。极性表面积（TPSA）为170.0500 Ų，这一数值较高，通常与较差的细胞膜通透性相关，但同时也预示着其可能具有较好的口服生物利用度挑战。水溶性参数为0.7528，属于中等水溶性，这为其在生物体内的溶解和转运提供了基础。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这提示胡桃苷可能主要作用于外周组织，而对中枢神经系统的影响较小，这在一定程度上可以避免潜在的神经毒性。此外，hERG抑制风险评估为“否”，表明其引发心脏QT间期延长等心脏毒性的风险较低。Ames试验结果为1.2，提示其可能具有轻微的遗传毒性风险，但这需要更深入、更全面的毒理学研究来确认。这些理化性质和早期安全性评价参数为胡桃苷作为候选药物的进一步开发提供了重要的参考依据。

植物来源与提取方法

胡桃苷并非一种稀有的天然产物，它在植物界中分布较为广泛，主要存在于蓼科（Polygonaceae）、胡桃科（Juglandaceae）等植物中。其中，萹蓄（Polygonum aviculare L.）是当前公认的胡桃苷含量最丰富的植物来源之一。萹蓄作为一种传统中草药，具有利尿通淋、杀虫止痒的功效，其化学成分复杂，黄酮类化合物是其主要活性成分群，而胡桃苷则是其中的标志性成分之一。此外，胡桃属植物，如核桃（Juglans regia L.）的叶、树皮和青果皮，以及一些其他属植物如金丝桃属（Hypericum）等，也被报道含有胡桃苷。

从植物中高效提取和纯化胡桃苷是进行后续研究和开发的前提。目前，常用的提取方法主要基于溶剂提取法。考虑到胡桃苷的极性（LogP≈0.42），通常选用极性较大的溶剂作为提取剂。最常用的提取溶剂是甲醇或乙醇的水溶液（如50%-80%的乙醇）。提取过程通常包括将干燥的植物原料粉碎，然后用溶剂在室温或加热条件下（如回流提取、超声辅助提取）进行多次浸提。超声辅助提取因其效率高、时间短、温度可控等优点，被广泛应用于实验室规模的胡桃苷提取。近年来，一些绿色提取技术，如微波辅助提取和深共晶溶剂提取，也开始被探索用于黄酮类化合物的提取，有望提高提取效率和环境友好性。

提取得到的粗提物成分复杂，需要进一步的分离纯化才能获得高纯度的胡桃苷。经典的分离方法包括溶剂萃取、柱层析色谱和高效液相色谱（HPLC）等。通常，粗提物首先通过液-液萃取（如用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂依次萃取）进行初步分离，富集黄酮类成分。随后，利用硅胶柱层析、聚酰胺柱层析、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析等色谱技术进行精细分离。其中，聚酰胺对黄酮类化合物有特殊的吸附作用，是分离纯化胡桃苷的有效手段。最后，通过制备型HPLC可以获得纯度超过98%的胡桃苷单体。整个提取和纯化流程需要根据植物原料的特性和目标产物的纯度要求进行优化组合。

药理活性研究

胡桃苷的药理活性研究已从早期的抗氧化、抗炎扩展至抗肿瘤、神经保护等多个领域，展现出多效性的药理作用。

1. 抗炎活性
炎症是机体对有害刺激的一种防御反应，但过度或持续的炎症是多种慢性疾病（如关节炎、心血管疾病、癌症）的病理基础。胡桃苷显示出显著的抗炎活性。体外研究表明，胡桃苷能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，这与其下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS1）的表达有关。此外，胡桃苷还能显著降低多种促炎细胞因子的水平，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）。在体内动物模型中，胡桃苷也显示出对急性炎症（如角叉菜胶诱导的小鼠足趾肿胀）和慢性炎症（如胶原诱导的关节炎）的缓解作用。其抗炎机制与抑制NF-κB（RELA）和STAT3等关键转录因子的活化密切相关，从而在转录水平上阻断炎症级联反应。

2. 抗氧化活性
黄酮类化合物是公认的天然抗氧化剂，胡桃苷也不例外。其分子结构中的多个酚羟基能够有效清除多种自由基，如1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基和超氧阴离子自由基。同时，胡桃苷还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺），从而抑制Fenton反应产生的羟基自由基。在细胞模型中，胡桃苷能够减轻由过氧化氢（H₂O₂）或其他氧化应激诱导剂引起的细胞损伤，降低细胞内活性氧（ROS）水平，并增强细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性。这种抗氧化能力是其发挥抗炎、抗衰老和器官保护作用的重要机制之一。

3. 抗肿瘤活性
胡桃苷的抗肿瘤活性，特别是针对乳腺癌的研究，是近年来最受关注的领域。多项研究证实，胡桃苷能够抑制多种人乳腺癌细胞系（如MCF-7、MDA-MB-231）的增殖，并诱导其死亡。其作用机制复杂且独特，主要体现在以下两个方面：

• 诱导凋亡（Apoptosis）：胡桃苷能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导乳腺癌细胞凋亡。研究表明，胡桃苷处理可导致线粒体膜电位（ΔΨm）下降，细胞色素c释放到胞浆，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终导致DNA片段化和细胞凋亡。同时，它也能上调死亡受体（如Fas）及其配体（FasL）的表达，激活Caspase-8。
• 诱导自噬（Autophagy）：与许多仅诱导凋亡的抗癌药物不同，胡桃苷还能有效诱导乳腺癌细胞发生自噬。自噬是一种细胞内的“自我消化”过程，在肿瘤发生发展中具有双重作用。在胡桃苷的作用下，自噬被显著激活，表现为LC3-II/I比值升高、p62蛋白降解以及自噬小体形成增加。有趣的是，研究发现胡桃苷诱导的自噬可能是一种促死亡的自噬（autophagic cell death），或者与凋亡协同作用，共同抑制肿瘤细胞存活。其关键机制在于胡桃苷能够激活JNK信号通路。活化的JNK可以磷酸化Bcl-2家族成员，从而解除Bcl-2对Beclin-1的抑制，启动自噬；同时，JNK也能通过磷酸化c-Jun来调控下游凋亡相关基因的表达。因此，JNK的激活被认为是连接胡桃苷诱导的凋亡和自噬的关键分子开关。

除了乳腺癌，胡桃苷对肺癌、肝癌、结肠癌等其他肿瘤细胞也显示出一定的生长抑制作用，但其具体机制和敏感性差异尚需进一步研究。

4. 其他活性
除了上述主要活性，胡桃苷还被报道具有神经保护作用，能够减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经细胞毒性，可能对阿尔茨海默病等神经退行性疾病有潜在价值。此外，它还具有抗病毒、抗菌和抗过敏等活性，但其在这些领域的应用潜力尚处于初步探索阶段。

作用机制与分子靶点

胡桃苷的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果。综合现有研究，其核心作用机制可归纳为对关键信号通路的调控。

1. JNK信号通路的激活
JNK（c-Jun N-terminal kinase）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要成员，在细胞应激反应、炎症、凋亡和自噬中发挥核心调控作用。胡桃苷被鉴定为一种JNK的激活剂。在乳腺癌细胞中，胡桃苷能够显著增加JNK的磷酸化水平，从而激活该通路。活化的JNK通过磷酸化下游底物，如转录因子c-Jun和ATF-2，调控一系列基因的表达。更重要的是，JNK的激活是胡桃苷同时诱导凋亡和自噬的关键。JNK可以磷酸化Bcl-2和Bcl-xL，使其失活，从而释放促凋亡蛋白Bax/Bak以及自噬关键蛋白Beclin-1，分别启动线粒体凋亡途径和自噬过程。此外，JNK还能通过激活死亡受体途径来增强凋亡信号。

2. NF-κB和STAT3信号通路的抑制
NF-κB（核因子κB）和STAT3（信号转导及转录激活因子3）是两条与炎症和肿瘤发生发展密切相关的经典信号通路。胡桃苷的抗炎和抗肿瘤活性在很大程度上归功于其对这两条通路的抑制。研究表明，胡桃苷能够抑制IκB激酶（IKK/IKBKB）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而使NF-κB（RELA）被滞留在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎和抗凋亡基因（如TNF-α, IL-6, COX-2, Bcl-xL, Cyclin D1）的转录。同样，胡桃苷也能抑制STAT3的磷酸化和二聚化，降低其转录活性，从而下调其靶基因（如Survivin, Mcl-1, VEGF）的表达。通过抑制NF-κB和STAT3，胡桃苷能够有效削弱炎症反应，并增强肿瘤细胞对凋亡的敏感性。

3. 对炎症介质和酶的直接调控
胡桃苷能够直接或间接地调控多种炎症相关酶和介质的表达与活性。例如，它能够下调COX-2（PTGS1）和iNOS（NOS2）的表达，从而减少PGE2和NO的生成，这是其抗炎作用的重要体现。此外，胡桃苷还能影响瞬时受体电位通道（TRP通道），如TRPV1和TRPA1，这些通道在疼痛和炎症感知中起重要作用。虽然具体机制尚不明确，但胡桃苷对TRP通道的调节可能与其镇痛和抗炎作用有关。同时，胡桃苷也能抑制Caspase-1（CASP1）的活性，Caspase-1是炎症小体通路的关键效应分子，负责将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟形式，因此，抑制Caspase-1也是胡桃苷抗炎机制的一部分。

4. 抗氧化防御系统的调节
胡桃苷的抗氧化作用不仅体现在直接清除自由基，还在于它能激活细胞内源性抗氧化防御系统。研究表明，胡桃苷能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路。Nrf2是调控多种抗氧化酶和II相解毒酶表达的关键转录因子。胡桃苷促进Nrf2从Keap1上解离并转位进入细胞核，与ARE结合，从而上调SOD、CAT、GPx、血红素加氧酶-1（HO-1）等基因的表达，增强细胞抵抗氧化应激的能力。

综上所述，胡桃苷的作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。它以激活JNK为核心，同时抑制NF-κB和STAT3，并调节Nrf2和TRP通道，形成了一个复杂的信号网络，共同决定了其抗炎、抗氧化和抗肿瘤的药理效应。

成药性评价与药代动力学

将胡桃苷从实验室研究推向临床应用，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征是必须评估的关键环节。

1. 成药性评价
基于“Lipinski五规则”等经典成药性规则，胡桃苷的分子量（418.35 Da）小于500，LogP（0.42）小于5，氢键供体数（酚羟基和糖基上的羟基，共7个）大于5，氢键受体数（10个）大于10。虽然其氢键供体和受体数目超出了“五规则”的限定，但考虑到黄酮苷类化合物的特性，其整体成药性尚可。TPSA值（170.05 Ų）较高，提示其口服吸收可能较差。然而，其水溶性（0.75 mg/mL）适中，有利于制剂开发。更重要的是，早期的安全性评价提供了积极信号：hERG抑制风险低，表明心脏毒性风险小；血脑屏障穿透性低，可减少中枢神经系统副作用。Ames试验结果（1.2）提示需要关注其潜在的遗传毒性，但这需要更全面的体内外遗传毒性试验（如微核试验、染色体畸变试验）来验证。总体而言，胡桃苷具备一定的成药性基础，但口服生物利用度低和潜在的遗传毒性是其面临的主要挑战。

2. 药代动力学特征
目前，关于胡桃苷体内药代动力学的研究相对有限，但已有的研究揭示了其一些关键特征。

• 吸收：由于分子量大、极性高，胡桃苷的口服吸收可能较差。口服给药后，大部分胡桃苷可能无法以原型形式被小肠上皮细胞吸收。它很可能在肠道内被微生物菌群代谢，其糖苷键被水解，释放出苷元——山奈酚。山奈酚的脂溶性更好，更容易被吸收进入血液循环。因此，胡桃苷可能作为一种“前药”，在体内转化为活性更高的山奈酚或其他代谢产物来发挥全身性药理作用。这种代谢转化是影响其口服生物利用度的关键因素。
• 分布：一旦被吸收（无论是原型还是代谢物），胡桃苷及其代谢物会分布到全身各组织。其低BBB穿透性表明其在中枢神经系统的分布有限。其分布容积（Vd）等参数尚待研究。
• 代谢：胡桃苷的代谢主要发生在肝脏和肠道。主要代谢途径包括：1）糖苷键水解生成山奈酚；2）山奈酚进一步发生II相代谢，如葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。这些代谢过程由多种代谢酶（如β-葡萄糖苷酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶UGTs、磺基转移酶SULTs、儿茶酚-O-甲基转移酶COMT）催化。其代谢产物可能保留部分生物活性，也可能被快速清除。
• 排泄：胡桃苷及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大，胆汁排泄可能是其主要清除途径之一。其半衰期（t₁/₂）和清除率（CL）等参数尚需通过系统的动物和人体PK研究来确定。

3. 面临的挑战与策略
胡桃苷成药化的主要挑战在于其低口服生物利用度。为克服这一障碍，可以采取以下策略：
* 结构修饰：通过前药设计，如将酚羟基进行酯化或醚化修饰，提高其脂溶性和肠道渗透性。或者，设计成纳米制剂、脂质体、磷脂复合物等新型给药系统，以提高其溶解度和口服吸收。
* 给药途径优化：对于某些适应症（如局部炎症、皮肤癌），可以考虑开发成外用制剂（如凝胶、乳膏），直接作用于病灶部位，避免首过效应。对于全身性治疗，静脉注射或经皮给药也是可选途径。
* 联合用药：与能够抑制肠道代谢酶或外排转运蛋白（如P-糖蛋白）的药物联用，可能提高胡桃苷的口服生物利用度。

临床应用前景与展望

基于胡桃苷独特的药理活性和初步的安全性评价，其在多种疾病的治疗中展现出广阔的临床应用前景。

1. 肿瘤治疗
胡桃苷通过激活JNK同时诱导凋亡和自噬的能力，使其成为一种极具潜力的抗肿瘤候选化合物。特别是对于乳腺癌，其作用机制新颖，可能为对传统化疗药物耐药的乳腺癌患者提供新的治疗选择。未来研究应聚焦于：
* 体内抗肿瘤活性验证：在多种乳腺癌动物模型（如异种移植瘤模型、转基因小鼠模型）中，系统评估胡桃苷单用或与化疗药（如紫杉醇、阿霉素）联用的抗肿瘤效果和安全性。
* 克服耐药性：研究胡桃苷对耐化疗药乳腺癌细胞株的作用，探索其是否能逆转或克服耐药性。
* 联合免疫治疗：探讨胡桃苷是否能调节肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效。

2. 炎症性疾病
胡桃苷强大的抗炎活性，特别是对NF-κB和STAT3通路的抑制，使其在治疗多种慢性炎症性疾病方面具有潜力，如类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）、银屑病等。其低BBB穿透性也使其成为治疗外周炎症性疾病的理想候选。未来研究应关注：
* 局部给药制剂开发：开发用于治疗银屑病、特应性皮炎等皮肤炎症的外用制剂，或用于治疗IBD的结肠靶向口服制剂。
* 体内药效学研究：在胶原诱导的关节炎（CIA）模型、葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型等经典动物模型中，验证其治疗效果。

3. 代谢性疾病与氧化应激相关疾病
胡桃苷的抗氧化和抗炎特性也提示其在代谢性疾病（如非酒精性脂肪性肝病NAFLD、糖尿病及其并发症）和心血管疾病（如动脉粥样硬化）中的潜在应用。通过激活Nrf2通路，增强机体抗氧化防御能力，可能对预防和治疗这些与氧化应激密切相关的疾病有益。

4. 未来研究方向
尽管前景光明，胡桃苷的研究仍处于早期阶段。未来的研究应着重于以下几个方面：
* 深入的机制研究：利用基因敲除/敲入技术、蛋白质组学和代谢组学等方法，更精确地阐明胡桃苷的分子靶点和作用网络，特别是JNK激活的上游机制。
* 系统的药代动力学研究：开展全面的动物和人体PK研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征，鉴定其主要活性代谢产物，并建立PK/PD（药代动力学/药效学）模型。
* 全面的毒理学评价：进行长期毒性试验、生殖毒性试验和全面的遗传毒性试验，以充分评估其安全性，特别是针对Ames试验结果的警示进行深入验证。
* 构效关系（SAR）研究：合成一系列胡桃苷的衍生物，研究其结构修饰对活性、选择性和药代性质的影响，以期发现活性更强、成药性更好的先导化合物。
* 制剂学研究：开发能够提高其口服生物利用度的新型制剂，如纳米粒、脂质体、磷脂复合物等。

结语

胡桃苷作为一种源自传统药用植物的天然黄酮苷，凭借其独特的化学结构和多效性的药理活性，特别是通过激活JNK信号通路同时诱导肿瘤细胞凋亡与自噬的独特机制，以及显著的抗炎和抗氧化能力，已成为天然产物药理学研究领域的一颗新星。其初步的成药性评价显示出较好的安全性轮廓，但低口服生物利用度是其走向临床应用的主要瓶颈。

尽管挑战犹存，但胡桃苷在抗肿瘤、抗炎及代谢性疾病治疗领域的巨大潜力不容忽视。未来的研究需要在深入阐明其作用机制、优化药代动力学特性、完善毒理学评价以及开发高效递送系统等方面持续发力。我们有理由相信，随着研究的不断深入和技术的进步，胡桃苷及其衍生物有望在未来成为治疗人类重大疾病的新型候选药物，为创新药物的研发提供来自大自然的宝贵灵感。对胡桃苷的探索，不仅是对一个单一化合物的研究，更是对传统医药智慧与现代药物科学深度融合的生动实践。