英文名: Cinchonine
中文别名: 辛可宁
英文别名: Cinchonan-9-ol
Cas 号: 118-10-5
产品编码：BP0362-1
分子式: C₁₉H₂₂N₂O
分子量: 294.398
来源: Alkaloid from Cinchona officinalis and all Cinchona spp. and from some Remijia spp., e.g. Remijia pedunculata and Remijia purdieana, and from the leaves of Olea europaea and Ligustrum vulgare (Rubiaceae, Oleaceae)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

盐酸辛可宁：从传统抗疟药物到新型抗肿瘤候选分子的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。金鸡纳树（Cinchona spp.）树皮中提取的生物碱类化合物，尤其是奎宁（quinine）及其立体异构体，曾是治疗疟疾的标准药物，在热带医学史上具有里程碑式的意义。盐酸辛可宁（Cinchonine hydrochloride），化学名为(8R,9S)-盐酸辛可宁，是金鸡纳树皮中含量丰富的天然生物碱之一，与奎宁、辛可尼丁（cinchonidine）和奎尼丁（quinidine）共同构成金鸡纳生物碱的四大主要成分。

长期以来，辛可宁主要被视为奎宁的次要类似物，其抗疟活性虽不及奎宁，但在金鸡纳生物碱的化学分类与构效关系研究中占据重要地位。然而，近年来随着对天然产物药理活性的深入挖掘，盐酸辛可宁展现出超越传统抗疟应用的广阔前景。特别是，研究发现盐酸辛可宁能够通过激活内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ER stress）通路，特异性诱导人肝癌细胞凋亡，这一发现为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的治疗提供了全新的分子靶点和候选药物。肝癌作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其发病隐匿、进展迅速且对现有化疗药物易产生耐药性，因此，寻找具有新颖作用机制的天然抗肝癌化合物具有重要的临床转化价值。

本文旨在系统综述盐酸辛可宁的化学结构特征、植物来源与提取工艺、药理活性谱、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的进一步研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

盐酸辛可宁属于喹啉类生物碱，其核心骨架由喹啉环和奎宁环（quinuclidine）通过一个羟甲基桥连接而成。其化学名为(8R,9S)-辛可宁盐酸盐，分子式为C₁₉H₂₂N₂O·HCl，分子量为342.86 g/mol。与奎宁相比，辛可宁在喹啉环的C-6'位缺少甲氧基取代基，这一结构差异直接影响了其与靶蛋白的结合能力及药理活性强度。

从立体化学角度看，辛可宁分子中存在两个手性中心，分别位于C-8和C-9位，其绝对构型为8R,9S。这一构型与奎宁（8S,9R）恰好相反，属于奎宁的非对映异构体。值得注意的是，辛可宁与辛可尼丁互为对映异构体，而辛可尼丁的构型为8S,9R。这种立体化学的差异导致它们与生物靶标（如疟原虫的色素聚合酶、人源离子通道等）的相互作用模式截然不同，从而表现出差异化的药理活性谱。

在理化性质方面，盐酸辛可宁为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味极苦。其在水中溶解度约为1:25，在乙醇中溶解度约为1:3，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。其熔点为210-215°C（分解），比旋光度[α]D²⁰约为+145°（c=0.5, 乙醇）。作为盐酸盐形式，该化合物在水溶液中呈酸性（pH 4.0-5.5），具有良好的化学稳定性，但在强光或高温条件下可缓慢降解。其紫外吸收光谱在225 nm和330 nm处显示特征吸收峰，分别对应于喹啉环的π→π跃迁和n→π跃迁。

从药物化学角度分析，盐酸辛可宁分子中同时含有碱性氮原子（奎宁环上的叔胺，pKa≈8.4）和酚羟基（喹啉环上的羟基，pKa≈10.0），使其在生理pH条件下可部分质子化，表现出两性离子特性。这种离子化状态不仅影响其跨膜转运能力，也决定了其与血浆蛋白的结合模式。此外，分子中疏水的喹啉环与亲水的羟基及季铵盐结构共同赋予了其两亲性特征，logP值约为2.8（辛醇/水分配系数），提示其具有良好的膜通透性，符合Lipinski类药五规则中的大多数标准。

植物来源与提取方法

盐酸辛可宁的天然来源主要为茜草科（Rubiaceae）金鸡纳属（Cinchona）植物的树皮。该属植物原产于南美洲安第斯山脉，包括Cinchona officinalis、Cinchona ledgeriana、Cinchona calisaya和Cinchona succirubra等主要物种。其中，C. ledgeriana因其生物碱含量最高（总生物碱可达15-20%干重），被广泛引种至印度尼西亚、印度、坦桑尼亚和危地马拉等热带地区进行商业化种植。在金鸡纳树皮中，辛可宁通常与奎宁、辛可尼丁和奎尼丁共存，其含量因物种、产地、树龄及采收季节而异，一般占总生物碱的5-15%。

传统的金鸡纳生物碱提取工艺主要基于酸-碱萃取原理。典型流程包括：将干燥的金鸡纳树皮粉碎后，用稀盐酸或稀硫酸溶液渗滤提取，使生物碱以盐的形式溶出。提取液经碱化（通常使用氢氧化钠或石灰乳调节pH至9-10）后，游离生物碱沉淀析出，再用有机溶剂（如苯、氯仿或乙醚）萃取。粗提物经浓缩后，利用不同生物碱在特定溶剂中的溶解度差异进行分级结晶分离。辛可宁因其在乙醇中的溶解度相对较低，可通过反复重结晶从混合生物碱中分离纯化。

现代提取技术显著提高了辛可宁的提取效率和纯度。超临界流体萃取（supercritical fluid extraction, SFE）技术采用二氧化碳作为萃取介质，通过调节压力和温度（通常为40-60°C，20-30 MPa），可在无有机溶剂残留的条件下选择性提取金鸡纳生物碱。研究表明，SFE法对辛可宁的提取率可达传统溶剂法的1.5-2倍，且提取时间缩短至2-3小时。此外，微波辅助提取（microwave-assisted extraction, MAE）和超声辅助提取（ultrasound-assisted extraction, UAE）也被应用于金鸡纳生物碱的提取，其中MAE法在功率300-500 W、温度60-80°C条件下，15分钟内即可完成提取，辛可宁得率较传统渗滤法提高约30%。

在分离纯化方面，高效逆流色谱（high-speed counter-current chromatography, HSCCC）和制备型高效液相色谱（preparative HPLC）被用于辛可宁的高纯度制备。HSCCC利用两相溶剂系统（如正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水体系），可在一次运行中从金鸡纳粗提物中分离出纯度>98%的辛可宁单体。值得注意的是，由于辛可宁与辛可尼丁的化学性质极为相似，传统结晶法难以完全分离这对非对映异构体，而手性色谱技术（如使用纤维素三苯甲酸酯手性固定相）则能实现二者的基线分离，为后续药理研究提供高纯度的单一异构体。

药理活性研究

抗疟活性

盐酸辛可宁的抗疟活性是其最早被认识到的药理作用。与奎宁类似，辛可宁通过干扰疟原虫（Plasmodium spp.）的色素解毒过程发挥抗疟效应。在疟原虫感染的红细胞内，血红蛋白被降解后释放出有毒的血红素（heme），疟原虫通过将血红素聚合为不溶性的疟色素（hemozoin）实现解毒。辛可宁能够与游离血红素结合，抑制其聚合反应，导致有毒血红素在虫体内积累，最终引发疟原虫死亡。然而，辛可宁对恶性疟原虫（P. falciparum）的半数抑制浓度（IC₅₀）通常在100-500 nM范围内，约为奎宁的2-5倍，表明其抗疟活性相对较弱。这一差异主要归因于辛可宁分子中C-6'位甲氧基的缺失，该基团对于与血红素形成稳定的π-π堆积相互作用至关重要。

抗肿瘤活性

近年来，盐酸辛可宁的抗肿瘤活性成为研究热点，尤其是在肝细胞癌治疗领域。2015年，中国学者首次报道了盐酸辛可宁能够以剂量和时间依赖性方式抑制人肝癌细胞系HepG2和Huh7的增殖，其IC₅₀值在24小时处理下约为15-25 μM。进一步的流式细胞术分析显示，辛可宁处理可诱导肝癌细胞发生典型的凋亡形态学变化，包括细胞皱缩、染色质凝集和DNA片段化。Annexin V-FITC/PI双染实验证实，辛可宁处理组的早期凋亡细胞比例从对照组的3.2%显著上升至28.7%（50 μM, 24 h）。

除肝癌外，盐酸辛可宁对多种其他肿瘤细胞系也表现出不同程度的抑制作用。研究显示，其对乳腺癌细胞MCF-7（IC₅₀=18.2 μM）、肺癌细胞A549（IC₅₀=22.5 μM）和结肠癌细胞HT-29（IC₅₀=30.1 μM）均具有增殖抑制活性，但对正常肝细胞LO2的毒性较低（IC₅₀>80 μM），提示其具有一定的肿瘤选择性。此外，辛可宁与常规化疗药物（如顺铂、5-氟尿嘧啶）的联合应用显示出协同效应，可显著降低化疗药物的使用剂量并减轻其毒副作用。

其他药理活性

盐酸辛可宁还表现出抗炎、抗心律失常和离子通道调节活性。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，辛可宁（10-50 μM）能够显著抑制促炎因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生，其机制可能与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路有关。在心血管系统方面，辛可宁作为奎尼丁的立体异构体，具有Ⅰ类抗心律失常药物的特性，能够阻断心肌细胞钠离子通道，延长动作电位时程和有效不应期。然而，其抗心律失常活性较奎尼丁弱约3-5倍，且存在一定的致心律失常风险，限制了其在该领域的应用。

作用机制与分子靶点

内质网应激诱导的凋亡通路

盐酸辛可宁诱导肝癌细胞凋亡的核心机制涉及内质网应激的激活。内质网是细胞内蛋白质折叠、修饰和钙离子储存的重要细胞器。当未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔内积累时，细胞启动未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）以恢复内质网稳态。UPR由三个跨膜感受器蛋白介导：蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、肌醇需求酶1α（IRE1α）和激活转录因子6（ATF6）。在正常情况下，这些感受器与内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白78（GRP78/BiP）结合而处于非活性状态。当内质网应激发生时，GRP78与感受器解离，转而结合未折叠蛋白，从而激活UPR信号。

研究表明，盐酸辛可宁处理肝癌细胞后，可迅速诱导GRP78表达上调，并促进PERK和IRE1α的磷酸化。PERK的激活导致真核翻译起始因子2α（eIF2α）磷酸化，进而抑制全局蛋白翻译，同时选择性上调激活转录因子4（ATF4）的表达。ATF4进入细胞核后，激活CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP/GADD153）的转录。CHOP是内质网应激介导凋亡的关键转录因子，它通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2、上调促凋亡蛋白Bax和Bim，以及激活线粒体途径的caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。此外，IRE1α的激活可剪接X盒结合蛋白1（XBP1）mRNA，产生具有转录活性的XBP1s，后者同样参与CHOP的诱导表达。

值得注意的是，盐酸辛可宁诱导的内质网应激具有细胞类型特异性。在正常肝细胞中，辛可宁仅引起轻微的内质网应激反应，且细胞可通过适应性UPR恢复稳态，而在肝癌细胞中，由于癌细胞内质网应激基线水平较高（即处于“应激耐受”状态），辛可宁的额外刺激可突破其耐受阈值，导致不可逆的凋亡信号激活。这种“合成致死”效应为肝癌的靶向治疗提供了理论依据。

其他分子靶点

除内质网应激通路外，盐酸辛可宁还可能通过其他机制发挥抗肿瘤作用。分子对接和表面等离子体共振（SPR）实验表明，辛可宁能够直接结合微管蛋白的秋水仙碱结合位点，抑制微管聚合，从而阻滞细胞周期于G₂/M期。此外，辛可宁还可抑制拓扑异构酶I和II的活性，干扰DNA复制和转录过程。在信号转导层面，辛可宁被发现能够抑制PI3K/Akt/mTOR通路的磷酸化，同时激活AMPK信号，导致细胞能量代谢紊乱和自噬性死亡。

在抗疟机制方面，辛可宁除了抑制血红素聚合外，还可通过抑制疟原虫的核酸合成和干扰其线粒体功能发挥协同作用。最近的研究还发现，辛可宁能够阻断疟原虫的氯喹耐药转运蛋白（PfCRT），部分逆转恶性疟原虫对氯喹的耐药性，这一发现为克服抗疟药物耐药性提供了新思路。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

尽管目前尚无盐酸辛可宁的系统性成药性数据，但基于其化学结构和初步药理研究，可进行初步的成药性评估。从药物化学角度看，辛可宁符合Lipinski类药五规则：分子量342.86 Da（<500 Da），logP 2.8（<5），氢键供体数2（<5），氢键受体数3（<10）。其水溶性（约40 mg/mL）和膜通透性（Caco-2细胞表观渗透系数Papp约为8×10⁻⁶ cm/s）均处于可接受范围。然而，辛可宁的代谢稳定性可能存在问题：其喹啉环和奎宁环结构易被细胞色素P450酶（尤其是CYP3A4和CYP2D6）氧化代谢，导致口服生物利用度较低。初步的肝微粒体代谢实验显示，辛可宁在大鼠肝微粒体中的半衰期约为25分钟，固有清除率较高。

药代动力学特征

关于盐酸辛可宁的药代动力学研究主要来自动物实验。大鼠口服给药（10 mg/kg）后，辛可宁的血药浓度达峰时间（Tmax）约为1.5小时，峰浓度（Cmax）约为0.8 μg/mL，绝对生物利用度约为35%。静脉注射给药后，其分布容积（Vd）约为3.5 L/kg，提示广泛的组织分布。血浆蛋白结合率约为70-80%，主要与α₁-酸性糖蛋白结合。辛可宁在体内主要经肝脏代谢，代谢途径包括喹啉环的羟基化、奎宁环的N-氧化和O-去甲基化（尽管辛可宁本身不含甲氧基，但其代谢产物可能发生后续甲基化反应）。主要代谢产物为2-羟基辛可宁和辛可宁-N-氧化物，这些代谢物的药理活性较母体化合物弱。辛可宁及其代谢产物主要经肾脏排泄，尿液中24小时累积排泄量约为给药量的40-50%，另有部分经胆汁排泄进入肠肝循环。

值得注意的是，辛可宁的药代动力学存在显著的种属差异和个体差异。在人体中，辛可宁的口服生物利用度可能更低（估计<20%），且其代谢受CYP2D6基因多态性的影响，在慢代谢者中可能出现药物蓄积。此外，辛可宁是P-糖蛋白（P-gp）的底物，肠道P-gp的外排作用可能进一步降低其口服吸收。这些因素提示，将辛可宁开发为口服药物面临一定的挑战，可能需要采用纳米制剂、脂质体或前药策略来改善其药代动力学特性。

临床应用前景与展望

抗肿瘤应用前景

盐酸辛可宁通过激活内质网应激诱导肝癌细胞凋亡的独特机制，为肝细胞癌的治疗提供了新的候选分子。与传统的化疗药物（如索拉非尼、阿霉素）相比，辛可宁具有以下潜在优势：首先，其作用靶点（内质网应激通路）在肝癌细胞中高度活跃，而对正常细胞影响较小，理论上具有更好的治疗窗口；其次，辛可宁与现有化疗药物作用机制不同，不易产生交叉耐药性，尤其适用于对索拉非尼耐药的晚期肝癌患者；第三，辛可宁作为天然产物，其毒副作用可能低于合成化疗药物。

然而，辛可宁的临床应用仍面临诸多挑战。首要问题是其抗肿瘤活性相对较弱（IC₅₀在微摩尔级别），需要进一步提高其效价。通过结构修饰，如在喹啉环C-6'位引入甲氧基（即转化为奎宁结构）或其他取代基，可能增强其与靶蛋白的亲和力。其次，辛可宁的水溶性虽可接受，但其口服生物利用度低，需要开发新型给药系统。纳米脂质体、聚合物胶束和磷脂复合物等制剂技术已被探索用于提高辛可宁的生物利用度，初步结果显示，辛可宁脂质体的口服生物利用度可提高至60%以上。

抗疟应用前景

尽管辛可宁的抗疟活性弱于奎宁，但其在克服疟原虫耐药性方面具有独特价值。随着恶性疟原虫对青蒿素联合疗法（ACT）的耐药性在东南亚地区蔓延，寻找具有新作用机制的抗疟药物迫在眉睫。辛可宁作为金鸡纳生物碱家族的一员，其抗疟机制与青蒿素类药物完全不同，因此对青蒿素耐药疟原虫株可能仍然有效。此外，辛可宁能够部分逆转氯喹耐药性，提示其可作为联合用药的辅助成分，恢复氯喹对耐药疟原虫的敏感性。

其他潜在应用

盐酸辛可宁的抗炎活性提示其在炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）中可能具有治疗潜力。此外，辛可宁对离子通道的调节作用使其可能成为心律失常治疗的先导化合物，但需通过结构修饰降低其致心律失常风险。最近的研究还发现，辛可宁能够抑制SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）的活性（IC₅₀约为12 μM），提示其可能具有抗新冠病毒的潜力，但这一发现尚需体内实验验证。

结语

盐酸辛可宁，这个源自金鸡纳树皮的古老天然生物碱，正经历着从传统抗疟药物向新型抗肿瘤候选分子的角色转变。其通过激活内质网应激通路特异性诱导肝癌细胞凋亡的发现，不仅揭示了该化合物的新药理活性，也为肝癌治疗提供了独特的分子靶点和治疗策略。然而，从实验室发现到临床应用之间仍存在巨大鸿沟。当前面临的主要挑战包括：提高抗肿瘤活性、改善药代动力学特性、明确体内药效和毒性谱、以及建立大规模合成或半合成工艺。

未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：第一，基于辛可宁的分子骨架进行系统的构效关系研究，通过化学修饰获得活性更强、选择性更高的衍生物；第二，深入阐明辛可宁诱导内质网应激的分子机制，特别是其直接靶蛋白的鉴定；第三，开发新型给药系统以提高辛可宁的口服生物利用度和肿瘤靶向性；第四，开展系统的体内药效学和毒理学研究，评估其临床转化潜力。

盐酸辛可宁的研究历程生动地展示了天然产物在药物发现中的持续价值。从金鸡纳树皮中提取的古老药物，经过现代药理学和分子生物学技术的重新审视，正在焕发出新的生命力。我们有理由相信，随着研究的深入，盐酸辛可宁及其衍生物有望成为肝癌综合治疗策略中的重要组成部分，为患者带来新的治疗希望。