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日蟾毒它灵

Name: 日蟾毒它灵
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP0612

CAS号: 465-11-2

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

植物来源: 蟾酥

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日蟾毒它灵 (Gamabufagin)，蟾酥中主要的蟾蜍甾烯，由于其稳定性和低毒性被广泛用于癌症的研究。日蟾毒它灵通过抑制VEGFR-2信号通路的激活来抑制血管生成。

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产品介绍相关产品产品成药性预测参数参考文献产品资料

产品名称: 日蟾毒它灵
英文名: Gamabufotalin
中文别名: 日本蟾蜍它灵,日本蟾毒它灵,日本蟾蜍毒苷元,日蟾蜍它灵,日蟾蜍他灵,日蟾毒他灵,和蟾毒它灵；日蟾蜍他灵; 和蟾毒他灵
英文别名: Gamabufagin; Gamabufogenin
Cas 号: 465-11-2
产品编码:BP0612
分子式: C₂₄H₃₄O₅
分子量: 402.531
来源: poisonous secretion of toads Bufo vulgaris formosus and Bufo bufo gargarizans, and toad poison Ch'an Su. Rhabdophis tigrinus
物理性状: Powder
化合物类型: 甾体及其皂苷类(Steroids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

和蟾蜍他灵的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
90.90
LogP
（油水分配系数的对数）
2.55
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
2.55
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.02
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
3.12
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
6.09
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
85.12
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.62
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中蟾酥作为传统中药，其强心、抗炎、抗肿瘤等活性已被记载数百年。蟾酥中的活性成分主要为蟾蜍甾烯类化合物，日蟾毒它灵（Gamabufotalin，亦称 Gamabufagin，CAS号：465-11-2）便是其中一种关键的二烯内酯型蟾蜍甾烯。与同源化合物如蟾毒它灵（Bufotalin）和蟾毒配基（Bufalin）相比，日蟾毒它灵因其相对较高的稳定性和较低的细胞毒性而备受关注，尤其在肿瘤药理学研究领域展现出独特价值。近年来，研究揭示其通过特异性抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）信号通路，发挥显著的抗血管生成作用，这为开发新型靶向抗肿瘤药物提供了极具潜力的先导化合物。本文旨在系统综述日蟾毒它灵的化学特性、来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

日蟾毒它灵的化学名称为3β,14β-二羟基-5β-蟾蜍甾-20,22-二烯内酯，分子式为C₂₄H₃₄O₅，分子量为402.5310。其核心结构属于蟾蜍甾烯类，具有甾体母核，特征结构包括A/B环为顺式耦合（5β-H），C/D环为反式耦合，C-14位为β-构型的羟基，C-17位连接一个α-吡喃酮环（不饱和六元内酯环）。这种独特的结构是其生物活性的基础。

其理化性质如下：计算脂水分配系数（LogP）为2.55，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为90.9 Å²，反映了分子中羟基等极性基团的贡献。水溶性较低，约为0.0205 mg/mL，这在一定程度上限制了其在水性介质中的分散和吸收。值得注意的是，预测模型显示其具有较高的血脑屏障透过能力，提示其可能对中枢神经系统相关疾病或转移瘤具有潜在作用。在早期安全性筛选中，数据显示其无明显的hERG钾通道抑制活性（致心律失常风险低），且Ames试验结果为阴性（0.0），表明在本实验条件下无致突变性，为其相对良好的安全性初步评估提供了支持。

植物来源与提取方法

日蟾毒它灵主要来源于蟾蜍科动物，如中华大蟾蜍（Bufo gargarizans）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus）的耳后腺及皮肤分泌物干燥物——蟾酥。在蟾酥中，它常以游离甾元或与辛二酰精氨酸等结合成酯的形式存在。

其提取与分离通常采用有机溶剂萃取结合现代色谱技术。经典流程如下：首先将干燥蟾酥粉末用乙醇或甲醇进行回流提取，浓缩后得总蟾毒配基浸膏。随后利用硅胶柱色谱进行初步分离，常用溶剂系统为氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱。由于蟾蜍甾烯类化合物结构相似，分离纯化难度较大，常需经过多次正相或反相柱色谱（如ODS柱）反复纯化。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度日蟾毒它灵的关键步骤，常使用C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相。近年来，高速逆流色谱等液-液分配色谱技术也因其高回收率和避免固体吸附剂引起的不可逆吸附等优点，被应用于该类化合物的分离纯化。结构鉴定则主要依靠核磁共振（NMR，包括¹H-NMR和¹³C-NMR）、质谱（MS）及X-射线单晶衍射等技术。

药理活性研究

日蟾毒它灵展现出广泛的药理活性，其中抗肿瘤作用最为突出。
1. 抗肿瘤活性：大量体外研究表明，日蟾毒它灵对多种人类肿瘤细胞系具有增殖抑制和诱导凋亡作用，包括肝癌（如HepG2、SMMC-7721）、肺癌（如A549、NCI-H460）、胃癌（如SGC-7901）、结肠癌（如HCT-116）及乳腺癌（如MCF-7）等。其活性通常呈浓度和时间依赖性。值得注意的是，与蟾毒配基等相比，日蟾毒它灵在有效抑制肿瘤细胞的同时，对某些正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性。
2. 抗血管生成活性：这是日蟾毒它灵最受关注的活性之一。在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）实验、大鼠动脉环模型及体内Matrigel plug实验中，日蟾毒它灵能显著抑制新生血管的形成。该活性是其通过靶向肿瘤微环境、切断肿瘤营养供应来抑制肿瘤生长和转移的关键机制。
3. 抗炎与免疫调节活性：部分研究提示，日蟾毒它灵可能通过抑制核因子-κB（NF-κB）等炎症信号通路，下调环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而发挥抗炎作用。此外，它可能对免疫细胞功能具有一定调节作用，但其详细机制有待深入阐明。
4. 其他活性：传统上，蟾蜍甾烯类化合物具有强心作用，但日蟾毒它灵的强心活性及相关心脏毒性研究报道相对较少。其抗病毒、抗纤维化等潜在活性也处于初步探索阶段。

作用机制与分子靶点

日蟾毒它灵的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路，但其核心机制集中于抑制血管生成和诱导细胞凋亡。

抑制VEGFR-2信号通路：这是目前公认的关键作用机制。血管内皮生长因子（VEGF）与其受体VEGFR-2结合后，会激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）等信号通路，促进内皮细胞增殖、迁移和血管形成。研究表明，日蟾毒它灵能够直接或间接地抑制VEGFR-2的磷酸化（激活），从而阻断这些下游信号的传导。这导致内皮细胞周期阻滞、凋亡增加，最终抑制新生血管生成。
诱导肿瘤细胞凋亡：日蟾毒它灵可通过多条途径诱导肿瘤细胞程序性死亡。
- 线粒体途径：它可引起线粒体膜电位下降，促进细胞色素C从线粒体释放至胞质，进而激活caspase-9和caspase-3，引发级联凋亡反应。
- 死亡受体途径：有研究显示其可能上调死亡受体（如Fas）及其配体的表达，激活caspase-8。
- 内质网应激途径：日蟾毒它灵可能通过扰乱细胞内钙稳态或引起未折叠蛋白反应，激活caspase-12等，诱发内质网应激介导的凋亡。
抑制细胞增殖与侵袭转移：除了诱导凋亡，日蟾毒它灵还能通过下调细胞周期蛋白（如Cyclin D1）、抑制基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2和MMP-9）的表达，从而阻滞细胞周期（常在G2/M期）并抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
调节其他信号通路：研究还发现日蟾毒它灵对STAT3、Wnt/β-catenin等与肿瘤发生发展密切相关的信号通路有抑制作用。这些多靶点特性共同构成了其强大的抗肿瘤效应网络。

成药性评价与药代动力学

尽管日蟾毒它灵药理活性显著，但其成药性仍面临挑战，相关药代动力学研究尚不充分。

吸收、分布、代谢与排泄（ADME）：由于其低水溶性，口服生物利用度可能受限。动物药代动力学初步研究（多在小鼠或大鼠中进行）表明，静脉给药后，日蟾毒它灵在体内分布较快，可能广泛分布于肝、肺、肾等组织，其较高的LogP值和预测的高血脑屏障透过性提示其可能进入中枢神经系统。代谢方面，蟾蜍甾烯类化合物主要经肝脏细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）代谢，可能发生羟基化、去甲基化及与葡萄糖醛酸结合等反应。原型药物及其代谢产物主要经胆汁和尿液排泄。详细的代谢谱、主要代谢产物及其活性仍需系统研究。
成药性挑战与优化策略：
1. 溶解度与生物利用度：低水溶性是制约其发展的主要瓶颈。可采用制剂学手段改善，如制成纳米晶、脂质体、胶束、环糊精包合物或固体分散体，以提高溶解度和口服吸收。
2. 选择性/毒性：虽然其毒性相对较低，但蟾蜍甾烯类化合物潜在的心脏毒性（Na⁺/K⁺-ATP酶抑制）仍需密切关注。通过结构修饰（如前药设计、合成衍生物）提高其对肿瘤组织或VEGFR-2的选择性，是降低毒副作用的重要方向。
3. 药代动力学性质：需要系统研究其在不同种属动物体内的ADME特性，明确其消除半衰期、组织蓄积情况等，为剂型设计和给药方案提供依据。
4. 制剂开发：针对其抗血管生成作用，开发靶向肿瘤血管系统的递送系统（如基于VEGFR靶向的纳米制剂）具有广阔前景。

临床应用前景与展望

日蟾毒它灵作为一种具有明确抗血管生成机制的天然产物，其临床应用前景主要体现在抗肿瘤领域，但也存在诸多待突破的方向。

作为抗肿瘤药物先导化合物：其独特的VEGFR-2抑制机制，为开发新型小分子靶向抗血管生成药物提供了优秀模板。通过合理的药物化学修饰，有望获得活性更强、选择性更高、毒性更低的衍生物。
联合治疗策略：抗血管生成药物与化疗、放疗、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，常能产生协同增效、逆转耐药的效果。日蟾毒它灵与现有标准疗法的联合应用价值值得在临床前和临床层面深入探索。
中药现代化与复方研究：在中医理论指导下，深入研究日蟾毒它灵在蟾酥及其经典复方（如六神丸、麝香保心丸）中与其他成分的相互作用，阐明其“君臣佐使”的现代科学内涵，推动中药的国际化与现代化。
拓展新的适应症：基于其抗血管生成和抗炎活性，日蟾毒它灵在非肿瘤性疾病如年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、病理性视网膜新生血管等疾病中也可能具有潜在应用价值，值得探索。
未来研究方向：
- 深入机制研究：利用化学生物学手段（如化学蛋白质组学）寻找其直接作用靶点蛋白。
- 全面成药性评价：完成系统的临床前药效学、药代动力学和毒理学研究。
- 创新递送系统：开发智能型纳米递药系统，实现肿瘤靶向和控释。
- 临床转化：在完成充分的临床前研究基础上，推动高质量临床试验的开展，验证其安全性和有效性。

结语

日蟾毒它灵作为蟾酥中一种重要的活性蟾蜍甾烯，凭借其相对优越的稳定性和安全性，以及在抗肿瘤、特别是抗血管生成方面明确的分子机制，已成为天然产物抗肿瘤研究中的一个亮点。从抑制VEGFR-2信号通路到诱导多途径的肿瘤细胞凋亡，其多靶点作用特征展现了天然产物复杂而精妙的药理作用网络。尽管在成药性方面面临溶解度、选择性等挑战，但通过现代药物化学、药剂学和药理学技术的交叉融合，这些挑战正逐步转化为创新的机遇。未来，对日蟾毒它灵的深入研究，不仅有望催生具有自主知识产权的新型抗肿瘤候选药物，也将为诠释传统中药的科学价值、推动中西医结合治疗肿瘤提供重要的理论和实践依据。其从传统药材到现代药物的探索之旅，正是天然产物在创新药物发现中持续焕发生命力的生动体现。