英文名: De-O-acetylcinobufotalin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 4099-30-3
产品编码：BP0482
分子式: C24H32O6
分子量: 416.514
来源: the nuchal glands of the snake Rhabdophis tigrinus and from toad venom. Component of Chan Su
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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去乙酰华蟾毒它灵的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
103.43
2.19
2.19
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1.93
4.38
高
76.35
5.38
否
否
否
否
有
无
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是
否
否
是
强心苷类药物在心力衰竭等心血管疾病的治疗史上占有重要地位，其代表药物如地高辛、西地兰等，通过抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶，增强心肌收缩力。然而，传统强心苷类药物治疗窗窄，易引发心律失常等严重毒副作用，限制了其临床应用。因此，寻找高效低毒的新型强心活性化合物一直是药物研发的重要方向。蟾酥，作为传统中药，具有强心、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性，其活性成分主要为蟾毒内酯类化合物。去乙酰华蟾毒它灵（De-O-acetylcinobufotalin， 简称DCB）是蟾毒内酯家族中的重要成员之一，CAS号为4099-30-3。相较于其乙酰化前体华蟾毒它灵，DCB因其去乙酰化结构而展现出独特的理化性质和药理活性谱。近年来，随着现代药理学和分子生物学技术的深入应用，DCB在强心作用及其机制方面的研究取得了显著进展，揭示了其作用于多个离子通道和转运蛋白的复杂网络，展现出不同于传统强心苷的作用特点，为其作为潜在的新型强心药物候选物提供了科学依据。本文旨在系统综述DCB的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的参考。
去乙酰华蟾毒它灵是一种甾体类蟾毒内酯化合物。其分子式为C24H32O6，分子量为416.5140。其基本骨架为具有六元不饱和内酯环（α-吡喃酮环）的甾核，这是强心苷类化合物的特征结构。与华蟾毒它灵相比，DCB在甾核C-16位羟基上未发生乙酰化，故名为“去乙酰”。这一结构差异直接影响其理化性质。
从成药性参数分析，DCB的脂水分配系数（LogP）为2.1928，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和吸收。其拓扑极性表面积（TPSA）为103.4300 Ų，反映了分子中多个羟基和羰基带来的极性。水溶性数据（0.0326 mg/mL）表明其属于难溶性化合物，这可能是其口服给药面临的挑战之一。值得注意的是，预测显示其具有较高的血脑屏障透过能力，提示其可能对中枢神经系统相关靶点产生影响，但也需关注潜在的神经毒性风险。在早期毒性筛选中，DCB未显示hERG钾通道抑制活性（预测为“否”），这是一个积极的信号，因为hERG抑制是导致获得性长QT综合征和尖端扭转型室性心动过速等心脏毒性的常见机制。Ames试验预测值为0.0，提示其可能无致突变性，但需通过实验进一步验证。这些理化与初步毒理参数为后续的剂型设计和安全性评价提供了重要基础。
DCB主要来源于蟾蜍科动物，如中华大蟾蜍（Bufo gargarizans）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus）的耳后腺及皮肤腺分泌干燥物——蟾酥。在蟾酥中，DCB常与其乙酰化形式（华蟾毒它灵）及其他蟾毒内酯（如蟾毒灵、脂蟾毒配基等）共存，含量因蟾蜍种类、产地、采集季节和加工方法而异。
提取DCB通常采用有机溶剂萃取结合色谱分离的流程。经典方法如下：首先将干燥蟾酥粉末用甲醇、乙醇或氯仿等有机溶剂进行回流提取或超声辅助提取，得到总蟾毒内酯粗提物。随后，利用硅胶柱色谱进行初步分离，常以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯等梯度洗脱系统展开。由于DCB与结构类似物的极性相近，分离纯化是关键难点。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是目前获得高纯度DCB最有效的方法，常使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相进行精细分离。近年来，高速逆流色谱等新型分离技术也被应用于蟾毒内酯单体的制备，其具有样品负载量大、无不可逆吸附等优点。提取过程中需注意蟾酥原料的毒性及有机溶剂的安全操作。最终产物的结构通过质谱（MS）、核磁共振（NMR， 特别是1H-NMR和13C-NMR）及与标准品比对进行确证。
DCB的药理活性研究主要集中在心血管系统，其强心作用尤为突出，但研究也提示其具有更广泛的生物活性。
1. 强心作用：
大量离体和在体实验证实了DCB的强心活性。在离体蛙心、豚鼠心房及乳头肌标本中，DCB能显著增强心肌收缩力（正性肌力作用），且在一定浓度范围内呈剂量依赖性。与地高辛相比，部分研究提示DCB起效可能更快，且在高浓度时致心律失常的倾向相对较低，但其“治疗窗”的具体范围仍需严格界定。在心力衰竭动物模型（如大鼠冠状动脉结扎致心衰模型）中，DCB静脉给药能改善心脏泵血功能，增加心输出量和左室收缩压，降低左室舒张末压，表现出明确的抗心力衰竭效应。
2. 其他药理活性：
除了强心作用，研究还发现DCB具有抗肿瘤活性。它能抑制多种肿瘤细胞（如肝癌、肺癌、胃癌细胞）的增殖，其机制可能与诱导细胞周期阻滞、凋亡以及抑制Na+/K+-ATP酶后引发的下游信号通路改变有关。此外，DCB也显示出一定的抗炎和镇痛作用，可能与传统中医中蟾酥“解毒、消肿、止痛”的功效相关联。这些多方面的活性表明DCB是一个多靶点作用的天然产物，但其强心作用仍是目前研究的核心和潜在临床应用的主要方向。
DCB的强心作用机制复杂，涉及对心肌细胞膜上多个离子通道和转运蛋白的调控，形成了一个不同于传统强心苷（主要抑制Na+/K+-ATP酶）的独特作用网络。现有研究已揭示其与以下关键靶点的相互作用：
1. Na+/K+-ATP酶（钠泵）亚型：
DCB是Na+/K+-ATP酶的抑制剂，这是其产生正性肌力作用的经典基础。Na+/K+-ATP酶由α催化亚基和β调节亚基组成。研究提示，DCB可能对特定的α亚基亚型（如ATP1A1， ATP1A2， ATP1A3）及β亚基（如ATP1B1， ATP1B3）具有不同的亲和力。抑制钠泵导致细胞内Na+浓度升高，进而通过Na+/Ca2+交换体（NCX， 由SLC8A1基因编码）反向模式增加Ca2+内流，使胞浆内Ca2+浓度上升，最终增强心肌收缩力。这种对特定亚型的选择性可能与其毒性谱区别于地高辛有关。
2. 电压门控钙通道（CACNA1C）：
L型钙通道（主要由CACNA1C编码）是心肌细胞兴奋-收缩耦联中Ca2+内流的主要途径。研究表明，DCB可能对L型钙通道有直接或间接的调节作用。在治疗浓度下，它可能通过改变通道的电压依赖性激活或失活特性，适度促进钙内流，从而协同增强正性肌力效应。然而，这种作用需精确调控，过度激活可能导致钙超载和心律失常。
3. 兰尼碱受体2（RYR2）：
RYR2是心肌肌浆网上的钙释放通道，在钙诱导的钙释放过程中起核心作用。有证据表明，蟾毒内酯类化合物可能通过影响RYR2的稳定性或对胞浆Ca2+的敏感性，调节肌浆网Ca2+的释放。DCB可能通过此途径，在收缩期增加钙火花频率或幅度，进一步升高胞浆钙瞬变。
4. 内向整流钾通道（KCNJ2）：
KCNJ2编码的Kir2.1通道负责形成心肌细胞的背景内向整流钾电流（IK1），对维持静息膜电位和动作电位终末复极化至关重要。DCB可能对IK1产生抑制作用，导致动作电位时程延长。这一方面可能有助于增强收缩（通过延长钙内流时间），但另一方面也可能增加早期后除极的风险，是潜在致心律失常作用的机制之一。
5. Na+/Ca2+交换体（SLC8A1）：
如前所述，NCX在DCB的作用机制中处于中心地位。钠泵抑制后升高的细胞内Na+，直接驱动NCX反向运转，成为收缩期Ca2+增加的关键来源。DCB对NCX本身也可能存在直接的变构调节作用。
综上所述，DCB通过多靶点协同作用，精细调控心肌细胞的钙稳态和电生理特性，产生强心效应。这种多靶点特性可能使其效应更加“平衡”，但也意味着机制更为复杂，其治疗效应与毒性作用的分离是未来研究的重点。
基于其理化性质，DCB的成药性面临一些挑战，但也存在机遇。
药代动力学特征：
目前关于DCB系统的药代动力学研究相对有限。根据其适中的LogP值和分子量，预测其口服吸收可能尚可，但较低的水溶性和作为P-糖蛋白底物的可能性（多数蟾毒内酯是）可能导致其口服生物利用度不高且个体差异大。动物实验（大鼠）提示，静脉给药后，DCB在体内分布迅速，可能广泛分布于心、肝、肾等血流丰富的组织。其较高的血脑屏障透过性预测值需在体内分布实验中验证。代谢方面，DCB作为甾体化合物，预计主要经肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4）代谢，可能发生羟基化、去甲基化等反应，16位去乙酰化结构可能影响其代谢速率和途径。排泄途径可能以胆汁和肾脏排泄为主。明确其体内ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过程，特别是活性代谢物，对于理解其药效和毒性至关重要。
成药性挑战与策略：
主要挑战包括：①水溶性差，影响制剂开发和口服吸收；②治疗窗可能较窄，需精确控制血药浓度；③潜在的多靶点作用可能带来复杂的副作用谱；④作为天然产物，可能存在原料供应、质量均一性等问题。
改进策略包括：①剂型创新：开发纳米晶、脂质体、环糊精包合物等制剂以提高溶解度和生物利用度，或设计成缓控释制剂以维持平稳血药浓度。②结构修饰：在保留核心药效团的前提下，对DCB进行化学修饰，以优化其溶解性、代谢稳定性及靶点选择性，降低毒性。③联合用药：探索与其他心血管药物（如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂）的合理联用，以增强疗效、减少各自用量及副作用。
DCB作为一种具有新颖多靶点作用机制的强心活性天然产物，其临床应用前景主要体现在以下几个方面：
1. 急性心力衰竭的治疗：
鉴于其静脉给药后可能起效较快、正性肌力作用明确，DCB或可开发为用于治疗急性失代偿性心力衰竭的静脉注射剂，作为传统正性肌力药物（如多巴酚丁胺、米力农）的替代或补充选择，尤其适用于对常规治疗反应不佳的患者。
2. 慢性心力衰竭的长期管理：
如果通过剂型改良（如口服缓释制剂）或结构优化，能够获得安全窗更宽、药代动力学特性更优的衍生物，DCB有望用于慢性心力衰竭的长期治疗。其多靶点作用可能对神经内分泌过度激活及心肌重构产生有益影响，但这需要深入的临床前和临床研究证实。
3. 抗肿瘤辅助治疗：
其抗肿瘤活性为将其用于肿瘤治疗提供了可能，特别是考虑到某些肿瘤细胞高表达特定亚型的Na+/K+-ATP酶。然而，其心脏毒性是肿瘤治疗中需要极度警惕的问题。未来或可探索将其与靶向药物联用，或开发肿瘤靶向递送系统，以降低对心脏的暴露。
未来研究方向展望：
首先，作用机制深度解析：需运用电生理学、分子对接、基因敲除/敲减等技术，精确阐明DCB与各靶点（Na+/K+-ATP酶各亚型、离子通道）相互作用的分子细节、结合位点及构效关系，明确其产生治疗效应与毒性的关键靶点。其次，系统成药性优化：开展全面的临床前药代动力学、毒理学研究，确定其安全剂量范围。加强基于结构的药物设计，合成并筛选活性更高、心脏选择性更强、毒性更低的衍生物。再次，临床转化研究：在获得充分非临床安全性数据支持后，启动规范的临床试验，评估其在心力衰竭患者中的有效性、安全性及药代动力学特征。最后，质量控制与可持续生产：建立从蟾酥原料到DCB单体及其制剂的全产业链质量控制标准，探索采用植物细胞培养或合成生物学技术实现可持续生产，摆脱对野生动物资源的依赖。
去乙酰华蟾毒它灵是从传统中药蟾酥中分离得到的一种具有显著强心活性的蟾毒内酯化合物。其独特的去乙酰化结构赋予了其特定的理化性质。药理研究表明，DCB通过多靶点机制，包括抑制Na+/K+-ATP酶、调节L型钙通道、兰尼碱受体及内向整流钾通道等，协同调控心肌细胞钙稳态与电活动，产生明确的强心效应。尽管其在成药性方面面临水溶性、治疗窗等挑战，但其非hERG抑制的特性及潜在的多靶点协同优势，使其成为开发新型强心药物的重要候选分子。未来的研究应聚焦于深入阐明其精细作用机制，通过药物化学和药剂学手段优化其成药性，并推进规范的临床评价。随着现代科学技术与传统药物智慧的深度融合，DCB有望为心力衰竭等心血管疾病的治疗提供新的策略与选择，彰显天然产物在创新药物研发中的持续价值。
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