英文名: Bufotalin
中文别名: 蟾蜍他灵；蟾毒他灵
英文别名: Bufotaline
Cas 号: 471-95-4
产品编码：BP0290
分子式: C26H36O6
分子量: 444.568
来源:蟾蜍科动物中华大蟾蜍
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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蟾毒它灵的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
96.97
2.86
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是
天然产物在人类药物发现史上扮演着不可替代的角色，为众多难治性疾病提供了宝贵的先导化合物。在众多具有生物活性的天然分子中，蟾毒它灵（Bufotalin， CAS号：471-95-4）作为一种从传统中药蟾酥（Venenum Bufonis）中分离得到的类固醇内酯，近年来因其卓越的抗肿瘤活性而备受关注。蟾酥作为“以毒攻毒”的典型代表，在中医临床中用于治疗痈疽、疔疮、咽喉肿痛等症，其现代药理学研究逐步揭示了其强心、抗炎、镇痛及抗肿瘤等多重活性。蟾毒它灵正是其抗肿瘤活性的关键活性成分之一。
研究表明，蟾毒它灵能够通过多种途径诱导癌细胞死亡，包括但不限于诱导细胞凋亡、引发内质网应激、抑制细胞迁移与侵袭等，展现出对多种恶性肿瘤，尤其是乳腺癌的显著抑制效果。其作用涉及AMPK、STAT3、BCL2等多个关键信号通路和分子靶点，机制复杂而多维。尽管其强大的细胞毒性是抗肿瘤疗效的基础，但也对其成药性提出了挑战，如潜在的心脏毒性、较差的溶解性等。因此，系统梳理蟾毒它灵的化学特性、药理活性、作用机制及成药性，对于深入理解其生物学效应、评估其临床转化潜力、以及通过结构修饰开发更安全有效的衍生物具有重要的科学意义。本文旨在对蟾毒它灵的研究现状进行全面综述，并对其未来发展方向进行展望。
蟾毒它灵是一种C24类固醇衍生物，属于蟾毒二烯内酯（bufadienolide）家族。其基本骨架由甾体母核和一个位于C17位的α-吡喃酮内酯环（六元不饱和内酯环）构成，这是其发挥强心与抗肿瘤活性的关键药效团。其分子式为C26H36O6，分子量为444.5680。结构中的羟基、环氧基等极性基团对其生物活性和理化性质有重要影响。
从成药性相关参数分析，蟾毒它灵的脂水分配系数（LogP）为2.8606，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为96.9700 Ų，相对较高，提示分子中存在多个氢键供体和受体。与之相应，其水溶性较差，约为0.0156 mg/mL，这可能是其口服生物利用度和制剂开发的主要障碍之一。值得注意的是，计算预测显示蟾毒它灵具有较高的血脑屏障透过能力，这为其应用于中枢神经系统肿瘤的治疗提供了潜在可能。在早期安全性筛选中，该化合物未显示明显的hERG钾通道抑制活性（预测为“否”），降低了引发心脏QT间期延长的风险；Ames试验预测值为0.0，提示其可能无直接的遗传毒性。这些初步的成药性参数为其后续开发奠定了一定的基础，但溶解性和潜在的靶向毒性仍需通过实验深入验证。
蟾毒它灵主要来源于蟾蜍科动物，如中华大蟾蜍（Bufo gargarizans）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus）的耳后腺及皮肤腺分泌物的干燥制品，即中药蟾酥。蟾酥是一个复杂的混合物，含有多种蟾毒二烯内酯（如蟾毒灵、华蟾毒精、脂蟾毒配基等）、生物胺、甾醇类及多肽等成分。
蟾毒它灵的提取与分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇或氯仿）对蟾酥粉末进行冷浸或回流提取，得到总提取物。随后，利用多种色谱技术进行系统的分离纯化。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱，根据极性差异将组分细分。进一步的精制可通过反相硅胶（如ODS）柱色谱、高效液相色谱（HPLC）或制备薄层色谱（PTLC）等方法实现。现代分析技术如液相色谱-质谱联用（LC-MS）和核磁共振（NMR）用于追踪目标成分和最终的结构确证。由于蟾酥中成分结构相似且含量较低，获得高纯度的蟾毒它灵需要精细的分离策略。此外，为保护野生蟾蜍资源并确保原料质量稳定，通过细胞培养或合成生物学方法生产蟾毒二烯内酯类成分也是当前的研究方向之一。
蟾毒它灵最引人注目的药理活性是其广泛的抗肿瘤作用，其在乳腺癌中的研究尤为深入。
1. 抗乳腺癌活性：
大量体外研究表明，蟾毒它灵对多种乳腺癌细胞系（如MCF-7, MDA-MB-231, T47D等）均表现出强烈的增殖抑制和细胞毒性作用，其半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔甚至纳摩尔级别。其作用不仅限于诱导细胞周期阻滞（如G2/M期阻滞），更重要的是能高效触发癌细胞凋亡。此外，蟾毒它灵还能显著抑制乳腺癌细胞的迁移、侵袭和转移相关能力，这与其下调基质金属蛋白酶（如MMP2）的表达密切相关。
2. 诱导内质网应激与凋亡：
内质网应激是蟾毒它灵诱导癌细胞死亡的核心机制之一。该化合物能扰乱细胞内钙稳态，导致未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔内累积，从而激活未折叠蛋白反应（UPR）。当应激超过细胞代偿能力时，UPR会转而启动凋亡信号通路，通过激活C/EBP同源蛋白（CHOP）、caspase-12等分子，最终导致细胞凋亡。
3. 对其他癌症的作用：
除乳腺癌外，蟾毒它灵对肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌、白血病等多种恶性肿瘤也显示出抗肿瘤活性，其作用机制具有共通性，但也存在组织特异性的差异。
4. 其他药理活性：
历史上，蟾毒二烯内酯类化合物以其强心作用闻名，蟾毒它灵同样能抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶，产生正性肌力作用，但这同时也是其心脏毒性的根源。此外，亦有研究报道其具有抗炎、镇痛和免疫调节等活性，但这些方面的研究相对较少，其与抗肿瘤活性的关联值得进一步探讨。
蟾毒它灵的抗肿瘤作用是一个多靶点、多通路协同的复杂过程。针对乳腺癌，其作用涉及以下关键靶点与通路：
1. 能量代谢与AMPK通路：
蟾毒它灵能够激活AMP活化蛋白激酶（AMPK，由PRKAA1编码）。AMPK是细胞的能量感受器，其激活可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等合成代谢通路，同时促进自噬和分解代谢，最终导致细胞生长抑制和凋亡。
2. 凋亡调控与BCL2家族：
蟾毒它灵能下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如BAX的表达，从而降低线粒体膜电位，促进细胞色素C释放，激活caspase级联反应，诱发内在凋亡途径。
3. 信号转导与转录激活因子3（STAT3）：
STAT3是重要的致癌转录因子，在多种癌症中持续激活。蟾毒它灵能有效抑制STAT3的磷酸化（激活）及其下游靶基因（如Cyclin D1, BCL2, MMP2）的表达，从而抑制细胞增殖、存活和转移。
4. 雌激素受体β（ESR2）：
在激素受体阳性乳腺癌中，蟾毒它灵可能通过调控雌激素受体β（ESR2）的信号传导来影响细胞生长。具体机制有待阐明，可能涉及非基因组效应或与ESR2的相互作用。
5. 药物外排泵：
蟾毒它灵被证实是P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（ABCG2）的底物和/或抑制剂。这意味着它可能受到多药耐药（MDR）的影响，但同时其本身也可能通过抑制这些外排泵来逆转癌细胞对其他化疗药物的耐药性。
6. 蛋白激酶Cα（PRKCA）与微管相关蛋白tau（MAPT）：
有研究提示蟾毒它灵可能影响PKCα信号通路，后者参与细胞增殖、分化和凋亡的调控。对MAPT的影响则可能关联于细胞骨架的重排和细胞运动。
7. 酪氨酸酶（TYR）与基质金属蛋白酶-2（MMP2）：
对TYR的抑制可能更多关联于其黑色素生成调节作用，而在抗肿瘤背景下，对MMP2的抑制是其抗侵袭、抗转移活性的直接体现。
综上所述，蟾毒它灵通过交织的网络同时影响能量代谢、凋亡平衡、生存信号和转移潜能，从而对乳腺癌细胞产生强大的协同杀伤效应。
尽管蟾毒它灵体外活性显著，但其成药性仍面临一系列挑战。
1. 药代动力学特性：
目前关于蟾毒它灵系统的药代动力学研究相对有限。基于其结构特点和同类化合物的研究，可以推测其口服吸收可能因首过效应和溶解度差而受限。其在体内的分布可能较广泛，较高的LogP值和预测的高血脑屏障透过性支持这一观点。蟾毒二烯内酯类化合物主要在肝脏代谢，可能涉及CYP450酶系的氧化还原反应以及与葡萄糖醛酸或硫酸的结合反应，最终经胆汁和肾脏排泄。明确的代谢图谱、半衰期、绝对生物利用度等关键参数亟待通过规范的体内实验获得。
2. 安全性评价：
心脏毒性是蟾毒二烯内酯类化合物最值得关注的安全性风险，源于其对心肌细胞Na+/K+-ATP酶的强力抑制。虽然预测无hERG抑制，但临床前研究必须详细评估其对心脏功能（如心率、收缩力、心电图）的影响。其他潜在毒性，如肝毒性、肾毒性及胃肠道刺激作用，也需要在急毒、长毒实验中加以考察。Ames试验阴性预测是一个积极信号，但仍需完整的遗传毒性组合试验确认。
3. 制剂学挑战：
低水溶性是蟾毒它灵制剂开发的核心难题。常规口服制剂可能无法提供有效的血药浓度。为此，需要借助先进的药物递送技术，例如：制成纳米晶、脂质体、胶束或固体分散体以提高溶解度和溶出速率；开发注射用乳剂或环糊精包合物；或设计成前药以改善其理化性质。靶向递送系统（如抗体偶联药物、叶酸修饰纳米粒）有望在提高肿瘤局部药物浓度的同时，降低对正常组织（尤其是心脏）的毒性。
蟾毒它灵作为一种高活性的天然抗肿瘤先导化合物，其临床转化前景广阔但道路曲折。
1. 联合治疗策略：
鉴于其多靶点作用机制，蟾毒它灵与现有标准化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）、靶向药物或免疫检查点抑制剂联合应用，可能产生协同增效、逆转耐药的效果。例如，其抑制STAT3和药物外排泵的能力，使其成为克服乳腺癌耐药的潜在候选药物。
2. 结构修饰与优化：
以蟾毒它灵为母核进行结构修饰，是改善其成药性的主要方向。通过化学合成或半合成方法，对其甾核、内酯环或羟基进行改造，旨在提高水溶性、降低心脏毒性、增强肿瘤选择性或改善代谢稳定性。已有研究报道了一些活性相当或更优、毒性更低的衍生物。
3. 精准药物递送系统：
开发智能纳米递送系统是实现蟾毒它灵临床应用的关键。利用肿瘤微环境响应（如pH、酶、还原性）或外部刺激（如光、磁）控制的释药系统，可以实现药物的肿瘤靶向聚集和控释，最大化治疗指数。
4. 拓展疾病领域：
除了乳腺癌，其抗肿瘤谱值得在其他难治性癌症中进一步验证。此外，其诱导内质网应激和调节免疫的潜力，也可能在神经退行性疾病、自身免疫性疾病等领域开辟新的研究路径。
5. 临床前与临床研究：
当前研究大多停留在细胞和动物实验阶段。亟需开展符合规范的良好实验室规范（GLP）毒理学研究和深入的药代动力学/药效学（PK/PD）研究，为申报临床试验提供充分数据。探索合适的生物标志物，用于患者分层和疗效监测，也将是未来临床研究的重要内容。
蟾毒它灵作为源自传统中药蟾酥的活性成分，凭借其强大的多靶点抗肿瘤活性，特别是对乳腺癌的显著抑制作用，已成为天然产物抗肿瘤研究领域的一个亮点。其通过诱导凋亡、激活内质网应激、抑制STAT3等多条通路协同发挥功效，机制研究日益深入。然而，其固有的水溶性差和潜在心脏毒性等成药性瓶颈，限制了其直接向临床药物的转化。未来研究的重点应集中于通过结构优化和先进递送技术对其进行改造，系统评估其药代动力学和安全性，并积极探索其联合治疗策略。随着多学科交叉研究的不断深入，蟾毒它灵有望从一种高效的“自然毒素”蜕变为一种新型、安全、有效的抗肿瘤武器，为癌症患者带来新的希望。
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