穗花杉双黄酮

产品名称: 穗花杉双黄酮
英文名: Amentoflavone
中文别名: 阿曼托黄酮
英文别名:
Cas 号: 1617-53-4
产品编码:BP0161
分子式: C₃₀H₁₈O₁₀
分子量: 538.464
来源: Metasequoia glyptostroboides, Viburnum prunifolium, Podocarpus gracilior, Garcinia livingstonei, Selaginella willdenowii, Rhus succedanea, Garcinia multiflora, Ginkgo biloba, Cupressocyparis leylandii, Cryptomeria japonica, Amentotaxus formos
物理性状: Yellow powder
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

穗花杉双黄酮的HPLC图谱

穗花杉双黄酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。其中，黄酮类化合物因其广泛的生物活性和较低的毒性而备受关注。穗花杉双黄酮（Amentoflavone），作为一种独特的双黄酮类化合物，由两个芹菜素（Apigenin）单元通过C-3’–C-8’’双芳基醚键连接而成，自其被发现以来，其多样且显著的药理活性逐渐成为药理学研究的热点。该化合物广泛存在于银杏（Ginkgo biloba L.）、贯叶连翘（Hypericum perforatum L.）以及多种柏科、罗汉松科植物中，是这些传统药用植物发挥功效的重要物质基础之一。

现代药理学研究揭示，穗花杉双黄酮展现出令人瞩目的多靶点、多通路作用特点，其活性涵盖抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、神经保护、抗糖尿病及心血管保护等多个领域。尤为重要的是，它被鉴定为一种新型的人组织蛋白酶B（Cathepsin B, CatB）天然抑制剂，并在调控Wnt/β-catenin、NF-κB、MAPK等关键信号通路中发挥核心作用，这为其在肿瘤、神经退行性疾病、纤维化疾病及感染性疾病等复杂疾病的干预中提供了坚实的科学依据。尽管其成药性面临如水溶性差、血脑屏障透过率低等挑战，但其高效、低毒的特性使其成为一个极具开发潜力的先导化合物。本文旨在系统综述穗花杉双黄酮的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性研究进展，并展望其临床应用前景。

化学结构与理化性质

穗花杉双黄酮（CAS号：1617-53-4），化学名为8-[5-(5,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-2-基)-2-羟基苯基]-5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-色烯-4-酮，分子式为C30H18O10，分子量为538.4640。其核心结构是由两个芹菜素单体通过氧化偶联形成，具体连接方式为一个芹菜素单元的B环C-3’位与另一个芹菜素单元的A环C-8位之间形成碳-碳键（C-3’–C-8’’双芳基键），这种独特的连接方式构成了其双黄酮骨架的基础，并显著影响了其空间构象和生物活性。

从理化性质分析，穗花杉双黄酮属于典型的疏水性多酚化合物。其计算脂水分配系数（LogP）约为3.43，表明其具有较好的脂溶性。然而，其拓扑极性表面积（TPSA）高达181.80 Ų，且水溶性极低（约0.0037 mg/mL），这为其制剂开发带来了首要挑战。该化合物含有多个酚羟基，使其具备强大的氢键供体/受体能力，这也是其表现出强抗氧化活性和易于与多种酶/受体活性位点结合的结构基础。初步的成药性风险评估显示，其Ames试验结果为0.6（通常认为>1.5有潜在致突变风险），提示其遗传毒性风险较低；同时，其不抑制hERG钾通道，预示着潜在的致心律失常心脏毒性风险较小。但需注意，其血脑屏障透过性预测为“低”，这可能限制其对中枢神经系统疾病的直接疗效，需要通过结构修饰或递药系统进行改善。

植物来源与提取方法

穗花杉双黄酮在自然界中分布相对广泛，主要存在于裸子植物和部分双子叶植物中。
1. 主要植物来源：
* 银杏科：银杏叶是穗花杉双黄酮最丰富和知名的来源之一。银杏提取物（EGb 761）的多种药理作用被认为与其含有的黄酮类成分，包括穗花杉双黄酮有关。
* 藤黄科/金丝桃科：贯叶连翘（圣约翰草）是另一种重要的来源，其抗抑郁和抗病毒活性部分归因于该成分。
* 其他来源：该化合物也存在于罗汉松、瓦勒迈杉、卷柏（还魂草）以及一些蕨类植物中，是这些植物次生代谢产物的特征性成分之一。
2. 提取与分离方法：由于穗花杉双黄酮极性中等偏大且对热和光相对稳定，其提取常采用有机溶剂提取法。
* 常规提取：常使用甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液对干燥植物材料进行回流提取或超声辅助提取。
* 纯化分离：粗提物经石油醚、乙酸乙酯等溶剂分段萃取后，富含穗花杉双黄酮的乙酸乙酯部分可通过多种色谱技术进行分离纯化，如硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱以及高效液相色谱（HPLC）和高速逆流色谱（HSCCC）等现代制备色谱技术。其鉴定主要依靠紫外光谱（UV）、质谱（MS）、核磁共振谱（NMR）等波谱学方法。

药理活性研究

大量体内外研究证实，穗花杉双黄酮具有广泛而强大的药理活性，使其在多个疾病领域展现出应用潜力。

1. 抗炎与抗氧化活性：穗花杉双黄酮是有效的抗氧化剂，能直接清除自由基，并上调细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性。其抗炎作用尤为突出，能显著抑制脂多糖（LPS）等刺激诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。这些作用是其神经保护、心血管保护及抗肿瘤活性的重要基础。
2. 抗病毒活性：研究表明，穗花杉双黄酮对多种病毒具有抑制作用，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、登革热病毒、单纯疱疹病毒（HSV）以及SARS冠状病毒等。其作用机制多样，涉及抑制病毒进入细胞、干扰病毒复制关键酶（如HCV的NS5B RNA聚合酶）以及调节宿主免疫应答。
3. 抗肿瘤活性：穗花杉双黄酮对多种癌细胞系（如肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、胶质瘤等）表现出生长抑制和促凋亡作用。它能诱导癌细胞周期阻滞（常见于G1期或亚G1期），并通过线粒体途径和死亡受体途径激活Caspase级联反应，导致细胞凋亡。此外，它还能抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和血管生成，显示出抗转移潜力。
4. 神经保护活性：在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）及脑缺血损伤模型中，穗花杉双黄酮显示出保护作用。它能抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，减少tau蛋白过度磷酸化，抑制β-分泌酶（BACE1）活性，从而减少Aβ生成。其抗炎和抗氧化特性也有助于减轻神经炎症和氧化应激损伤。
5. 抗糖尿病与心血管保护活性：穗花杉双黄酮能改善胰岛素抵抗，抑制醛糖还原酶（AKR1B1）活性，从而减轻糖尿病并发症。在心血管方面，它能通过激活AMPK信号通路改善脂质代谢，抑制血管平滑肌细胞增殖，并通过抑制组织蛋白酶B（CatB）和NF-κB通路来抑制内皮细胞介导的血管生成，这对预防动脉粥样硬化和病理性血管增生（如增生性瘢痕）具有重要意义。
6. 抗菌与抗真菌活性：对某些革兰氏阳性菌和真菌（如白色念珠菌）具有一定的抑制作用。
7. 其他活性：研究还报道了其抗辐射、抗焦虑（作为GABA(A)受体负调节剂）以及调节雌激素受体（ESR2）等活性。

作用机制与分子靶点

穗花杉双黄酮的多重药理活性源于其与细胞内多个关键靶点蛋白和信号通路的相互作用，体现了多靶点治疗的特点。

1. 核心酶与蛋白靶点：
   • 组织蛋白酶B（CatB）：被鉴定为一种新型的、天然的人CatB抑制剂。CatB是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在肿瘤侵袭、血管生成和细胞凋亡中起关键作用。抑制CatB是穗花杉双黄酮抗肿瘤和抗血管生成的重要机制。
   • β-分泌酶（BACE1）：直接抑制BACE1活性，减少Aβ的生成，这是其抗AD的核心机制之一。
   • 蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTPN1）：抑制PTPN1可增强胰岛素受体信号传导，改善胰岛素敏感性，与其抗糖尿病活性相关。
   • 醛糖还原酶（AKR1B1）：有效抑制AKR1B1，阻断多元醇通路，减轻糖尿病并发症。
   • 细胞色素P450酶（CYPs）：作为P450抑制剂，可能影响其他药物的代谢，提示潜在的药物-药物相互作用。
2. 关键信号通路调控：
   • NF-κB信号通路：穗花杉双黄酮能有效抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基核转位，从而下调其下游多种促炎因子、抗凋亡蛋白（如Bcl-2）和血管生成因子的表达。这是其抗炎、抗肿瘤和诱导凋亡的核心通路。
   • Wnt/β-catenin信号通路：在多种癌细胞和纤维化模型中，它能下调β-catenin的蛋白表达和核定位，抑制其下游靶基因（如c-Myc、Cyclin D1）的转录，从而抑制细胞增殖和上皮-间质转化（EMT）。
   • MAPK信号通路：可调节ERK、JNK和p38 MAPK的磷酸化水平，其具体效应具有细胞类型和刺激依赖性，参与调控细胞增殖、分化和凋亡。
   • PI3K/Akt信号通路：抑制Akt的磷酸化激活，进而影响其下游的mTOR、GSK-3β等多个靶点，与诱导凋亡和抑制生长相关。
   • AMPK信号通路：激活AMPK，促进脂肪酸氧化，抑制胆固醇合成，并调节自噬，贡献于其心血管保护和代谢调节作用。
3. 凋亡相关蛋白调控：上调促凋亡蛋白Bax，下调抗凋亡蛋白Bcl-2，导致线粒体膜电位丧失，细胞色素C释放，最终激活Caspase-3，执行细胞凋亡程序。

成药性评价与药代动力学

尽管穗花杉双黄酮药理活性卓越，但其成药性（Drug-likeness）存在明显短板，这是其向药物转化过程中必须克服的障碍。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性：
   • 吸收：由于其低水溶性和较高的分子量，口服生物利用度预计较低。动物研究表明，其口服吸收速度较慢，绝对生物利用度有待提高。
   • 分布：具有较高的血浆蛋白结合率。如前所述，其血脑屏障透过性差，限制了中枢神经系统的药物暴露。
   • 代谢：作为P450酶的底物和抑制剂，主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化和硫酸化等II相代谢反应进行代谢。它也可能与其他经CYP代谢的药物发生相互作用。
   • 排泄：代谢产物主要经胆汁和尿液排出。
2. 成药性挑战与优化策略：
   • 水溶性与生物利用度：低水溶性是最大挑战。目前的研究策略包括：
     • 结构修饰：对其酚羟基进行甲基化、糖基化或制备前药（如磷酸酯、氨基酸酯），以改善溶解性和稳定性。
     • 制剂技术：利用纳米技术，如制备纳米晶体、脂质体、聚合物纳米粒、固体分散体或环糊精包合物，可显著提高其溶解速率和口服生物利用度。
   • 血脑屏障递送：为了治疗中枢神经系统疾病，需要开发能够促进BBB穿透的递送系统，如修饰有靶向肽的纳米粒或利用鼻腔给药等替代途径。
   • 靶向递送：针对肿瘤等特定组织，开发具有主动靶向（如叶酸、RGD肽修饰）或被动靶向（EPR效应）的纳米制剂，可以提高疗效并降低全身毒性。
3. 安全性：现有体外和部分体内研究显示其毒性较低。Ames试验阴性、无hERG抑制是其安全性方面的积极信号。但全面的临床前毒理学研究（如长期毒性、生殖毒性）仍需系统开展。

临床应用前景与展望

穗花杉双黄酮作为一个多靶点天然先导化合物，在多个疾病领域具有广阔的开发前景。

1. 潜在治疗领域：
   • 肿瘤治疗：尤其适用于对传统化疗耐药或需要多通路抑制的肿瘤类型，如胶质母细胞瘤、肝癌等。与现有化疗药物联用可能产生协同效应，降低剂量和毒性。
   • 神经退行性疾病：作为AD和PD的疾病修饰剂，其多靶点特性（抑制Aβ生成、抗tau病变、抗神经炎症）具有独特优势。需解决BBB递送问题。
   • 代谢性与心血管疾病：在糖尿病及其并发症（如肾病、视网膜病变）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和动脉粥样硬化的防治中具有潜力。
   • 纤维化疾病：基于其抑制CatB、调控β-catenin和抑制血管生成的作用，在治疗增生性瘢痕、肝纤维化、肺纤维化等方面前景可观。
   • 抗病毒治疗：可作为广谱抗病毒药物的候选分子，特别是针对新发突发病毒性传染病。
2. 未来研究方向：
   • 深入机制探索：利用化学生物学手段（如化学蛋白质组学）系统发现其新的直接作用靶点，绘制更完整的药理作用网络。
   • 结构优化与构效关系：系统研究其结构修饰（如选择性保护或引入特定基团）对活性、选择性和成药性的影响，旨在获得更优的候选药物。
   • 先进递送系统开发：大力投入基于纳米技术的智能递送系统研究，以解决其溶解度、靶向性和BBB穿透等核心难题。
   • 临床前与临床转化：开展符合规范的良好实验室规范（GLP）毒理学研究和药代动力学研究，为其临床试验申请（IND）提供数据支持。探索其在联合疗法中的价值。

结语

穗花杉双黄酮作为一种源于植物的双黄酮类天然产物，凭借其独特的化学结构和多靶点、多通路的药理作用机制，在抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护、代谢调节等多个方面展现出卓越的生物活性。它不仅是阐释银杏、贯叶连翘等传统药材药效物质基础的关键成分，更是一个极具开发价值的现代药物先导化合物。尽管其当前面临水溶性差、生物利用度低等成药性挑战，但随着现代药物化学、药剂学和纳米技术的飞速发展，通过合理的结构修饰和创新的制剂策略，这些障碍有望被逐一攻克。未来，围绕穗花杉双黄酮的深入研究，必将推动其在从实验室到临床的转化道路上稳步前进，为人类应对肿瘤、神经退行性疾病、代谢综合征等重大健康挑战提供新的武器和希望。