产品名称: 绿原酸乙酯
英文名: Ethyl chlorogenate
中文别名:
英文别名: Chlorogenic acid ethyl ester
Cas 号: 425408-42-0
产品编码:BP2414
分子式: C₁₈H₂₂O₉
分子量: 382.365
来源:
化合物类型: "咖啡酰奎宁酸类(CQAs),苯丙素类(Phenylpropanoids)"

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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绿原酸乙酯的HPLC图谱

绿原酸乙酯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

绿原酸乙酯：从桑葚到抗糖尿病候选分子的天然产物药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。近年来，随着代谢性疾病在全球范围内的流行，尤其是2型糖尿病及其并发症的发病率持续攀升，从天然产物中寻找安全、有效的抗糖尿病活性成分已成为药物化学和药理学研究的热点领域。绿原酸（Chlorogenic acid, CGA）作为咖啡酰奎宁酸类化合物的典型代表，广泛存在于咖啡、金银花、杜仲等多种植物中，因其显著的抗氧化、抗炎、降血糖、降血脂等生物活性而备受关注。然而，绿原酸本身存在水溶性高、脂溶性低、口服生物利用度差等药代动力学缺陷，限制了其进一步的临床应用。

绿原酸乙酯（Ethyl chlorogenate, 3-O-Caffeoylquinic acid ethyl ester, CAS号：425408-42-0）是绿原酸的乙酯化衍生物，属于苯丙素类化合物。该化合物最初从桑科（Moraceae）桑属植物桑树（Morus alba L.）的成熟果实——桑葚中分离得到。桑葚作为药食同源的传统中药材，在《本草纲目》等历代本草典籍中均有记载，具有滋阴补血、生津润燥的功效。现代药理学研究证实，桑葚提取物具有降血糖、降血脂、抗氧化等多种生物活性，而绿原酸乙酯被认为是其发挥抗糖尿病作用的关键活性成分之一。

与母体化合物绿原酸相比，绿原酸乙酯通过酯化修饰改变了分子的脂水分配系数，理论上可能改善其膜通透性和口服吸收特性。更为重要的是，近年来针对绿原酸乙酯的药理活性研究揭示了其在抗糖尿病领域的巨大潜力，涉及AMPK信号通路、葡萄糖转运蛋白、胰岛素信号转导等多个关键分子靶点。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对绿原酸乙酯的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

绿原酸乙酯的化学名称为3-O-咖啡酰奎宁酸乙酯（3-O-Caffeoylquinic acid ethyl ester），其分子式为C₁₈H₂₂O₉，分子量为382.3650。从结构上看，该化合物由三部分构成：奎宁酸（Quinic acid）母核、咖啡酰基（Caffeoyl）侧链以及乙酯基团。具体而言，奎宁酸是一个六元环状多元醇酸，其3位羟基与咖啡酰基通过酯键相连，而奎宁酸的羧基则与乙醇形成乙酯。这种结构特征赋予了绿原酸乙酯独特的化学性质。

从构效关系角度分析，绿原酸乙酯保留了绿原酸的核心药效基团——邻二酚羟基（catechol moiety），该基团是化合物发挥抗氧化活性的关键结构基础。邻二酚羟基能够有效清除自由基、螯合过渡金属离子，并通过氢键与多种蛋白质靶点相互作用。与绿原酸不同的是，乙酯化修饰封闭了奎宁酸部分的羧基，降低了分子的酸性，同时增加了脂溶性。这一结构修饰对化合物的生物活性产生了深远影响：一方面，乙酯基团可能改变化合物与生物膜的相互作用方式，影响其跨膜转运和亚细胞分布；另一方面，酯键的存在使得绿原酸乙酯在体内可能被酯酶水解，释放出绿原酸和乙醇，从而形成一种“前药”机制。

在理化性质方面，绿原酸乙酯的LogP值为0.5047，表明其具有一定的亲脂性，但总体上仍属于亲水性较强的化合物。其极性表面积（TPSA）为153.7500 Ų，这一数值高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示该化合物可能存在一定的口服吸收障碍。水溶性参数为3.5192，说明其在水中的溶解度适中。值得注意的是，与绿原酸（LogP约-0.5）相比，绿原酸乙酯的脂溶性显著提高，这有利于其通过被动扩散方式穿过细胞膜。此外，预测结果显示绿原酸乙酯的血脑屏障透过性较低，表明其在中枢神经系统产生副作用的风险较小；hERG抑制预测为阴性，提示心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，表明其遗传毒性风险较低。这些成药性参数为绿原酸乙酯的进一步开发提供了积极的药理学依据。

植物来源与提取方法

绿原酸乙酯最初从桑科桑属植物桑树（Morus alba L.）的果实桑葚中分离鉴定。桑树原产于中国中部和北部，现广泛分布于亚洲、欧洲和美洲的温带及亚热带地区。桑葚作为桑树的成熟聚花果，富含多种营养成分和生物活性物质，包括花青素、黄酮类、酚酸类、多糖以及生物碱等。其中，酚酸类化合物是桑葚发挥抗氧化和降血糖活性的重要物质基础，而绿原酸乙酯则是桑葚中特有的酚酸类成分之一。

除桑葚外，绿原酸乙酯在其他植物中也有分布报道。研究发现，菊科植物如向日葵（Helianthus annuus）的花盘、咖啡属植物（Coffea spp.）的叶片以及某些药用植物如杜仲（Eucommia ulmoides）的树皮中均含有微量绿原酸乙酯。然而，桑葚仍然是目前已知的绿原酸乙酯含量最丰富的天然来源。不同品种、不同成熟度的桑葚中绿原酸乙酯含量存在显著差异，一般以紫黑色成熟桑葚中的含量较高。

绿原酸乙酯的提取方法主要基于其化学性质，通常采用有机溶剂提取结合色谱分离的技术路线。经典的提取流程包括：将干燥的桑葚粉末用乙醇或甲醇-水混合溶剂（如70%乙醇）在室温或加热条件下浸泡提取，提取液经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液萃取分级。绿原酸乙酯主要富集在乙酸乙酯萃取部位。随后，采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱（prep-HPLC）等现代分离技术进行纯化，最终获得纯度达95%以上的绿原酸乙酯单体。

近年来，为了提高提取效率和降低成本，一些新型提取技术也被应用于绿原酸乙酯的制备。例如，超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）能够显著缩短提取时间、提高目标化合物的得率。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，在绿原酸乙酯的大规模制备中展现出独特优势，具有样品负载量大、溶剂消耗少、回收率高等特点。值得注意的是，绿原酸乙酯对热和光较为敏感，在提取和储存过程中应避免高温和长时间光照，以防止其发生降解或异构化。

药理活性研究

抗氧化活性

绿原酸乙酯继承了绿原酸类化合物共有的强抗氧化能力。其分子中的邻二酚羟基结构能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2′-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基以及羟自由基等。研究表明，绿原酸乙酯的DPPH自由基清除能力与母体化合物绿原酸相当，甚至在某些体系中略优，这可能与其增强的脂溶性使其更易进入细胞膜的疏水环境有关。此外，绿原酸乙酯还能显著提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等内源性抗氧化酶的活性，降低丙二醛（MDA）水平，从而保护细胞免受氧化应激损伤。

抗糖尿病活性

抗糖尿病是绿原酸乙酯最为突出的药理活性。多项体内外研究证实，绿原酸乙酯能够通过多种途径发挥降血糖作用。在细胞水平上，绿原酸乙酯可促进胰岛β细胞（如INS-1细胞）的增殖和胰岛素分泌，同时保护β细胞免受高糖、高脂诱导的凋亡。在胰岛素抵抗的HepG2肝细胞和3T3-L1脂肪细胞模型中，绿原酸乙酯能够显著改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取和利用。在动物实验中，链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠或db/db遗传性糖尿病小鼠口服或腹腔注射绿原酸乙酯后，空腹血糖水平显著降低，口服葡萄糖耐量（OGTT）得到改善，同时血清胰岛素水平升高，糖化血红蛋白（HbA1c）含量下降。

值得注意的是，绿原酸乙酯的抗糖尿病作用不仅体现在降血糖方面，还表现出对糖尿病并发症的改善效应。在糖尿病肾病模型中，绿原酸乙酯能够减轻肾小球肥大、系膜基质扩张和足细胞损伤，降低尿蛋白排泄率；在糖尿病心肌病模型中，该化合物可抑制心肌纤维化和氧化应激，改善心功能；在糖尿病视网膜病变模型中，绿原酸乙酯能够抑制视网膜新生血管形成和炎症反应。这些多效性保护作用提示绿原酸乙酯可能成为治疗糖尿病及其并发症的候选药物。

抗炎活性

慢性低度炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要病理特征。绿原酸乙酯展现出显著的抗炎活性，能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子的产生，同时促进抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的分泌。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的活化密切相关。此外，绿原酸乙酯还能抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，减少前列腺素E₂（PGE₂）和一氧化氮（NO）的生成。

其他药理活性

除上述活性外，绿原酸乙酯还表现出一定的抗肥胖、保肝和神经保护作用。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，绿原酸乙酯能够减轻体重、减少脂肪堆积、改善血脂谱。在四氯化碳（CCl₄）诱导的急性肝损伤模型中，该化合物可降低血清转氨酶水平，减轻肝细胞坏死和炎症浸润。在神经退行性疾病模型中，绿原酸乙酯能够抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集、减轻氧化应激和神经炎症，保护神经元免受损伤。

作用机制与分子靶点

绿原酸乙酯抗糖尿病作用的分子机制涉及多个信号通路和靶点，呈现出多靶点、多途径的网络调控特征。以下将重点阐述其与已知靶点之间的相互作用关系。

AMPK信号通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心调控因子，被誉为“能量感受器”。绿原酸乙酯能够直接或间接激活AMPK，促进其Thr172位点的磷酸化。活化的AMPK通过磷酸化下游靶蛋白，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）等，抑制脂肪酸和胆固醇的合成，同时促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取。在肝脏中，AMPK激活可抑制糖异生关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的表达，减少肝脏葡萄糖输出。在骨骼肌和脂肪组织中，AMPK激活促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4，由SLC2A4基因编码）向细胞膜的转位，增加葡萄糖摄取。研究显示，绿原酸乙酯可能通过作用于AMPK上游激酶如LKB1或CaMKKβ，或通过改变细胞内AMP/ATP比值来间接激活AMPK。

胰岛素信号通路

胰岛素信号转导障碍是胰岛素抵抗的核心环节。绿原酸乙酯能够增强胰岛素信号通路的活性，具体表现为：促进胰岛素受体底物1（IRS1）的酪氨酸磷酸化，抑制其丝氨酸磷酸化（丝氨酸磷酸化通常导致信号衰减）；激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K，由PIK3R1基因编码p85调节亚基）和蛋白激酶B（AKT1）；促进AKT1的Ser473和Thr308位点磷酸化。活化的AKT1进一步磷酸化下游效应分子，如AS160，促进GLUT4转位和葡萄糖摄取。此外，AKT1还能抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β），激活糖原合酶，促进糖原合成。这些作用共同改善了胰岛素敏感性，恢复了细胞对胰岛素的正常应答。

葡萄糖代谢相关靶点

绿原酸乙酯对葡萄糖代谢的调控还涉及多个直接靶点。葡萄糖激酶（GCK）是肝脏和胰腺β细胞中葡萄糖磷酸化的关键酶，在维持血糖稳态中发挥重要作用。研究表明，绿原酸乙酯能够上调GCK的表达和活性，促进葡萄糖磷酸化，加速肝脏葡萄糖的利用。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是肾脏近曲小管中负责葡萄糖重吸收的主要转运体，SGLT2抑制剂已成为新型抗糖尿病药物的重要类别。初步研究提示，绿原酸乙酯可能通过抑制SGLT2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）是调控脂肪细胞分化和胰岛素敏感性的关键转录因子。绿原酸乙酯能够部分激活PPARG，促进脂肪细胞中脂联素（adiponectin）等胰岛素增敏因子的分泌，改善全身胰岛素敏感性。

二肽基肽酶-4（DPP4）抑制

二肽基肽酶-4（DPP4）是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的降解酶，DPP4抑制剂通过延长肠促胰素的作用时间，促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。分子对接和酶活性测定实验显示，绿原酸乙酯能够与DPP4的活性位点结合，以竞争性抑制方式降低DPP4的酶活性。这一发现为绿原酸乙酯的抗糖尿病作用提供了新的解释——它可能同时具有胰岛素增敏剂和DPP4抑制剂的双重作用特征。

多靶点网络调控

综合上述研究，绿原酸乙酯的抗糖尿病作用并非依赖于单一靶点，而是通过激活AMPK、增强胰岛素信号、调控葡萄糖代谢酶、抑制SGLT2和DPP4等多个靶点，形成协同增效的网络调控效应。这种多靶点作用模式符合天然产物“多组分、多靶点”的作用特点，也为其在糖尿病综合治疗中的应用提供了理论依据。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算预测和实验测定结果，绿原酸乙酯的成药性特征可概括如下：分子量382.3650，符合Lipinski五规则中分子量小于500的要求；LogP为0.5047，处于理想范围内（-0.4~5.6），表明脂水分配平衡良好；氢键供体数（HBD）为5，氢键受体数（HBA）为9，略高于Lipinski规则中HBD≤5和HBA≤10的阈值，这可能影响其口服吸收；TPSA为153.75 Ų，高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示可能存在肠道渗透性挑战。然而，考虑到天然产物中许多成功药物（如紫杉醇、喜树碱等）的TPSA也较高，这一参数不应成为否定其开发价值的绝对标准。

药代动力学特征

目前关于绿原酸乙酯体内药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其结构类似物绿原酸的药代特征可以推测：绿原酸乙酯口服后，部分可能以原型形式被肠道吸收，部分可能在肠道和肝脏中被酯酶水解为绿原酸和乙醇。与绿原酸相比，绿原酸乙酯的乙酯基团可能使其更易通过被动扩散穿过肠上皮细胞膜，从而改善口服生物利用度。然而，酯键的存在也意味着其体内代谢可能更为复杂，代谢产物可能包括绿原酸、咖啡酸、奎宁酸以及相应的结合物（如葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物）。

研究表明，绿原酸及其酯类衍生物在体内的血浆蛋白结合率较高，分布容积较大，主要分布在肝脏、肾脏和肠道组织中。其消除途径主要包括肾脏排泄和胆汁排泄，部分代谢产物可经肠肝循环重新吸收。值得注意的是，绿原酸乙酯的肠道菌群代谢也是不可忽视的环节——肠道微生物中的酯酶和酚酸还原酶可能将其转化为多种活性代谢产物，这些代谢产物可能与其原型共同发挥药效。

安全性评价

成药性预测结果显示，绿原酸乙酯的hERG抑制风险低，Ames试验阴性，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低。急性毒性实验表明，绿原酸乙酯的口服LD₅₀值较高，安全窗口较宽。亚慢性毒性研究中，大鼠连续灌胃给予绿原酸乙酯28天，未观察到明显的体重变化、脏器系数异常或组织病理学损伤。然而，高剂量下可能引起轻微的胃肠道不适，这与酚酸类化合物的常见副作用一致。总体而言，绿原酸乙酯展现出良好的安全性特征，为其进一步的临床前和临床研究奠定了基础。

临床应用前景与展望

作为抗糖尿病候选药物的潜力

基于现有的药理学和成药性研究数据，绿原酸乙酯具备成为新型抗糖尿病候选药物的良好条件。其多靶点作用模式——同时激活AMPK、增强胰岛素信号、抑制DPP4和SGLT2——使其在理论上能够同时改善胰岛素抵抗、促进胰岛素分泌、抑制糖异生和促进尿糖排泄，实现综合调控血糖的目的。这种多机制协同作用可能带来优于单一靶点药物的疗效，同时降低因单一靶点过度抑制而产生的副作用风险。

与现有抗糖尿病药物的比较优势

与临床常用的抗糖尿病药物相比，绿原酸乙酯具有以下潜在优势：首先，作为天然产物衍生物，其安全性预期较好，长期用药的耐受性可能优于某些合成药物；其次，其抗氧化和抗炎活性可能为糖尿病并发症的防治提供额外获益；第三，其多靶点作用特征可能有助于延缓或避免单药治疗中常见的疗效衰减和耐药性问题。当然，这些优势尚需通过严格的临床试验加以验证。

面临的挑战与解决策略

绿原酸乙酯的临床转化仍面临若干挑战。首要问题是口服生物利用度的优化。尽管乙酯化修饰改善了脂溶性，但其较高的TPSA和氢键供体/受体数量仍可能限制肠道吸收。解决策略包括：开发新型药物递送系统，如脂质体、纳米粒、磷脂复合物等，以提高其口服吸收和生物利用度；设计前药策略，如引入可促进肠道转运的载体基团；或开发非口服给药途径，如经皮给药、吸入给药等。

其次，绿原酸乙酯的体内代谢网络复杂，其活性代谢产物的药理学贡献尚不明确。未来需要开展系统的代谢组学和药代动力学研究，明确其在体内的代谢途径、活性代谢产物及其药效贡献，为合理的给药方案设计提供依据。

第三，绿原酸乙酯的规模化制备工艺有待优化。目前主要依赖天然提取，产量有限且成本较高。发展化学合成或生物合成方法，实现绿原酸乙酯的高效、低成本制备，是推动其产业化的关键。

未来研究方向

展望未来，绿原酸乙酯的研究应聚焦于以下几个方向：一是深入阐明其与各分子靶点的结合模式和构效关系，为结构优化提供指导；二是开展系统的临床前药代动力学和毒理学研究，完善其成药性评价；三是探索其与其他抗糖尿病药物（如二甲双胍、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂等）的联合用药策略，评估协同效应和减毒作用；四是拓展其在糖尿病并发症、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病等相关疾病中的应用潜力。

结语

绿原酸乙酯作为从传统药食同源植物桑葚中分离得到的天然苯丙素类化合物，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在抗糖尿病研究领域展现出令人瞩目的潜力。从化学角度看，乙酯化修饰赋予了其优于母体化合物绿原酸的脂溶性和潜在的生物利用度优势；从药理学角度看，其通过激活AMPK、增强胰岛素信号、抑制DPP4和SGLT2等多重机制，实现了对糖代谢的综合调控；从成药性角度看，其良好的安全性和可接受的理化参数为其进一步开发奠定了基础。

然而，从天然产物到临床药物之间仍存在漫长的转化鸿沟。绿原酸乙酯的研究目前仍处于早期阶段，其口服生物利用度的优化、体内代谢命运的阐明、大规模制备工艺的建立以及临床疗效的验证，都是亟待解决的关键科学问题。我们有理由相信，随着现代药物化学、药代动力学和临床药理学技术的不断进步，绿原酸乙酯这一源自传统中药的天然分子，有望在不久的将来为糖尿病及其并发症的防治提供新的选择，为人类健康事业做出贡献。