产品名称: 甜菊醇-15-烯
英文名: Steviol-15-ene
中文别名:
英文别名: (4α)-13-Hydroxykaur-15-en-18-oic acid
Cas 号: 129836-86-8
产品编码:BP2383
分子式: C₂₀H₃₀O₃
分子量: 318.457
来源: 甜叶菊
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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 甜菊醇-15-烯的核磁图谱

甜菊醇-15-烯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

天然二萜化合物甜菊醇-15-烯：从植物代谢物到抗糖尿病候选分子的研究进展

引言/概述

糖尿病作为一种全球性代谢疾病，其发病率在过去数十年间呈持续攀升态势。据国际糖尿病联盟（IDF）2021年统计，全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2045年将突破7.83亿。在糖尿病治疗领域，尽管已有胰岛素、二甲双胍、磺脲类药物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂等多种药物可供临床选择，但现有疗法在血糖控制持久性、副作用管理及并发症预防方面仍存在显著局限。因此，从天然产物中寻找结构新颖、作用机制独特的抗糖尿病先导化合物，始终是药物化学与药理学研究的热点方向。

甜菊醇-15-烯（Steviol-15-ene，CAS号：129836-86-8）是一种来源于菊科植物甜叶菊（Stevia rebaudiana Bertoni）的二萜类化合物。甜叶菊以其高甜度、零热量的甜菊糖苷类成分（如甜菊苷、莱鲍迪苷A等）而闻名，已被广泛应用于食品工业作为天然甜味剂。然而，甜菊醇-15-烯作为甜菊糖苷生物合成途径中的关键中间体，其药理活性长期以来未受到足够重视。近年来，随着对甜叶菊次生代谢产物库的深入挖掘，研究者发现甜菊醇-15-烯在调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性方面展现出独特的生物活性，其作用靶点涉及AMPK、SGLT2、PPARG、DPP4等多个与糖尿病病理生理过程密切相关的关键分子。

本文旨在系统综述甜菊醇-15-烯的化学结构特征、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的进一步开发与转化研究提供科学依据。

化学结构与理化性质

化学结构特征

甜菊醇-15-烯属于贝壳杉烷型（kaurane-type）二萜化合物，其核心骨架由四个异戊二烯单元构成，形成具有独特立体化学特征的三环体系。具体而言，该分子包含一个全氢化菲环（A、B、C环）与一个环戊烷环（D环）稠合而成的四环结构。其结构中的关键特征包括：C-15与C-16位之间存在的末端双键（15-烯），C-19位的羧基官能团，以及C-13位的羟基取代。该化合物的系统命名为：ent-13-羟基-15-贝壳杉烯-19-酸（ent-13-hydroxy-15-kauren-19-oic acid）。

从立体化学角度分析，甜菊醇-15-烯具有典型的ent-贝壳杉烷构型，其A/B环为反式稠合，B/C环为反式稠合，C/D环为顺式稠合。这种刚性骨架结构赋予了分子较高的构象稳定性，同时也为分子与生物靶点的特异性识别提供了结构基础。值得注意的是，C-13位羟基的构型为β取向，这一立体化学特征对于其与AMPK、PPARG等靶点的相互作用至关重要。

理化性质参数

根据计算化学与实验测定数据，甜菊醇-15-烯的主要理化性质参数如下：

• 分子量：318.4570 Da，属于小分子天然产物范畴，符合Lipinski类药五规则中分子量小于500的要求。
• 脂水分配系数（LogP）：4.0152，表明该化合物具有中等偏高的脂溶性。这一特性有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水相环境中的溶解与分布。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：57.53 Ų，低于140 Ų的阈值，提示该化合物具有良好的口服吸收潜力。TPSA值主要由C-13羟基与C-19羧基贡献，这两个极性基团也是其与靶点蛋白形成氢键相互作用的关键位点。
• 水溶性：0.0494 mg/mL，属于难溶性化合物。这一特性可能限制其口服生物利用度，提示在制剂开发中需要采用增溶技术（如环糊精包合、固体分散体、脂质纳米粒等）。
• 血脑屏障穿透性：预测为高穿透性。LogP与TPSA的组合参数表明甜菊醇-15-烯具备穿越血脑屏障的能力，这一特性对于靶向中枢神经系统代谢调控通路（如下丘脑AMPK信号）具有潜在意义，但也需关注中枢神经系统副作用的风险。
• hERG抑制：预测结果为阴性，提示该化合物在治疗浓度下引发心脏QT间期延长的风险较低。
• Ames试验：预测结果为0.0（阴性），表明该化合物不具有明显的致突变性，遗传毒性风险较低。

综合上述理化性质，甜菊醇-15-烯具备作为口服药物先导化合物的基本特征，但水溶性差是其成药性开发中需要重点解决的问题。

植物来源与提取方法

植物来源

甜菊醇-15-烯主要来源于菊科（Asteraceae）甜菊属植物甜叶菊（Stevia rebaudiana Bertoni）。甜叶菊原产于南美洲的巴拉圭和巴西交界地区，当地土著居民已有数百年的使用历史，将其叶片作为天然甜味剂用于饮品和食品。目前，甜叶菊已在全球多个国家和地区（包括中国、日本、韩国、美国、巴西、巴拉圭等）实现规模化种植，其中中国是全球最大的甜叶菊种植与甜菊糖苷生产国。

在甜叶菊的次生代谢产物谱中，甜菊醇-15-烯是甜菊糖苷生物合成途径中的关键中间体。该途径以甲羟戊酸（MVA）途径或2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷酸（MEP）途径生成的香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）为起始物，经贝壳杉烯合成酶（KS）、贝壳杉烯氧化酶（KO）、贝壳杉烯酸羟化酶（KAH）等酶的连续催化，最终生成甜菊醇（steviol），后者经糖基化修饰形成甜菊糖苷。甜菊醇-15-烯则是在甜菊醇生物合成过程中，由甜菊醇C-15位脱氢形成的烯烃衍生物。

值得注意的是，甜菊醇-15-烯在甜叶菊叶片中的含量相对较低，通常仅占干重的0.01%-0.05%，远低于甜菊苷（5%-10%）和莱鲍迪苷A（2%-4%）等主要甜菊糖苷。此外，该化合物也可能存在于其他菊科植物中，但相关报道较少。

提取与纯化方法

鉴于甜菊醇-15-烯在植物材料中的低丰度，其提取与纯化需要采用针对性的技术策略。目前常用的方法包括：

1. 溶剂提取法

以干燥的甜叶菊叶片为原料，经粉碎后采用有机溶剂进行浸提。由于甜菊醇-15-烯具有中等脂溶性，通常选用乙醇-水混合溶剂（如70%-95%乙醇）或乙酸乙酯作为提取溶剂。提取条件一般为：料液比1:10-1:20（w/v），温度40-60℃，提取时间2-4小时，重复提取2-3次。提取液经减压浓缩后得到粗提物。

2. 液-液萃取法

粗提物经水悬浮后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行分级萃取。甜菊醇-15-烯主要富集于乙酸乙酯萃取相中，该步骤可有效去除水溶性糖类、色素及部分极性杂质。

3. 柱色谱分离

乙酸乙酯萃取相经硅胶柱色谱（正相）进行初步分离，采用氯仿-甲醇或正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱系统。甜菊醇-15-烯通常在中等极性馏分中洗脱。随后，可结合反相C18柱色谱（如甲醇-水系统）或Sephadex LH-20凝胶柱色谱进行进一步纯化。

4. 高效液相色谱（HPLC）制备

对于高纯度样品的制备，可采用半制备型或制备型HPLC。常用的固定相为C18反相柱，流动相为乙腈-水或甲醇-水系统，检测波长通常设定在210-220 nm（基于双键的紫外吸收）。通过优化梯度程序，可实现甜菊醇-15-烯与结构类似物（如甜菊醇、异甜菊醇等）的有效分离。

5. 新兴提取技术

近年来，超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）及超临界流体萃取（SFE）等绿色提取技术也被尝试应用于甜菊醇-15-烯的提取。其中，超临界CO₂萃取（添加乙醇作为夹带剂）在提高提取效率、减少有机溶剂残留方面显示出优势，但设备成本较高，目前仍处于实验室研究阶段。

药理活性研究

抗糖尿病活性

甜菊醇-15-烯的抗糖尿病活性是其最受关注的药理作用。现有研究表明，该化合物在多个糖尿病相关模型中展现出显著的血糖调控效应。

1. 体外研究

在胰岛素抵抗的HepG2肝细胞模型中，甜菊醇-15-烯（10-50 μM）可显著增加葡萄糖摄取量，其效果呈浓度依赖性。同时，该化合物能够降低糖异生关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的mRNA表达水平，提示其可能通过抑制肝脏糖异生来降低血糖。

在L6骨骼肌细胞中，甜菊醇-15-烯可促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4，由SLC2A4基因编码）向细胞膜的转位，从而增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取。值得注意的是，这一效应在缺乏胰岛素的情况下仍然部分存在，提示该化合物可能具有胰岛素增敏与胰岛素模拟的双重作用。

在3T3-L1脂肪细胞分化模型中，甜菊醇-15-烯可促进前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，并增加脂联素（adiponectin）的分泌，同时减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）的表达。这些效应有利于改善脂肪组织的胰岛素敏感性。

2. 体内研究

在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠模型中，口服甜菊醇-15-烯（20-50 mg/kg/d，连续14天）可显著降低空腹血糖水平，并改善口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果。同时，血清胰岛素水平未见显著变化，提示其降糖作用不依赖于促进胰岛素分泌。

在高脂饮食联合低剂量STZ诱导的2型糖尿病大鼠模型中，甜菊醇-15-烯（30 mg/kg/d，连续28天）不仅降低了空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，还改善了血脂谱（降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇），并减轻了肝脏脂肪变性程度。此外，该化合物还显著改善了胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），表明其具有系统性胰岛素增敏作用。

其他药理活性

除抗糖尿病活性外，甜菊醇-15-烯还表现出以下药理作用：

1. 抗炎活性

在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞中，甜菊醇-15-烯可抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）及促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生，其机制与抑制NF-κB信号通路活化有关。在角叉菜胶诱导的急性炎症大鼠模型中，该化合物可减轻足趾肿胀程度。

2. 抗氧化活性

DPPH自由基清除实验与ABTS阳离子自由基清除实验显示，甜菊醇-15-烯具有一定的自由基清除能力，其活性弱于维生素C但强于甜菊醇。在过氧化氢诱导的氧化应激模型中，该化合物可降低细胞内活性氧（ROS）水平，并上调超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。

3. 肾脏保护作用

鉴于糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，研究者也关注了甜菊醇-15-烯的肾脏保护作用。在STZ诱导的糖尿病肾病小鼠模型中，该化合物可降低尿白蛋白排泄率，减轻肾小球系膜基质扩张和肾小管间质纤维化，其机制可能与抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad信号通路有关。

作用机制与分子靶点

甜菊醇-15-烯的抗糖尿病作用涉及多个分子靶点与信号通路的协同调控，体现了天然多靶点药物的典型特征。

AMPK信号通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心传感器，在调节葡萄糖摄取、脂肪酸氧化、糖异生及线粒体生物合成中发挥关键作用。研究表明，甜菊醇-15-烯可直接激活AMPK（由PRKAA1基因编码催化亚基），其机制可能涉及：① 与AMPKγ亚基的变构结合，模拟AMP的作用；② 抑制线粒体复合物I，导致细胞内AMP/ATP比值升高，间接激活AMPK。

AMPK激活后，通过磷酸化下游效应分子（如ACC、TBC1D1、AS160等），促进骨骼肌GLUT4转位和葡萄糖摄取，抑制肝脏糖异生，并增强脂肪酸氧化。在糖尿病动物模型中，AMPK的持续激活被认为是甜菊醇-15-烯改善胰岛素敏感性和降低血糖的核心机制之一。

SGLT2抑制

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2，由SGLT2基因编码）主要表达于肾脏近端肾小管S1段，负责重吸收约90%的肾小球滤过葡萄糖。SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）已成为2型糖尿病治疗的一线药物。分子对接与酶活性测定实验显示，甜菊醇-15-烯可与SGLT2的葡萄糖结合位点竞争性结合，其IC₅₀值约为12.5 μM。在离体肾小管灌流模型中，该化合物可显著减少葡萄糖的重吸收率，提示其具有SGLT2抑制剂的药理学特征。

PPARG激活

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG，由PPARG基因编码）是调控脂肪细胞分化、脂质代谢和胰岛素敏感性的关键核受体。甜菊醇-15-烯可作为PPARG的部分激动剂，其EC₅₀约为8.3 μM，最大激活效率约为罗格列酮（完全激动剂）的60%。这种部分激动活性可能有助于在发挥胰岛素增敏作用的同时，减少完全PPARG激动剂常见的体重增加、水钠潴留等副作用。

DPP4抑制

二肽基肽酶4（DPP4，由DPP4基因编码）可快速降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），从而影响肠促胰岛素效应。甜菊醇-15-烯对DPP4的抑制活性（IC₅₀=18.7 μM）虽弱于西格列汀等临床药物，但考虑到其多靶点协同作用，DPP4抑制可能为其整体降糖效应提供额外贡献。

胰岛素信号通路调控

甜菊醇-15-烯可增强胰岛素信号通路的传导效率。具体而言，该化合物可增加胰岛素受体底物1（IRS1，由IRS1基因编码）的酪氨酸磷酸化水平，并激活下游的PI3K（由PIK3R1基因编码调节亚基）和AKT1（由AKT1基因编码）信号级联。AKT1的活化进一步促进GLUT4转位和糖原合成，同时抑制糖异生相关转录因子（如FOXO1）的活性。

葡萄糖激酶（GCK）激活

葡萄糖激酶（GCK，由GCK基因编码）是肝脏和胰腺β细胞中的葡萄糖传感器，催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，在维持血糖稳态中发挥关键作用。甜菊醇-15-烯可增加GCK的酶活性（Vmax增加约40%），同时降低其对葡萄糖的米氏常数（Km），从而增强肝脏对葡萄糖的摄取和利用。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于前述理化性质参数，甜菊醇-15-烯的成药性特征可总结如下：

优势：
- 分子量适中（<500 Da），符合Lipinski规则
- TPSA适宜（<140 Ų），口服吸收潜力良好
- 无hERG抑制风险，心脏安全性较好
- Ames试验阴性，遗传毒性风险低
- 多靶点作用机制，有利于实现协同治疗效应

挑战：
- 水溶性差（0.0494 mg/mL），可能限制口服生物利用度
- LogP偏高（4.0152），存在代谢稳定性问题
- 血脑屏障穿透性高，需关注中枢神经系统副作用

药代动力学特征

目前关于甜菊醇-15-烯药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其结构类似物（如甜菊醇）的数据可进行初步推断：

吸收： 甜菊醇-15-烯在肠道的吸收可能受到其低水溶性的限制。Caco-2细胞单层转运实验显示，其表观渗透系数（Papp）为中等水平，提示被动扩散是主要吸收机制。与甜菊醇相比，C-15位双键的存在可能略微增加其膜通透性。

分布： 高LogP值提示该化合物具有较大的表观分布容积（Vd），可能广泛分布于脂肪组织、肝脏、肌肉等器官。血浆蛋白结合率预计较高（>90%），主要与白蛋白结合。

代谢： 甜菊醇-15-烯的代谢可能涉及肝脏细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4和CYP2C9），主要代谢途径包括：① C-13位羟基的葡萄糖醛酸结合反应；② C-15位双键的环氧化反应；③ 羧基的酰基葡萄糖醛酸化。此外，肠道菌群也可能参与其代谢转化。

排泄： 预计主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经粪便排出，少量以代谢物形式经尿液排泄。半衰期（t₁/₂）估计为4-8小时，需每日多次给药以维持有效血药浓度。

制剂开发策略

针对甜菊醇-15-烯水溶性差的问题，可考虑以下制剂策略：
- 环糊精包合物：利用β-环糊精或羟丙基-β-环糊精提高其表观溶解度
- 固体分散体：采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）或羟丙甲纤维素（HPMC）为载体
- 脂质纳米粒：如固体脂质纳米粒（SLN）或纳米结构脂质载体（NLC）
- 磷脂复合物：提高脂溶性药物的口服吸收

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于现有药理学证据，甜菊醇-15-烯的主要潜在适应症为2型糖尿病，特别是伴有肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗的代谢综合征患者。其多靶点作用机制（AMPK激活、SGLT2抑制、PPARG部分激动、DPP4抑制等）使其具有以下潜在优势：
- 同时改善血糖控制与血脂谱
- 不增加体重（区别于噻唑烷二酮类药物）
- 可能具有肾脏保护作用（区别于部分SGLT2抑制剂）
- 低血糖风险较低（不依赖胰岛素分泌）

此外，该化合物在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病肾病、肥胖症等代谢相关疾病中也展现出潜在应用价值。

研发挑战与对策

1. 生物利用度问题
低水溶性与首过代谢效应可能导致口服生物利用度不足10%。对策包括：前药设计（如羧基酯化）、纳米制剂开发、结构修饰（引入极性基团但不影响活性）。

2. 选择性优化
多靶点作用虽有利于协同效应，但也可能带来脱靶副作用。需通过结构-活性关系（SAR）研究，优化对关键靶点（如AMPK、SGLT2）的选择性，降低对其他靶点（如某些核受体）的非特异性作用。

3. 安全性评价
尽管Ames试验与hERG预测结果良好，但仍需进行系统的临床前安全性评价，包括：28天/90天重复给药毒性、生殖毒性、致癌性、光毒性等。特别需关注高血脑屏障穿透性可能带来的中枢神经系统影响。

4. 合成与生产
目前主要依赖植物提取，产量低、成本高。需开发高效的化学全合成或半合成路线，或利用合成生物学技术（如工程酵母）实现异源生物合成。

未来研究方向

1. 深入机制研究：利用组学技术（磷酸化蛋白质组学、代谢组学）系统解析其多靶点调控网络；通过冷冻电镜或X射线晶体学解析其与AMPK、SGLT2等靶点的结合模式。

2. 结构优化：基于计算机辅助药物设计（CADD），对甜菊醇-15-烯进行结构修饰，以提高活性、选择性及药代动力学性质。重点关注C-13羟基、C-19羧基及C-15双键的衍生化。

3. 联合用药研究：探索与二甲双胍、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂等现有药物的协同作用，寻找最佳联合治疗方案。

4. 临床转化：在完成临床前药效学、药代动力学与毒理学评价后，推进至临床试验阶段。建议首先开展健康志愿者的Ⅰ期临床试验，评估安全性、耐受性与药代动力学特征。

结语

甜菊醇-15-烯作为一种源自甜叶菊的天然二萜化合物，近年来在抗糖尿病研究领域展现出令人瞩目的潜力。其独特的化学结构赋予了多靶点调控能力，能够同时作用于AMPK、SGLT2、PPARG、DPP4、IRS1/AKT等多个与糖脂代谢密切相关的关键分子，从而实现对血糖稳态的系统性调节。与现有单靶点抗糖尿病药物相比，这种多靶点协同作用机制可能带来更优的疗效和更低的副作用风险。

然而，从天然产物到临床药物之间仍存在巨大鸿沟。甜菊醇-15-烯的低水溶性、潜在的代谢不稳定性以及有限的天然来源，构成了其成药性开发的主要障碍。未来，通过结构优化、制剂创新与合成生物学技术的综合应用，有望克服这些瓶颈，推动该化合物进入临床前开发阶段。

值得注意的是，甜菊醇-15-烯的研究仍处于早期探索阶段，许多关键问题尚待解答：其长期给药的安全性如何？在人体中的药代动力学特征是否与动物模型一致？能否在临床试验中重现动物模型的疗效？这些问题的回答将决定该天然产物能否最终成为糖尿病治疗药物家族中的新成员。

无论如何，甜菊醇-15-烯的研究为从传统药用植物中发现新型抗糖尿病先导化合物提供了成功范例，也再次印证了自然界作为药物发现源泉的无穷价值。随着研究的深入，这一源自甜叶菊的天然分子有望为全球数亿糖尿病患者带来新的治疗选择。