甜菊醇-19-葡萄糖苷

产品名称: 甜菊醇-19-葡萄糖苷
英文名: Steviol-19-O-Glucoside
中文别名: 1185737-16-9
英文别名: 19-O-β-Glucopyranosyl steviol
Cas 号: 64977-89-5
产品编码:BP2032
分子式: C₂₆H₄₀O₈
分子量: 480.598
来源: Stevia rebaudiana (Bertoni) Hemsl.
物理性状:
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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甜菊醇-19-葡萄糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可或缺的角色。近年来，随着代谢性疾病，特别是2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）发病率的全球性攀升，从自然界寻找安全、有效的降糖活性分子已成为药物研发的热点领域。甜菊（Stevia rebaudiana Bertoni）作为一种原产于南美洲的菊科植物，因其叶片中含有高甜度、低热量的甜菊糖苷（Steviol Glycosides, SGs）而闻名于世。这些二萜类糖苷化合物，如甜菊苷（Stevioside）和莱鲍迪苷A（Rebaudioside A），已被广泛用作天然甜味剂，其安全性得到了全球多个监管机构的认可。

然而，甜菊糖苷的生物合成途径远不止于这些终端甜味剂分子。作为该途径中的关键中间体，甜菊醇（Steviol）及其单糖苷衍生物，如甜菊醇-19-葡萄糖苷（Steviol-19-O-Glucoside, 以下简称Steviol-19-G），长期以来主要被视为生物合成过程中的代谢节点，而非主要的药理活性成分。甜菊醇-19-葡萄糖苷是甜菊醇在尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶（UGT）催化下，于C-19位羧基上连接一分子葡萄糖形成的单葡萄糖醛酸酯。其化学结构决定了它既保留了二萜母核的疏水性，又因糖基的引入而具备了一定的亲水性，这种两亲性特征为其独特的生物活性奠定了基础。

近年来，随着对甜菊及其代谢产物药理活性研究的不断深入，Steviol-19-G的生物学功能逐渐被揭示。与甜菊苷和莱鲍迪苷A主要作为甜味受体（T1R2/T1R3）激动剂不同，Steviol-19-G及其苷元甜菊醇展现出更为复杂的生物活性谱，尤其是在代谢调控领域。研究证实，Steviol-19-G能够通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）以及影响钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）等多个关键靶点，发挥抗糖尿病、改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢等作用。这些发现使得Steviol-19-G从一个“代谢中间体”华丽转身，成为一个具有潜在开发价值的先导化合物。

本综述旨在系统梳理甜菊醇-19-葡萄糖苷的研究现状，从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制到成药性评价，全面剖析这一天然产物的科学内涵与开发潜力，以期为后续的基础研究与临床应用转化提供参考。

化学结构与理化性质

甜菊醇-19-葡萄糖苷的化学本质属于对映-贝壳杉烯（ent-Kaurene）型二萜类化合物。其核心骨架为甜菊醇（ent-13-hydroxykaur-16-en-19-oic acid），这是一个由四个异戊二烯单元构成的四环二萜结构，包含一个全氢菲环（A、B、C环）和一个五元环（D环），并在C-16位存在一个特征性的环外亚甲基（=CH₂），在C-13位有一个羟基（-OH），在C-19位有一个羧基（-COOH）。Steviol-19-G的特异性在于，其C-19位的羧基通过β-糖苷键与一分子D-葡萄糖相连，形成19-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。其分子式为C₂₆H₄₀O₈，分子量为480.5980 g/mol。

从理化性质来看，Steviol-19-G表现出典型的“糖苷”特性。其脂水分配系数（LogP）为1.3579，表明该分子具有一定的亲脂性，但同时又因葡萄糖基的存在而具备较好的水溶性（水溶性值0.2420 mg/mL）。这种适中的亲水亲油平衡值（HLB）使其能够在水相和脂相之间进行有效分配，有利于其在生物体内的吸收和转运。拓扑极性表面积（TPSA）为136.6800 Ų，这一数值较高（通常认为TPSA > 140 Ų不利于口服吸收），主要归因于分子中的多个羟基和羧酸酯基团，这些基团是形成氢键的潜在位点，也是其与生物靶点相互作用的关键结构基础。

在稳定性方面，作为糖苷，Steviol-19-G在酸性或特定酶（如β-葡萄糖苷酶）作用下，其糖苷键可能发生水解，释放出苷元甜菊醇。这一代谢转化在体内（特别是胃肠道）具有重要意义，因为苷元甜菊醇本身也具有显著的生物活性，且其药理作用谱与糖苷形式存在差异。此外，Steviol-19-G的分子结构中不含典型的碱性氮原子，因此其pKa值主要由羧酸酯和羟基决定，在生理pH条件下主要以中性分子形式存在。其紫外吸收特征主要来源于二萜骨架中的双键，最大吸收波长通常在200-210 nm附近。

植物来源与提取方法

甜菊醇-19-葡萄糖苷的主要天然来源是甜菊（Stevia rebaudiana）的叶片。在甜菊的次生代谢途径中，甜菊醇是合成所有甜菊糖苷（SGs）的共同前体。具体而言，甲羟戊酸途径（MVA pathway）生成的异戊烯基焦磷酸（IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）经过一系列酶促反应，形成对映-贝壳杉烯酸（ent-kaurenoic acid），随后经羟基化、氧化等步骤生成甜菊醇。甜菊醇在UGT酶（如UGT74G1、UGT76G1等）的催化下，在C-13位和C-19位进行连续的糖基化修饰，从而生成一系列单糖苷、二糖苷及多糖苷。Steviol-19-G正是甜菊醇在C-19位发生首次糖基化后的产物，即甜菊醇-19-单葡萄糖苷。

在植物体内，Steviol-19-G的含量通常远低于甜菊苷和莱鲍迪苷A等主要甜味成分。其含量受多种因素影响，包括甜菊品种、生长阶段、气候条件、土壤成分以及采收时间等。一般而言，在甜菊叶片中，Steviol-19-G的浓度范围在干重的0.01%至0.5%之间，属于微量成分。然而，正是这种微量成分，因其独特的药理活性而受到越来越多的关注。

提取Steviol-19-G通常遵循甜菊糖苷的经典提取流程，但需要针对其低含量和高极性的特点进行优化。传统方法包括：
1. 溶剂提取：采用水或含水乙醇（如50-80%乙醇）在加热条件下（60-80℃）对干燥粉碎的甜菊叶片进行浸提。水提法成本低、安全性高，但选择性较差，会同时提取出大量色素、蛋白质和多糖。醇提法则能更有效地提取糖苷类成分，并减少杂质溶出。
2. 纯化与富集：粗提液需经过一系列纯化步骤。常用的方法包括：
* 絮凝与沉淀：加入石灰乳、明胶或壳聚糖等絮凝剂，去除果胶、蛋白质等大分子杂质。
* 膜分离技术：利用微滤、超滤和纳滤膜，根据分子量大小进行分级分离，可有效去除色素和高分子杂质，同时实现脱色和浓缩。
* 大孔吸附树脂色谱：这是分离纯化甜菊糖苷最核心的技术。将预处理后的提取液通过大孔树脂（如AB-8、HPD-100等）柱，利用不同糖苷与树脂之间吸附能力的差异，通过不同浓度的乙醇（如10%-70%）进行梯度洗脱，可以实现甜菊苷、莱鲍迪苷A以及Steviol-19-G等不同组分的初步分离。
3. 高效制备色谱：由于Steviol-19-G含量低且与结构类似物（如甜菊醇-13-葡萄糖苷、甜菊醇-13,19-二葡萄糖苷等）极性相近，常规方法难以获得高纯度单体。因此，最终的高纯度分离通常依赖于制备型高效液相色谱（Prep-HPLC），使用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水体系为流动相，结合示差折光检测器（RID）或蒸发光散射检测器（ELSD）进行分离和收集。

近年来，一些绿色、高效的提取新技术也开始应用于Steviol-19-G的制备，如微波辅助提取、超声波辅助提取和超临界流体萃取等，这些方法能够显著缩短提取时间，提高提取效率，并减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

甜菊醇-19-葡萄糖苷的药理活性研究主要集中在代谢性疾病领域，尤其是其抗糖尿病作用，同时也在抗炎、抗氧化等方面展现出潜力。

1. 抗糖尿病活性

这是Steviol-19-G最受关注的核心药理活性。多项体外和体内研究证实，Steviol-19-G及其代谢产物甜菊醇能够通过多种途径改善糖代谢紊乱。

• 促进胰岛素分泌与改善胰岛素抵抗：早期研究发现，甜菊醇（而非其糖苷）能够直接刺激离体大鼠胰岛β细胞分泌胰岛素，其机制可能与激活ATP敏感性钾通道（K_ATP通道）和增加细胞内钙离子浓度有关。虽然Steviol-19-G本身对胰岛素分泌的直接刺激作用较弱，但其在体内可被肠道菌群或肝脏酶水解为甜菊醇，从而间接发挥促胰岛素分泌作用。更重要的是，Steviol-19-G被证实能够显著改善胰岛素抵抗。在棕榈酸诱导的胰岛素抵抗HepG2肝细胞模型中，Steviol-19-G处理能够恢复胰岛素刺激的葡萄糖摄取，并下调糖异生关键酶（如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶G6Pase）的表达。
• 调节糖代谢酶：Steviol-19-G能够影响多个参与糖代谢的酶。例如，它可以通过激活AMPK，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4，由SLC2A4基因编码）向细胞膜的转位，从而增加骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。此外，它还能调节葡萄糖激酶（GCK）的活性，促进肝糖原的合成，并抑制α-葡萄糖苷酶的活性，延缓肠道碳水化合物的吸收。
• 抑制肾脏葡萄糖重吸收：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是肾脏近曲小管重吸收葡萄糖的主要转运体，也是当前新型降糖药（如达格列净、恩格列净）的重要靶点。研究表明，甜菊醇及其衍生物能够抑制SGLT2介导的葡萄糖转运，从而增加尿糖排泄，降低血糖水平。Steviol-19-G作为甜菊醇的前体，可能通过代谢转化后发挥此作用。

2. 抗炎与抗氧化活性

慢性低度炎症和氧化应激是胰岛素抵抗和T2DM发生发展的重要驱动因素。Steviol-19-G在抗炎和抗氧化方面也表现出一定活性。

• 抗炎作用：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，Steviol-19-G能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的活化有关。
• 抗氧化作用：Steviol-19-G的分子结构中含有多个羟基，具有一定的自由基清除能力。在氧化应激模型中，它能够降低细胞内活性氧（ROS）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性，从而减轻氧化损伤。

3. 其他药理活性

初步研究还提示，Steviol-19-G可能具有抗高血压、抗肿瘤和保肝等作用。例如，甜菊醇被报道具有血管舒张作用，可能通过激活大电导钙激活钾通道（BK_Ca通道）实现。在抗肿瘤方面，一些研究显示甜菊醇及其衍生物能够抑制多种癌细胞的增殖，但其具体机制和Steviol-19-G的贡献尚不明确。

作用机制与分子靶点

Steviol-19-G的药理作用是多靶点、多通路协同作用的结果。基于现有研究，其核心作用机制主要围绕能量代谢和炎症调控展开，涉及的分子靶点与抗糖尿病密切相关。

1. 核心靶点：AMPK信号通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心传感器，被称为“能量开关”。Steviol-19-G及其苷元甜菊醇被证实是AMPK的有效激活剂。其激活机制可能包括：
* 间接激活：通过抑制线粒体呼吸链复合物I，轻微降低细胞内ATP水平，导致AMP/ATP比值升高，从而变构激活AMPK。
* 直接激活：可能直接与AMPK的γ亚基结合，模拟AMP的作用，促进其磷酸化（Thr172位点）。

AMPK一旦被激活，会通过磷酸化下游多个靶蛋白来协调代谢：
* 促进葡萄糖摄取：磷酸化TBC1D1/4，促进GLUT4（SLC2A4）向细胞膜转位，增加骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖摄取。
* 抑制糖异生：磷酸化并抑制转录共激活因子CRTC2和组蛋白去乙酰化酶HDACs，从而下调糖异生关键酶PEPCK和G6Pase的表达，减少肝脏葡萄糖输出。
* 促进脂肪酸氧化：磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），降低丙二酰辅酶A水平，从而解除对肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的抑制，促进脂肪酸进入线粒体进行β氧化。
* 调节自噬：通过磷酸化ULK1复合物，激活自噬过程，有助于清除受损细胞器和蛋白质聚集体，改善细胞应激。

2. 胰岛素信号通路

Steviol-19-G能够增强胰岛素信号传导，改善胰岛素抵抗。其作用靶点包括：
* IRS1/PI3K/AKT通路：胰岛素抵抗状态下，胰岛素受体底物1（IRS1）的丝氨酸磷酸化增加，导致其与下游PI3K的结合能力下降。Steviol-19-G能够抑制IRS1的丝氨酸磷酸化（如Ser307位点），恢复其功能，进而增强磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3R1/PI3K）的活性，促进下游蛋白激酶B（AKT1）的磷酸化。活化的AKT1进一步促进GLUT4转位和糖原合成，并抑制糖异生。
* PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）是调控脂肪细胞分化、脂质代谢和胰岛素敏感性的关键核受体。Steviol-19-G被报道为PPARγ的部分激动剂。与完全激动剂（如噻唑烷二酮类药物）相比，部分激动剂在激活PPARγ转录活性的同时，可能避免其带来的体重增加、水钠潴留等副作用。通过激活PPARγ，Steviol-19-G可以促进脂肪细胞中脂联素（Adiponectin）的分泌，后者是一种具有增敏胰岛素作用的脂肪因子。

3. 其他关键靶点

• SGLT2：如前所述，Steviol-19-G的代谢产物甜菊醇能够抑制肾脏SGLT2，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄。这是一种不依赖胰岛素的降糖机制，对于胰岛功能衰竭的晚期糖尿病患者尤为重要。
• GCK：葡萄糖激酶（GCK）是肝脏和胰腺β细胞中的葡萄糖传感器，催化葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。Steviol-19-G可能通过激活GCK，促进肝糖原合成，并增强β细胞对葡萄糖的敏感性，从而促进胰岛素分泌。
• DPP4：二肽基肽酶-4（DPP4）是降解肠促胰素（如GLP-1）的关键酶。抑制DPP4活性可以延长内源性GLP-1的半衰期，促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。部分研究提示甜菊醇可能具有微弱的DPP4抑制活性，但Steviol-19-G的直接作用尚需进一步验证。

综上所述，Steviol-19-G通过激活AMPK、增强IRS1/PI3K/AKT信号、部分激动PPARγ、抑制SGLT2以及可能抑制DPP4等多个靶点，形成了一个协同的网络，从促进葡萄糖利用、抑制葡萄糖生成、增加尿糖排泄、改善胰岛素敏感性等多个维度发挥抗糖尿病作用。

成药性评价与药代动力学

将天然产物转化为临床药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）性质进行系统评估。Steviol-19-G在这方面表现出一些优势和挑战。

1. 成药性参数分析

根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），一个口服活性候选药物通常应满足：分子量<500，LogP<5，氢键供体数<5，氢键受体数<10。Steviol-19-G的分子量为480.6（<500），LogP为1.36（<5），符合规则。但其氢键供体数（-OH和-COOH，共5个）和受体数（8个氧原子）接近或达到上限，TPSA高达136.68 Ų，这提示其口服吸收可能受限。此外，Ames试验结果为0.0，表明其无明显的致突变性；hERG抑制预测为“否”，提示其心脏毒性风险较低。这些初步的毒理学评价结果令人鼓舞。

2. 药代动力学特征

• 吸收：Steviol-19-G的口服生物利用度预计较低。这主要是因为其分子量大、极性高，难以通过被动扩散穿过肠上皮细胞。其吸收可能主要依赖于肠道转运体（如单羧酸转运体MCTs或有机阴离子转运多肽OATPs）的介导。此外，口服后，大部分Steviol-19-G会直接进入结肠，被肠道菌群产生的β-葡萄糖苷酶水解为苷元甜菊醇，后者因其更强的亲脂性而更容易被吸收。因此，Steviol-19-G在体内可能更多扮演“前药”的角色。
• 分布：吸收后的Steviol-19-G和甜菊醇在血浆中主要与白蛋白结合。由于其LogP较低且TPSA高，其血脑屏障（BBB）穿透能力被预测为“低”，这有利于避免中枢神经系统副作用。其分布容积（Vd）可能较小，主要分布在细胞外液。
• 代谢：Steviol-19-G的代谢主要发生在肝脏和肠道。肝脏中的酯酶和β-葡萄糖苷酶可将其水解为甜菊醇。甜菊醇随后在肝脏中进行II相代谢，主要与葡萄糖醛酸结合，生成甜菊醇-葡萄糖醛酸苷，这是其在血浆和尿液中的主要存在形式。此外，甜菊醇也可能发生羟基化等I相代谢反应。
• 排泄：Steviol-19-G及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。甜菊醇-葡萄糖醛酸苷因其分子量较大，主要经胆汁排泄进入肠道，部分可被肠道菌群的β-葡萄糖醛酸酶水解，形成甜菊醇的肠肝循环。尿液中主要检测到的是甜菊醇-葡萄糖醛酸苷。

3. 成药性挑战与优化策略

Steviol-19-G成药性的主要挑战在于其口服生物利用度低。为了提高其开发潜力，可考虑以下策略：
* 前药设计：对Steviol-19-G分子中的羟基进行酯化或醚化修饰，提高其亲脂性，促进被动吸收。例如，将其制备成乙酰化衍生物或氨基酸酯。
* 剂型优化：采用纳米技术（如脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物胶束）或自微乳化给药系统（SMEDDS）来包裹Steviol-19-G，提高其溶解度和跨膜转运能力。
* 结构修饰：在保持其核心药效团（二萜骨架和C-13羟基）的基础上，对C-19位的糖基进行替换或修饰，寻找具有更好口服吸收特性和更强活性的类似物。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理作用和相对较低的毒性，甜菊醇-19-葡萄糖苷在临床转化方面展现出广阔的前景，尤其是在以下领域：

1. 2型糖尿病及其并发症的辅助治疗

Steviol-19-G的多靶点作用机制使其非常适合用于治疗复杂的代谢综合征。它可以作为：
* 口服降糖药的辅助成分：与二甲双胍（主要激活AMPK）、SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂联用，可能产生协同增效作用，减少单一药物的剂量和副作用。
* 功能性食品或膳食补充剂：鉴于其来源于公认安全的甜菊，Steviol-19-G有潜力被开发为一种具有降糖、改善胰岛素抵抗功能的保健食品原料，用于糖尿病高危人群的预防和早期干预。

2. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗

NAFLD与胰岛素抵抗和脂代谢紊乱密切相关。Steviol-19-G通过激活AMPK促进脂肪酸氧化、抑制肝脏糖异生和脂质合成，理论上对NAFLD具有良好的改善作用。动物模型研究已初步证实了甜菊醇对NAFLD的保护作用，未来需要更多临床研究来验证Steviol-19-G的疗效。

3. 肥胖管理

通过激活AMPK和调节PPARγ，Steviol-19-G可能有助于增加能量消耗、改善脂肪组织功能，从而辅助体重管理。其作为天然甜味剂甜菊的代谢产物，本身不含热量，这使其在肥胖人群的糖代谢管理中具有独特优势。

未来研究方向

尽管前景光明，但Steviol-19-G的研究仍处于早期阶段，未来需要重点解决以下问题：
1. 深入机制研究：需要利用基因敲除/敲入动物模型和先进的分子生物学技术，精确阐明Steviol-19-G与AMPK、PPARγ、SGLT2等靶点的直接结合模式及下游信号网络。
2. 临床前药效学与毒理学：需要进行系统的体内药效学研究，包括长期给药对血糖、血脂、体重、肝肾功能的影响。同时，开展全面的毒理学评价（如急性毒性、慢性毒性、生殖毒性），以确认其安全性。
3. 药代动力学优化：重点解决其口服生物利用度低的问题。开发新的前药或给药系统，并深入研究其肠道菌群代谢的个体差异，以预测不同人群的药效反应。
4. 构效关系（SAR）研究：系统合成一系列Steviol-19-G的衍生物，通过比较其活性与结构的关系，寻找活性更强、选择性更高、药代性质更优的候选化合物。
5. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，应设计严谨的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估其在T2DM患者中的有效性和安全性。

结语

甜菊醇-19-葡萄糖苷，这一长期被视作甜菊糖苷生物合成途径中“过客”的天然产物，正以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在天然产物药物研发领域崭露头角。它通过激活AMPK、调节胰岛素信号通路、抑制SGLT2等多个关键靶点，展现出卓越的抗糖尿病、改善胰岛素抵抗和调节代谢的潜力。其良好的初步安全性数据（低hERG抑制风险、无致突变性）为其进一步开发奠定了重要基础。

然而，从实验室发现到临床应用，Steviol-19-G仍面临口服生物利用度低等关键挑战。未来的研究需要聚焦于阐明其精细的分子机制、优化其药代动力学性质，并通过严谨的临床研究验证其疗效与安全性。我们有理由相信，随着研究的不断深入，这颗甜菊家族中的“遗珠”有望被开发成治疗代谢性疾病的新型药物或功能性健康产品，为全球数以亿计的代谢紊乱患者带来新的希望。对天然产物的深入挖掘，再次印证了“大自然是最好的化学家”这一真理，而Steviol-19-G的故事，正是现代药物化学与经典天然产物化学完美结合的生动例证。