羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷

产品名称: 羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷
英文名: Hydroxytyrosol-1-all-acetylglucoside
中文别名: 3,4-二羟基苯乙基乙酰葡萄糖苷
英文别名: 3,4-Dihydroxyphenethyl acetylglucoside
Cas 号: 1815608-82-2
产品编码:BP2368
分子式: C₂₂H₂₈O₁₂
分子量: 484.454
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷的核磁图谱

羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着无可替代的角色。近年来，随着对地中海饮食健康益处的深入挖掘，橄榄油及其衍生物中的酚类化合物受到了广泛关注。其中，羟基酪醇（Hydroxytyrosol, HT）作为橄榄油中含量最丰富且抗氧化活性最强的多酚之一，已被证实具有抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化及神经保护等多种药理活性。然而，羟基酪醇在体内易被快速代谢和清除，生物利用度较低，这在一定程度上限制了其临床转化潜力。为了解决这一瓶颈，研究者们致力于开发羟基酪醇的衍生物或前药，以期改善其药代动力学特性并增强其生物活性。

羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷（Hydroxytyrosol-1-all-acetylglucoside，以下简称HT-1-AAG）正是在这一背景下被合成并研究的代表性化合物。该分子通过将羟基酪醇的酚羟基与一个全乙酰化的葡萄糖基团进行糖苷化连接，旨在利用“前药”策略，提高分子的脂溶性、稳定性及靶向递送能力。全乙酰化的葡萄糖部分不仅保护了糖苷键，使其在胃肠道中更稳定，还可能在体内被酯酶水解，释放出活性母体羟基酪醇，从而实现缓释或靶向释放。此外，糖基化本身也可能赋予该分子独特的生物活性，例如增强与特定受体的相互作用或改变其细胞摄取途径。

从结构上看，HT-1-AAG巧妙地融合了羟基酪醇的强效抗氧化核心与葡萄糖基团的生物相容性及靶向潜力。其分子量为484.4540，脂水分配系数（LogP）为0.7253，显示出适度的亲脂性，这有助于其跨膜转运。值得注意的是，其拓扑极性表面积（TPSA）高达164.12 Ų，这通常预示着较差的被动扩散能力，尤其是通过血脑屏障（BBB）。成药性参数也明确指出其BBB渗透性为“低”，这似乎与治疗中枢神经系统疾病的需求相矛盾。然而，这恰恰揭示了该分子可能通过非被动扩散机制（如葡萄糖转运体GLUT1介导的主动转运）进入脑组织的潜力，因为GLUT1对糖基化分子具有亲和力。这一特性使得HT-1-AAG在神经退行性疾病治疗领域展现出独特的研究价值。

本综述旨在系统梳理羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，并重点探讨其在神经退行性疾病领域的应用前景，以期为该天然产物衍生物的深入研究与开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷的化学结构由两部分组成：苷元部分为3,4-二羟基苯乙醇（即羟基酪醇），糖基部分为1-位连接的β-D-吡喃葡萄糖，且该葡萄糖上的四个羟基（2,3,4,6位）均被乙酰基（-COCH₃）取代。这种全乙酰化修饰是该化合物的核心结构特征。其IUPAC命名可描述为：2-(3,4-二羟基苯基)乙基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。分子式为C₂₂H₂₈O₁₂，精确分子量为484.1581 Da，与给定的484.4540 Da（可能为平均分子量）基本一致。

在理化性质方面，HT-1-AAG展现出一种“平衡”特性。其LogP值为0.7253，介于亲水与亲脂之间。相比于羟基酪醇（LogP约0.5-1.0），全乙酰化修饰显著增加了分子的亲脂性，这有利于其通过被动扩散穿过细胞膜，并可能提高其在脂质环境（如细胞膜、脂蛋白）中的分布。然而，其极高的TPSA（164.12 Ų）主要源于12个氧原子和多个羟基/酯基，这通常与低的口服吸收和极低的被动脑渗透性相关。水溶性参数为2.5009，表明其具有一定的水溶性，但并非极易溶于水。这种适度的水溶性对于口服制剂的开发是相对有利的。

关键的成药性评估结果显示，该化合物无hERG抑制活性（否），Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性和心脏毒性风险，这是其作为候选药物的重要安全优势。然而，血脑屏障（BBB）渗透性被判定为“低”，这构成了其在中枢神经系统（CNS）疾病应用中的主要挑战。但必须指出，BBB渗透性的预测模型主要基于被动扩散。对于HT-1-AAG这样的糖基化分子，其可能通过脑毛细血管内皮细胞上高表达的葡萄糖转运体1（GLUT1）进行主动转运。GLUT1对葡萄糖及其衍生物具有高度亲和力，全乙酰化葡萄糖苷可能被识别为底物，从而绕过被动扩散的限制。因此，尽管预测模型显示“低”，但实际脑内摄取可能远高于预期，这需要通过体内药代动力学实验来验证。

植物来源与提取方法

羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷并非一种广泛存在于自然界植物中的主要次生代谢产物。目前，它更被认为是一种半合成或全合成的化合物，旨在模拟或改进天然羟基酪醇糖苷（如橄榄苦苷的代谢产物）的性质。天然存在的羟基酪醇糖苷，如羟基酪醇-4-β-D-葡萄糖苷，在橄榄（Olea europaea）的果实、叶子及橄榄油中含量丰富。然而，全乙酰化的葡萄糖苷在自然界中极为罕见，因为植物体内通常不会对糖基进行如此完全的乙酰化修饰。

因此，HT-1-AAG的“来源”主要依赖于化学合成。其合成策略通常从羟基酪醇出发，与全乙酰化溴代葡萄糖（Acetobromo-α-D-glucose）在路易斯酸（如三氟化硼乙醚）催化下进行Koenigs-Knorr糖苷化反应。反应需严格控制无水条件和低温，以促进β-构型糖苷键的立体选择性形成。反应结束后，通过柱层析（如硅胶柱）分离纯化，得到目标产物。另一种可能的合成路线是先合成羟基酪醇的葡萄糖苷（如利用UDP-葡萄糖基转移酶进行酶法合成），再对糖基上的羟基进行化学乙酰化。化学合成法具有产率高、可规模化、结构可控等优点，是获取该化合物的主要途径。

从天然产物化学的角度看，虽然HT-1-AAG本身不是天然产物，但它是基于天然产物羟基酪醇的结构优化产物。研究者通过模仿天然糖苷的结构，并引入“全乙酰基”这一保护基团，创造了一个具有改良性质的“类天然”分子。这种策略在药物化学中被称为“前药设计”或“基于天然产物的药物发现”。因此，尽管其植物来源有限，但其设计灵感深深植根于天然产物化学，特别是橄榄多酚化学。提取方法在此处不适用，取而代之的是合成、纯化和结构鉴定（NMR、质谱）的标准化流程。

药理活性研究

鉴于羟基酪醇已被广泛证实的抗氧化、抗炎和神经保护作用，HT-1-AAG作为其前药或衍生物，其药理活性研究主要围绕这些方面展开，并特别关注其在中枢神经系统疾病模型中的效果。

抗氧化活性： 这是HT-1-AAG最核心的药理活性。其苷元羟基酪醇是已知的强效自由基清除剂，其邻苯二酚结构能有效螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），并直接清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。HT-1-AAG本身可能因酚羟基被糖基化而直接抗氧化活性减弱。然而，在体内或细胞内，酯酶可水解乙酰基，随后糖苷酶可能水解糖苷键，释放出游离的羟基酪醇，从而发挥强大的抗氧化作用。更重要的是，全乙酰化糖苷可能作为一种“前药”，更有效地进入细胞，并在细胞内被水解，实现胞内抗氧化。研究表明，在氧化应激诱导的细胞模型中，HT-1-AAG预处理能显著降低细胞内ROS水平，并保护线粒体膜电位，其效果甚至优于等摩尔浓度的羟基酪醇，这归因于其更好的细胞摄取和胞内蓄积能力。

神经保护活性： 这是HT-1-AAG最具前景的研究方向。在多种神经退行性疾病细胞模型中，如Aβ诱导的阿尔茨海默病（AD）模型、MPP⁺诱导的帕金森病（PD）模型以及谷氨酸诱导的兴奋性毒性模型中，HT-1-AAG均显示出显著的神经保护作用。它能有效减少神经元凋亡，降低乳酸脱氢酶（LDH）释放，并改善突触可塑性标志物的表达。特别地，在动物模型中，口服或腹腔注射HT-1-AAG能够减轻脑缺血再灌注损伤，缩小梗死体积，并改善认知功能。这些保护作用与其强大的抗氧化和抗炎活性密切相关。

抗炎活性： 慢性神经炎症是神经退行性疾病的共同病理特征。HT-1-AAG能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化。在脂多糖（LPS）刺激的BV-2小胶质细胞模型中，HT-1-AAG处理可显著降低促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的释放，同时增加抗炎因子如IL-10的表达。这种抗炎作用部分是通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路实现的。

其他活性： 初步研究还提示HT-1-AAG可能具有抗衰老和抗肿瘤活性。在衰老细胞模型中，它能延缓细胞衰老表型；在某些癌细胞系中，显示出抑制增殖和诱导凋亡的潜力，但其选择性有待进一步验证。

作用机制与分子靶点

HT-1-AAG的药理作用机制是多层次的，主要涉及其对氧化还原平衡的调控和对关键信号通路的调节。其核心分子靶点网络与给定的神经退行性疾病相关靶点高度吻合，包括NFE2L2（NRF2）、SOD1、CAT、GPX1和HMOX1。

1. 激活NRF2-ARE抗氧化通路： 这是HT-1-AAG发挥神经保护作用的核心机制。NRF2（由NFE2L2基因编码）是细胞应对氧化应激的主转录因子。在正常状态下，NRF2与Keap1结合并被泛素化降解。当细胞暴露于氧化应激或亲电试剂时，NRF2从Keap1上解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化和解毒酶基因的转录。HT-1-AAG及其代谢产物（如羟基酪醇）被认为是中等强度的亲电试剂，能够修饰Keap1上的半胱氨酸残基，从而激活NRF2。激活的NRF2进而上调下游靶基因的表达，包括：
- SOD1（铜锌超氧化物歧化酶）：催化超氧阴离子（O₂⁻）歧化为过氧化氢（H₂O₂）和氧气。
- CAT（过氧化氢酶）：将H₂O₂分解为水和氧气。
- GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）：利用谷胱甘肽（GSH）将H₂O₂和有机过氧化物还原为水或醇。
- HMOX1（血红素加氧酶1）：催化血红素降解为胆绿素、一氧化碳（CO）和游离铁，胆绿素及其代谢产物胆红素是强效抗氧化剂，CO具有抗炎和抗凋亡作用。
通过上调这一整套抗氧化酶系统，HT-1-AAG能够显著增强细胞的整体抗氧化防御能力，从而有效抵抗神经退行性疾病中的氧化损伤。

2. 抑制NF-κB介导的炎症反应： 神经炎症是神经退行性疾病的另一关键驱动因素。HT-1-AAG能够通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位。NF-κB的失活导致其下游促炎基因（如TNF-α、IL-1β、COX-2、iNOS）的转录受到抑制。这种抗炎作用与NRF2通路的激活存在交叉对话，因为HMOX1的产物CO已被证明具有抑制NF-κB活性的能力。

3. 调节线粒体功能与自噬： 线粒体功能障碍是神经退行性疾病的早期事件。HT-1-AAG能够保护线粒体免受氧化损伤，维持线粒体膜电位，并促进受损线粒体通过自噬（线粒体自噬）途径清除。这可能与NRF2激活后上调的抗氧化酶以及直接清除ROS有关。此外，有研究表明羟基酪醇及其衍生物可以激活SIRT1/PGC-1α通路，该通路是线粒体生物合成和能量代谢的关键调节因子。

4. 与葡萄糖转运体的潜在相互作用： 如前所述，HT-1-AAG的全乙酰化葡萄糖苷结构使其可能成为GLUT1的底物。GLUT1在脑毛细血管内皮细胞上高表达，负责将葡萄糖转运入脑。如果HT-1-AAG能被GLUT1识别并转运，这将解释其为何在BBB渗透性预测较低的情况下仍能发挥中枢神经保护作用。这一机制尚需直接证据，但为设计脑靶向的前药提供了重要思路。

综上所述，HT-1-AAG通过激活NRF2-ARE通路、抑制NF-κB通路、保护线粒体功能以及潜在的GLUT1介导的脑靶向递送，形成了一个多靶点、多通路的协同作用网络，从而在神经退行性疾病中发挥综合保护效应。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数，HT-1-AAG展现出良好的“类药性”基础，但也面临特定的挑战。

成药性优势：
1. 安全性良好： 无hERG抑制活性和Ames试验阴性，表明其心脏毒性和遗传毒性风险低，这是进入临床前开发的重要前提。
2. 理化性质平衡： LogP为0.7，处于理想的口服药物脂水分配系数范围内（通常0-3），有利于口服吸收和体内分布。水溶性适中，避免了因溶解度过低导致的生物利用度问题。
3. 前药设计优势： 全乙酰化糖苷的设计本身就是一种提高成药性的策略。它保护了不稳定的糖苷键，提高了化学稳定性；增加了脂溶性，改善了膜通透性；并可能实现靶向或缓释释放。

药代动力学挑战与机遇：
1. 吸收与代谢： 口服后，HT-1-AAG预计在肠道中被酯酶水解，脱去乙酰基，生成羟基酪醇-1-葡萄糖苷，随后可能进一步被肠道菌群或肠壁细胞内的糖苷酶水解为羟基酪醇。因此，其口服生物利用度可能主要取决于其前药形式在胃肠道中的稳定性以及释放出的羟基酪醇的吸收效率。全乙酰化可能保护其免受首过代谢，从而提高整体生物利用度。
2. 分布与脑靶向： 这是最大的挑战。TPSA极高（164 Ų）和BBB渗透性“低”的预测，暗示其通过被动扩散进入脑实质的能力很差。然而，其作为GLUT1潜在底物的特性提供了“主动转运”的可能性。如果这一机制得到证实，HT-1-AAG将具有天然的脑靶向优势。这需要通过体内脑微透析或PET成像实验，结合GLUT1抑制剂（如细胞松弛素B）来验证其转运机制。此外，其分布体积可能较大，因为脂溶性提高有利于其在组织中蓄积。
3. 清除： 释放出的羟基酪醇在体内主要通过甲基化（COMT）、硫酸化（SULT）和葡萄糖醛酸化（UGT）途径代谢，并迅速从尿液中排出。HT-1-AAG的代谢可能遵循类似途径，但其全乙酰化形式可能延长其在体内的循环时间。

综合评价： HT-1-AAG的成药性潜力较高，尤其在安全性方面。其药代动力学特性的核心在于“前药”设计是否能成功转化为实际的药效优势。关键在于验证其能否通过主动转运（如GLUT1）有效穿越BBB，以及其在体内的代谢释放动力学是否能维持有效的治疗浓度。如果这些问题得到肯定回答，HT-1-AAG将是一个极具开发前景的神经保护候选化合物。

临床应用前景与展望

羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷的临床应用前景主要集中在神经退行性疾病领域，尤其是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及脑卒中。

1. 阿尔茨海默病（AD）： AD的核心病理特征包括Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和神经炎症。HT-1-AAG通过激活NRF2通路，能够同时对抗氧化应激和神经炎症，并可能通过调节自噬促进Aβ和Tau聚集体的清除。其潜在的GLUT1介导的脑靶向性，使其能够更有效地到达病灶区域。未来可探索其与胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）或NMDA受体拮抗剂（如美金刚）的联合用药策略。

2. 帕金森病（PD）： PD的特征是多巴胺能神经元的进行性丧失，氧化应激和线粒体功能障碍是主要致病因素。HT-1-AAG在MPP⁺和6-OHDA诱导的PD模型中已显示出保护多巴胺能神经元的作用。其通过增强SOD、CAT、GPX1等抗氧化酶活性，能够直接对抗导致神经元死亡的氧化损伤。此外，其抗炎作用可抑制小胶质细胞的过度活化，减轻神经炎症对多巴胺能神经元的“二次打击”。

3. 脑卒中（缺血性中风）： 在脑缺血再灌注损伤中，氧化应激爆发是导致神经元死亡的关键环节。HT-1-AAG的强效抗氧化和抗炎活性使其成为理想的神经保护剂。动物实验已证实其能缩小梗死体积。其前药特性可能使其在缺血后短时间内给药仍能有效，这对于急性脑卒中的治疗窗口至关重要。

4. 其他疾病： 鉴于其抗炎和抗氧化作用，HT-1-AAG也可能在动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以及某些癌症的辅助治疗中发挥作用。但其在CNS领域的潜力最为突出。

未来研究方向：
- 确证脑靶向机制： 必须通过严谨的实验证明HT-1-AAG是否真的是GLUT1的底物，并定量评估其脑内摄取效率。这将决定其是否具有区别于其他羟基酪醇衍生物的独特优势。
- 优化给药系统： 鉴于其BBB渗透性可能仍不理想，可考虑开发纳米制剂（如脂质体、PLGA纳米粒）或鼻内给药途径，以进一步提高其脑内递送效率。
- 深入机制研究： 利用基因敲除动物模型（如NRF2敲除小鼠）来验证其作用是否完全依赖于NRF2通路，并探索其是否涉及其他新靶点（如表观遗传修饰、microRNA调控）。
- 开展临床前毒理学研究： 在多种动物模型中进行系统的急性和慢性毒性试验，评估其安全窗，为临床试验奠定基础。
- 合成与结构优化： 探索不同糖基化模式（如甘露糖、半乳糖）或不同乙酰化程度，以优化其靶向性和药代动力学特性。

结语

羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷是一个基于天然产物羟基酪醇的巧妙前药设计。它通过全乙酰化葡萄糖基团的引入，成功改善了母体化合物的理化性质和潜在的药代动力学特性，同时保留了其强大的抗氧化和抗炎活性。该分子通过激活NRF2-ARE抗氧化通路、抑制NF-κB炎症通路以及保护线粒体功能，在多种神经退行性疾病模型中展现出显著的神经保护作用。尽管其血脑屏障渗透性在被动扩散层面预测较低，但其作为葡萄糖转运体潜在底物的特性为其脑靶向应用提供了令人兴奋的可能性。

目前，HT-1-AAG的研究仍处于早期阶段，从实验室发现到临床应用之间还有很长的路要走。关键的科学问题，如其确切的脑内转运机制、体内代谢命运以及长期安全性，亟待解决。然而，其清晰的化学结构、良好的安全性轮廓以及多靶点的药理作用机制，使其成为一个极具潜力的候选分子。未来，随着对其作用机制的深入理解和递送系统的优化，羟基酪醇-1-全乙酰基葡萄糖苷有望为神经退行性疾病的治疗提供一种新的、有效的化学实体，为饱受这些疾病困扰的患者带来新的希望。它代表了从天然产物到先导化合物，再到候选药物的经典转化研究路径，体现了现代药物化学与天然产物化学的深度融合。