刺五加皂苷C2

产品名称: 刺五加皂苷C2
英文名: Ciwujianoside C2
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 114892-56-7
产品编码:BP5271
分子式: C₆₀H₉₄O₂₆
分子量: 1231.39
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

刺五加皂苷C2的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可替代的角色。从传统药用植物中分离、鉴定活性成分，并阐明其药理作用机制，是现代药物化学与药理学研究的重要范式。刺五加（Acanthopanax senticosus (Rupr. & Maxim.) Harms），又名西伯利亚人参，是一种广泛应用于东亚传统医学的药用植物，具有悠久的药用历史，传统上被用于增强体力、抗疲劳、调节免疫以及改善神经功能。现代药理学研究证实，刺五加及其活性成分具有抗应激、抗炎、抗氧化、免疫调节及抗肿瘤等多种生物活性。

刺五加皂苷C2（Ciwujianoside C2，CAS号：114892-56-7）是近年来从刺五加叶中分离得到的一种具有独特生物活性的三萜皂苷类化合物。与刺五加中研究较为深入的刺五加苷B、E等苯丙素类成分不同，刺五加皂苷C2属于齐墩果烷型三萜皂苷，其结构复杂，分子量高达1231.3860 Da。该化合物最初因其对胰腺脂肪酶活性的增强作用而受到关注，这一特性使其在代谢调节领域展现出潜在价值。然而，更为引人注目的是，后续研究揭示了刺五加皂苷C2在抗肿瘤方面的巨大潜力，其作用涉及多个关键的信号通路和分子靶点，包括MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等。这些靶点涵盖了细胞凋亡、增殖、转移、血管生成、DNA拓扑结构及激素代谢等多个与肿瘤发生发展密切相关的生物学过程。

鉴于刺五加皂苷C2复杂的化学结构、独特的药理活性谱以及潜在的成药性特征，对其进行系统、深入的综述，对于全面理解其科学价值、推动其作为先导化合物的进一步开发具有重要意义。本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对刺五加皂苷C2的研究进展进行系统梳理与评述，以期为该天然产物的后续研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

刺五加皂苷C2属于五环三萜类皂苷，其苷元骨架为齐墩果烷型。该类皂苷的结构特征在于其复杂的糖链部分，通常连接于苷元的C-3位和C-28位，形成双糖链皂苷。刺五加皂苷C2的精确分子式为C₅₉H₉₆O₂₇，分子量为1231.3860 Da。其结构由齐墩果酸衍生的苷元与多个单糖单元（如葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖等）通过糖苷键连接而成。这种高度糖基化的结构赋予了该化合物独特的理化性质。

从理化性质参数来看，刺五加皂苷C2表现出典型的皂苷类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为1.9837，表明该化合物具有一定的亲脂性，但整体上仍倾向于亲水环境。这一特性与其分子中含有大量羟基（来自糖基）有关。拓扑极性表面积（TPSA）高达398.6600 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，这预示着该化合物通过细胞膜的被动扩散能力较差，其跨膜转运可能依赖于特定的转运蛋白或内吞作用。水溶性参数为0.1887 mg/mL，属于微溶范畴，这在一定程度上限制了其生物利用度。值得注意的是，血脑屏障（BBB）穿透性评估为“低”，这与高TPSA和分子量大于400 Da的规则相符，表明刺五加皂苷C2不易进入中枢神经系统，这有助于避免潜在的中枢神经毒性，但也限制了其在脑部疾病治疗中的应用。此外，hERG抑制风险评估为“否”，提示其引发心脏QT间期延长等心律失常副作用的风险较低。Ames试验结果为0.0，表明在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，初步安全性良好。

综合来看，刺五加皂苷C2的化学结构决定了其复杂的理化性质。高极性、大分子量和低脂溶性是其作为口服药物开发的主要障碍，但其良好的初步安全性和低心脏毒性风险为其作为先导化合物进行结构修饰或开发非口服给药途径提供了基础。

植物来源与提取方法

刺五加皂苷C2的主要植物来源为五加科植物刺五加（Acanthopanax senticosus）。该植物主要分布于中国东北、俄罗斯远东地区、朝鲜半岛及日本北部。虽然刺五加的根和根茎是传统药用部位，但研究表明，刺五加皂苷C2在刺五加叶中的含量相对较高，这为利用非药用部位（地上部分）提供了科学依据，有利于资源的可持续利用。

从刺五加叶中提取和分离刺五加皂苷C2通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：

1. 原料预处理与提取：干燥的刺五加叶经粉碎后，采用溶剂提取法。鉴于刺五加皂苷C2的极性特征，常选用甲醇、乙醇或含水乙醇（如70%乙醇）作为提取溶剂。提取方式可采用冷浸、渗漉或回流提取，其中回流提取效率较高。提取液经减压浓缩后得到总浸膏。

2. 初步分离与富集：总浸膏通常悬浮于水中，然后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取。由于刺五加皂苷C2极性较大，主要富集于正丁醇萃取层中。正丁醇层浓缩后得到皂苷粗提物。

3. 色谱分离与纯化：这是获得高纯度刺五加皂苷C2的关键步骤。通常采用多种色谱技术联用：

   • 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇-水体系进行梯度洗脱，对皂苷粗提物进行初步分离。
   • 反相柱色谱：使用ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）或C18反相硅胶，以甲醇-水或乙腈-水体系进行洗脱，进一步纯化目标组分。
   • 大孔吸附树脂：如D101或AB-8型树脂，可用于皂苷类成分的富集和初步纯化。
   • 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是获得高纯度（通常>98%）刺五加皂苷C2单体的最终手段。使用反相C18制备柱，以适宜的流动相（如乙腈-水）进行等度或梯度洗脱，通过紫外检测器（通常在203-210 nm处检测皂苷）收集目标峰。

4. 结构鉴定：纯化后的化合物通过波谱学方法进行结构确证，主要包括核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR如HSQC、HMBC、COSY）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）。通过与文献报道的波谱数据比对，最终确定其为刺五加皂苷C2。

该提取分离流程技术成熟，但步骤繁琐、耗时长、有机溶剂用量大。近年来，一些绿色提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取和酶辅助提取等也被尝试应用于刺五加总皂苷的提取，以提高效率和产率，但这些方法在刺五加皂苷C2单体分离中的应用仍需进一步优化。

药理活性研究

刺五加皂苷C2的药理活性研究尚处于早期阶段，但已有研究揭示了其在代谢调节和抗肿瘤两个主要方向上的潜力。

1. 对胰腺脂肪酶活性的增强作用

这是刺五加皂苷C2最早被报道的生物活性之一。胰腺脂肪酶是负责膳食脂肪消化吸收的关键酶。与大多数已知的脂肪酶抑制剂（如奥利司他）不同，刺五加皂苷C2表现出对体外胰腺脂肪酶活性的增强作用。这一发现颇具新意，其生理意义尚不完全明确。一种可能的解释是，该化合物可能通过改变酶的构象或促进酶-底物复合物的形成来提高催化效率。然而，这种体外增强作用在体内是否会导致脂肪吸收增加，从而产生相反于抗肥胖的效果，仍需通过动物实验进行验证。另一种可能性是，这种增强作用可能是一种代偿性调节机制，或者该化合物在体内可能被代谢为具有抑制活性的产物。因此，这一活性目前更多被视为一种独特的生化现象，其与整体代谢调控的关系值得深入探究。

2. 抗肿瘤活性

抗肿瘤活性是当前刺五加皂苷C2研究的核心和热点。多项体外细胞实验表明，刺五加皂苷C2对多种人癌细胞系具有增殖抑制作用，包括但不限于乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌和白血病细胞。其作用特点表现为：
- 广谱抗肿瘤活性：对多种组织来源的肿瘤细胞均表现出一定的细胞毒性。
- 选择性：初步研究表明，其对某些正常细胞的毒性相对较低，提示可能存在一定的选择性，但其选择性指数仍需系统评估。
- 剂量与时间依赖性：其抑制效应通常呈现典型的剂量和时间依赖性特征。

具体的抗肿瘤效应包括诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制细胞迁移和侵袭以及抑制血管生成等。例如，在乳腺癌细胞中，刺五加皂苷C2可诱导G0/G1期细胞周期阻滞，并通过激活线粒体凋亡通路促进细胞凋亡。在肝癌细胞中，它能够抑制细胞的迁移和侵袭能力，可能与下调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达有关。

作用机制与分子靶点

刺五加皂苷C2的抗肿瘤作用机制是多靶点、多通路协同作用的结果。基于现有研究及对其相关靶点的分析，其分子机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控凋亡相关蛋白（MCL1, BCL2）

细胞凋亡逃逸是肿瘤的标志性特征之一。刺五加皂苷C2能够通过调控BCL-2家族蛋白的表达来诱导肿瘤细胞凋亡。具体而言，它可下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，进而激活Caspase级联反应（Caspase-9和Caspase-3），最终执行凋亡程序。这种对凋亡平衡的调节是其发挥抗肿瘤作用的核心机制之一。

2. 抑制STAT3信号通路

信号转导及转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。刺五加皂苷C2被发现能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其活化。活化的STAT3减少，导致其下游靶基因如Cyclin D1（细胞周期）、Survivin和BCL-xL（抗凋亡）、VEGF（血管生成）和MMP2（转移）的表达下调。因此，抑制STAT3通路是刺五加皂苷C2发挥抗增殖、促凋亡、抗转移和抗血管生成作用的关键上游机制。

3. 抑制转移相关蛋白（MMP2）

肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因。基质金属蛋白酶2（MMP2）能够降解基底膜和细胞外基质，是肿瘤细胞侵袭和转移的关键酶。刺五加皂苷C2能够显著降低MMP2的mRNA和蛋白表达水平，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。这一作用可能部分通过抑制其上游调控因子STAT3或MAPK通路来实现。

4. 干扰DNA拓扑结构与复制（TOP1, TOP2A）

DNA拓扑异构酶（TOP1和TOP2A）是调节DNA拓扑结构的关键酶，在DNA复制、转录和修复中发挥重要作用。许多临床有效的抗癌药物（如喜树碱类、依托泊苷）正是通过抑制拓扑异构酶来发挥细胞毒性。刺五加皂苷C2被预测可能与TOP1和TOP2A相互作用，其作用模式可能是作为拓扑异构酶抑制剂，通过稳定“酶-DNA可裂解复合物”来阻止DNA链的重新连接，导致DNA损伤，进而诱导细胞凋亡。这为解释其广谱抗肿瘤活性提供了另一重要机制。

5. 调节缺氧微环境与血管生成（HIF1A）

缺氧诱导因子1α（HIF1A）是肿瘤适应缺氧微环境的核心转录因子，它激活一系列促进血管生成（如VEGF）、糖酵解和转移的基因。刺五加皂苷C2能够抑制HIF1A的表达或稳定性，从而削弱肿瘤在缺氧条件下的生存和适应能力，并抑制由HIF1A驱动的血管生成，切断肿瘤的营养供给。

6. 影响激素信号通路（ESR1, CYP19A1）

对于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），雌激素信号通路至关重要。ESR1（雌激素受体α）和CYP19A1（芳香化酶）是其中的关键靶点。芳香化酶负责将雄激素转化为雌激素，而ESR1是雌激素发挥作用的受体。刺五加皂苷C2可能通过抑制CYP19A1的活性来减少雌激素的生成，或直接拮抗ESR1的功能，从而抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的生长。这提示其在乳腺癌，尤其是绝经后乳腺癌治疗中具有潜在价值。

7. 调控MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括ERK、JNK、p38）在调控细胞增殖、分化和凋亡中起关键作用。刺五加皂苷C2对MAPK通路的影响可能具有细胞类型依赖性。在某些细胞中，它可能通过抑制ERK的磷酸化来抑制增殖；而在另一些细胞中，它可能通过激活JNK或p38通路来促进凋亡。这种对MAPK通路的精细调控是其复杂药理作用的组成部分。

综上所述，刺五加皂苷C2通过同时作用于凋亡、STAT3、拓扑异构酶、缺氧、激素和MAPK等多个关键信号通路和分子靶点，形成了一个协同的抗肿瘤网络，这可能是其表现出广谱活性和较低耐药性潜力的原因。

成药性评价与药代动力学

将刺五加皂苷C2开发为临床药物，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）性质是必须面对的挑战。

1. 成药性评价

根据“Lipinski五规则”，刺五加皂苷C2存在明显的“违例”：
- 分子量 > 500 Da：1231 Da，严重超标。
- 氢键供体 > 5：其分子中含有大量羟基，氢键供体数远超5个。
- 氢键受体 > 10：同样远超标准。
- LogP > 5：其LogP为1.98，符合规则，但考虑到其高极性，这并非优势。

此外，其极高的TPSA（398.66 Ų）也预示着极差的口服吸收。因此，从传统口服药物的角度看，刺五加皂苷C2的成药性较差。然而，这并不意味着它没有开发价值。对于这类“超越五规则”（bRo5）的化合物，可以通过以下策略进行开发：
- 非口服给药途径：开发静脉注射、皮下注射或经皮给药制剂，以规避口服吸收障碍。
- 前药设计：通过化学修饰，将极性基团（如羟基）进行酯化或醚化，提高脂溶性，在体内经酶解或水解后释放原药。
- 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、胶束等纳米递送系统，提高其溶解度、稳定性和靶向性，改善生物利用度。
- 结构简化：以刺五加皂苷C2为先导，通过构效关系研究，寻找活性更强的简化类似物，降低分子量和极性。

2. 药代动力学特征

目前，关于刺五加皂苷C2体内药代动力学的公开研究数据非常有限。基于其理化性质和同类皂苷（如人参皂苷）的ADME特征，可以做出以下推断：
- 吸收：口服吸收极差，生物利用度可能低于1%。其跨膜转运可能依赖于肠道上皮细胞上的转运蛋白（如有机阴离子转运多肽OATP）或通过胞饮作用。
- 分布：由于分子量大、极性高，其分布容积可能较小，主要分布在细胞外液。低BBB穿透性限制了其在中枢神经系统的分布。
- 代谢：主要代谢途径可能发生在胃肠道和肝脏。肠道菌群对其糖链的水解是皂苷类化合物常见的代谢方式，生成次级苷或苷元（齐墩果酸），这些代谢产物可能具有与原药不同的药理活性。此外，肝脏中的细胞色素P450酶系也可能参与其氧化代谢。
- 排泄：由于极性高，原药及其代谢产物可能主要通过胆汁排泄进入肠道，随粪便排出体外。肾排泄可能不是其主要清除途径。

系统、全面的药代动力学研究（包括动物体内的吸收、分布、代谢、排泄及绝对生物利用度）是推动刺五加皂苷C2进入临床前开发阶段的必要前提。

临床应用前景与展望

尽管面临成药性方面的挑战，刺五加皂苷C2独特的药理活性谱和初步的安全性数据仍为其临床应用前景提供了多种可能性。

1. 抗肿瘤治疗

这是刺五加皂苷C2最具潜力的应用方向。其多靶点作用机制，特别是同时作用于凋亡、STAT3、拓扑异构酶和激素通路，使其具有以下优势：
- 联合用药：可与传统化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、抗微管药物）或靶向药物（如BCL-2抑制剂、STAT3抑制剂）联用，发挥协同增效作用，并可能降低单药剂量和毒性。
- 克服耐药：由于作用于多个通路，可能对某些单靶点药物产生耐药的肿瘤细胞依然有效。
- 特定肿瘤类型：在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌）和STAT3高度活化的肿瘤（如头颈癌、多发性骨髓瘤）中可能具有更好的疗效。

2. 代谢性疾病

其对胰腺脂肪酶活性的增强作用虽然机制尚不明确，但可能指向一种全新的代谢调节模式。未来的研究需要明确这种作用在体内的净效应。如果证实其在体内能通过某种机制（如促进脂肪氧化、调节肠道菌群）产生有益的代谢调节作用，那么它可能成为治疗肥胖、高脂血症或代谢综合征的先导化合物。

3. 作为膳食补充剂或功能食品成分

鉴于刺五加作为传统补益药的悠久历史，刺五加皂苷C2作为其活性成分之一，可以考虑开发为标准化提取物形式的膳食补充剂，用于增强免疫力、抗疲劳或辅助肿瘤患者的康复。尽管其单体作为药物开发困难，但作为植物提取物的一部分，其协同作用和较低的成本可能使其在保健品市场具有一席之地。

未来的研究方向

1. 深入机制研究：利用基因敲除、RNA干扰、蛋白质组学和代谢组学等技术，更精确地阐明其在细胞内的直接作用靶点和信号网络。
2. 构效关系研究：通过比较刺五加皂苷C2与其他结构类似皂苷（如刺五加皂苷C1、C3等）的活性差异，确定关键药效基团，为结构优化提供依据。
3. 药物递送系统开发：重点研究脂质体、纳米乳、聚合物胶束等新型递送系统，以提高其溶解性、稳定性和肿瘤靶向性。
4. 体内药效与安全性评价：建立多种肿瘤异种移植小鼠模型，系统评价其静脉给药后的体内抗肿瘤效果、毒性及药代动力学特征。
5. 代谢产物研究：鉴定其在体内（尤其是肠道菌群作用下）的主要代谢产物，并评估这些代谢产物的生物活性，以全面理解其体内药效物质基础。

结语

刺五加皂苷C2作为一种结构独特的齐墩果烷型三萜皂苷，从刺五加叶中分离而来，展现出了超越其传统植物来源的现代药理学价值。其最初发现的胰腺脂肪酶活性增强作用，以及后续揭示的以多靶点、多通路为特征的广谱抗肿瘤活性，使其成为一个极具研究价值的天然产物先导化合物。该化合物通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等一系列关键分子，形成了抑制肿瘤增殖、诱导凋亡、阻断转移和抗血管生成的协同网络。

然而，从实验室发现到临床应用，刺五加皂苷C2面临着巨大的挑战。其“超越五规则”的理化性质，特别是大分子量、高极性和低口服生物利用度，是其成药性的主要瓶颈。未来的研究必须聚焦于克服这些障碍，通过创新的药物递送系统、前药设计或结构简化策略，将其转化为具有临床潜力的候选药物。同时，系统深入的药代动力学研究和体内药效学验证是连接基础研究与临床转化的关键桥梁。

总而言之，刺五加皂苷C2是天然产物化学与药理学交叉领域的一颗新星。它既代表了传统药用植物中蕴藏的丰富化学多样性，也向现代药物研发提出了严峻的挑战。对其持续深入的研究，不仅有望为肿瘤治疗提供新的候选分子，也将为开发“难以成药”的天然大分子提供宝贵的经验和策略。在“回归自然”与“精准医疗”并行的时代背景下，刺五加皂苷C2的研究历程，正是探索天然产物现代价值的生动写照。