二氢羊毛甾醇

产品名称: 二氢羊毛甾醇
英文名: Dihydrolanosterol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 79-62-9
产品编码:BP5042
分子式: C₃₀H₅₂O
分子量: 428.745
来源:
化合物类型: 甾体及其皂苷类(Steroids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学交织的广阔领域中，甾醇类化合物始终占据着核心地位。它们不仅是生物膜的重要结构组分，更是众多内源性信号分子和药物的前体。在庞大的甾醇家族中，二氢羊毛甾醇（Dihydrolanosterol, CAS号：79-62-9）作为一种关键的生物合成中间体，其重要性往往被其更为著名的前体——羊毛甾醇所掩盖。然而，随着对胆固醇生物合成通路及其调控机制的深入研究，二氢羊毛甾醇独特的生物学角色逐渐浮出水面，尤其是在作为细胞色素P450家族成员CYP51（甾醇14α-去甲基化酶）的底物以及胆固醇合成抑制剂的方面，展现出不容忽视的药理学价值。

二氢羊毛甾醇，化学名为24,25-二氢羊毛甾醇，是一种四环三萜类3β-甾醇。它由羊毛甾醇通过还原C-24和C-25之间的双键生成，是胆固醇生物合成途径中从羊毛甾醇迈向胆固醇的关键节点之一。在经典的Bloch和Kandutsch-Russell胆固醇合成通路中，二氢羊毛甾醇作为CYP51的底物，其14α-甲基的去甲基化反应是后续一系列复杂酶促反应的先决条件。因此，二氢羊毛甾醇的代谢命运直接关系到细胞内胆固醇稳态的维持。近年来，研究不仅揭示了其在胆固醇合成调控中的核心地位，还发现其本身或其代谢产物可能具有独立的生物活性，涉及细胞增殖、分化以及脂质代谢紊乱相关疾病的发生发展。

从天然产物药理学视角审视，二氢羊毛甾醇虽然并非一种广泛存在于药用植物中的高含量成分，但其作为内源性代谢物，在哺乳动物体内（包括小鼠和人类）具有明确的生理功能。对它的深入研究，有助于我们理解甾醇代谢网络的精细调控，并为开发针对高胆固醇血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）乃至某些癌症的新型治疗策略提供理论基础。本文旨在全面综述二氢羊毛甾醇的化学性质、来源、药理活性、作用机制及成药性前景，以期为相关领域的学者提供一个系统而深入的专业参考。

化学结构与理化性质

二氢羊毛甾醇属于四环三萜类化合物，其核心骨架由四个稠合的环（A、B、C、D环）组成，具有典型的甾醇特征。其化学结构的关键特征在于：1）C-3位存在一个β-羟基（-OH），这是甾醇类化合物共有的极性基团，也是其参与酯化反应和与膜相互作用的关键位点；2）C-10和C-13位各有一个角甲基（-CH₃）；3）C-17位连接一个由8个碳原子组成的饱和侧链，该侧链在C-20位具有一个手性中心，且在C-24和C-25之间为单键（即饱和状态），这正是其与羊毛甾醇（C-24,25为双键）最显著的结构差异。此外，C-4位存在两个偕二甲基（gem-dimethyl），这是羊毛甾醇类化合物区别于胆固醇的典型特征。

从理化性质来看，二氢羊毛甾醇是一种白色至类白色的结晶性固体。其分子式为C₃₀H₅₂O，分子量约为428.73 g/mol。由于分子中存在一个极性羟基和庞大的疏水甾核及侧链，二氢羊毛甾醇表现出典型的两亲性，但总体疏水性较强。它易溶于氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯等中等极性的有机溶剂，也可溶于乙醇，但在水中的溶解度极低。其熔点通常在140-145°C范围内，具体数值可能因晶型不同而略有差异。在光谱学特征方面，红外光谱（IR）可观察到羟基（~3400 cm⁻¹）和饱和C-H键（~2900 cm⁻¹）的特征吸收峰。核磁共振氢谱（¹H-NMR）中，C-3位连氧碳上的质子（H-3α）通常出现在δ 3.2-3.5 ppm区域，呈现多重峰；而C-18、C-19、C-21、C-26/27等甲基质子则出现在δ 0.6-1.0 ppm的高场区。质谱（MS）分析中，其分子离子峰[M]⁺为m/z 428，并常伴有因失去一分子水（-H₂O）而产生的[M-H₂O]⁺碎片峰（m/z 410），以及因侧链断裂而产生的特征碎片。

二氢羊毛甾醇的立体化学结构对其生物活性至关重要。其甾核的A/B环为反式稠合，B/C环为反式稠合，C/D环也为反式稠合，这使得整个分子骨架相对刚性和平直。C-20位的构型为R型，侧链的构象影响其与CYP51等酶的结合能力。与羊毛甾醇相比，C-24,25双键的饱和消除了该区域的不饱和性，改变了侧链的柔韧性和电子分布，这可能是其作为CYP51底物时动力学参数与羊毛甾醇存在差异的原因，也解释了为何其本身能够抑制胆固醇合成——通过竞争性抑制CYP51或其他下游酶，形成一种反馈调节机制。

植物来源与提取方法

尽管二氢羊毛甾醇在哺乳动物体内作为胆固醇合成的内源性中间体被广泛认知，但其在自然界中的分布并不仅限于动物界。作为羊毛甾醇的还原产物，二氢羊毛甾醇也存在于某些植物、真菌和海洋生物中，尽管含量通常较低。

在植物界，二氢羊毛甾醇主要被发现于一些富含三萜类化合物的物种中。例如，在橄榄油（Olea europaea）中，除了主要的β-谷甾醇外，也检测到了微量的二氢羊毛甾醇。某些药用植物，如灵芝（Ganoderma lucidum）等真菌类药材，其子实体和孢子粉中含有丰富的羊毛甾烷型三萜，其中就包括二氢羊毛甾醇及其衍生物。此外，在棕榈科植物（如油棕Elaeis guineensis）的油脂中，以及一些海藻和海绵中，也报道过二氢羊毛甾醇的存在。然而，需要强调的是，二氢羊毛甾醇在植物中的丰度远低于其前体羊毛甾醇或下游产物如谷甾醇，因此，从植物中大规模提取纯品并非经济高效的方式。目前，用于药理研究的二氢羊毛甾醇主要依赖化学合成或从动物组织（如羊毛脂）中分离纯化。

提取方法通常遵循天然产物化学的经典流程。对于植物材料，首先需要干燥、粉碎，然后使用非极性或中等极性溶剂（如正己烷、石油醚、氯仿或乙酸乙酯）进行冷浸或索氏提取。提取液经浓缩后，得到总脂溶性提取物。由于二氢羊毛甾醇与众多结构相似的甾醇、三萜和脂肪酸共存，分离纯化过程极具挑战性。常用的分离手段包括：
1. 柱层析：硅胶柱层析是最常用的初步分离方法。使用正己烷-乙酸乙酯或正己烷-丙酮等梯度洗脱系统，可以将二氢羊毛甾醇与极性差异较大的杂质分开。由于二氢羊毛甾醇极性较弱，通常在洗脱的早期馏分中出现。
2. 薄层层析：用于监控分离过程。常用的展开剂为正己烷-乙酸乙酯（例如8:2或9:1），二氢羊毛甾醇的Rf值约为0.4-0.5。使用硫酸-乙醇或香草醛-硫酸等显色剂加热后可显色。
3. 高效液相色谱：对于最终纯化，尤其是需要获得高纯度（>98%）样品用于药理实验时，制备型HPLC是必不可少的。通常采用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，结合示差折光检测器（RID）或蒸发光散射检测器（ELSD）进行检测。
4. 结晶法：在初步纯化后，利用二氢羊毛甾醇在特定溶剂（如甲醇或丙酮）中溶解度随温度变化的特性，通过重结晶可以获得高纯度的晶体。

从动物组织（如羊毛脂，一种从羊毛中提取的蜡状物质）中提取二氢羊毛甾醇是另一种传统来源。羊毛脂中含有大量的羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇以及胆固醇等。提取过程通常包括皂化、萃取、以及上述的柱层析和结晶步骤。由于羊毛脂中二氢羊毛甾醇含量相对较高（可达10-20%），该方法在历史上曾是获取该化合物的主要途径。然而，随着化学合成技术的发展，特别是通过选择性催化氢化羊毛甾醇的C-24,25双键，可以高效、低成本地制备二氢羊毛甾醇，这已成为当前主要的来源方式。

药理活性研究

二氢羊毛甾醇的药理活性研究主要围绕其在胆固醇代谢调控中的作用展开，并逐步拓展至其他领域。其核心活性源于其作为CYP51底物的特性以及对胆固醇合成的抑制作用。

1. 胆固醇合成抑制活性
这是二氢羊毛甾醇最经典且研究最深入的药理活性。早在20世纪中叶，随着胆固醇生物合成通路的阐明，科学家们就发现二氢羊毛甾醇能够抑制胆固醇的从头合成。其作用机制并非直接抑制HMG-CoA还原酶（他汀类药物的靶点），而是通过作用于下游的CYP51（甾醇14α-去甲基化酶）。二氢羊毛甾醇作为CYP51的天然底物，其代谢产物（14-去甲基二氢羊毛甾醇）是后续反应的底物。然而，当二氢羊毛甾醇在细胞内积累过多时，它可能通过底物竞争或产物抑制的方式，反馈性地抑制CYP51的活性，从而减缓整个胆固醇合成通路的通量。这种抑制作用不同于他汀类药物的强力阻断，而是一种更为精细的调节。体外实验表明，在肝细胞或肝微粒体体系中，加入外源性二氢羊毛甾醇可显著降低[¹⁴C]-乙酸或[¹⁴C]-甲羟戊酸掺入胆固醇的比例，同时导致羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇自身等前体物质的积累。

2. 对脂质代谢的调节作用
鉴于其在胆固醇合成中的关键位置，二氢羊毛甾醇对整体脂质代谢具有深远影响。研究表明，二氢羊毛甾醇的积累可以激活甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路。SREBP是调控胆固醇和脂肪酸合成基因表达的关键转录因子。当细胞内胆固醇水平下降或某些甾醇中间体（如二氢羊毛甾醇）水平升高时，SREBP被激活，进而上调HMG-CoA还原酶、CYP51、角鲨烯单加氧酶等一系列胆固醇合成酶的表达。这种代偿性上调机制，使得二氢羊毛甾醇对胆固醇合成的抑制效果可能被部分抵消。此外，二氢羊毛甾醇还可能影响脂肪酸的氧化和酯化过程，但其具体机制尚不明确。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）模型中，调节二氢羊毛甾醇的代谢水平被认为是一个潜在的治疗靶点。

3. 抗炎与免疫调节活性
近年来，甾醇类化合物的抗炎活性受到广泛关注。初步研究发现，二氢羊毛甾醇可能具有一定的抗炎作用。其机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）通路的激活有关。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，调控多种促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，二氢羊毛甾醇处理能够降低促炎因子的释放。此外，作为甾醇代谢中间体，它可能通过影响膜流动性或与某些免疫受体（如LXR）的相互作用，间接调节免疫细胞的功能。不过，这方面的研究仍处于早期阶段，活性强度和作用选择性尚需更多体内实验验证。

4. 对细胞增殖与分化的影响
胆固醇及其代谢中间体对细胞膜的结构和功能至关重要，因此也影响细胞的增殖和分化。二氢羊毛甾醇的积累已被证实与某些细胞类型的生长抑制有关。例如，在酵母和某些哺乳动物细胞系中，阻断CYP51导致二氢羊毛甾醇积累，会引发细胞周期阻滞和生长停滞。这种现象被称为“甾醇诱导的细胞毒性”，其机制可能与二氢羊毛甾醇破坏膜结构、诱导内质网应激（ER stress）或影响甾醇感应蛋白（如SCAP）的功能有关。在癌症研究领域，由于肿瘤细胞通常具有旺盛的胆固醇合成需求，靶向CYP51或调节二氢羊毛甾醇水平被认为是一种潜在的抗癌策略。然而，目前尚无直接证据表明二氢羊毛甾醇本身具有选择性的抗癌活性，其对正常细胞和肿瘤细胞的影响差异尚待阐明。

作用机制与分子靶点

二氢羊毛甾醇的药理活性根植于其与多个关键蛋白的相互作用，其作用机制网络复杂且精细。

1. 核心靶点：CYP51（甾醇14α-去甲基化酶）
CYP51是二氢羊毛甾醇最明确的分子靶点。该酶是一种位于内质网膜上的细胞色素P450酶，催化甾醇C-14位的α-甲基氧化去除。在胆固醇合成通路中，二氢羊毛甾醇（以及羊毛甾醇）是CYP51的天然底物。二氢羊毛甾醇与CYP51的结合遵循典型的酶-底物动力学。其侧链的饱和性（C-24,25单键）使得其与CYP51活性中心的结合模式与羊毛甾醇略有不同，导致其催化效率（Vmax/Km）可能存在差异。当外源性给予或内源性积累的二氢羊毛甾醇浓度过高时，它会与内源性底物（主要是羊毛甾醇）竞争CYP51的活性位点，从而竞争性抑制该酶的活性。这种抑制导致14α-甲基甾醇（包括二氢羊毛甾醇本身）的堆积，并减少下游胆固醇的生成。因此，二氢羊毛甾醇既是CYP51的底物，也是其抑制剂，扮演着通路自身调节器的角色。

2. 对SREBP通路的调控
二氢羊毛甾醇对胆固醇合成的间接调控主要通过SREBP通路实现。SREBP以无活性的前体形式锚定在内质网膜上，与SREBP裂解激活蛋白（SCAP）形成复合物。当细胞内甾醇水平（尤其是胆固醇）充足时，胆固醇与SCAP结合，促使SCAP与内质网驻留蛋白Insig结合，从而将SREBP-SCAP复合物滞留在内质网中。当甾醇缺乏时，SCAP与Insig解离，SREBP-SCAP复合物被转运至高尔基体，经蛋白酶水解后释放出有活性的SREBP片段，后者进入细胞核激活靶基因转录。有趣的是，并非所有甾醇都能有效抑制SREBP的活化。研究表明，二氢羊毛甾醇等14α-甲基甾醇对SREBP活化的抑制作用远弱于胆固醇。这意味着，当CYP51被二氢羊毛甾醇抑制导致胆固醇合成受阻时，细胞内胆固醇水平下降，而积累的二氢羊毛甾醇又无法有效抑制SREBP的活化，结果导致SREBP通路被强烈激活。这种“去抑制”效应导致胆固醇合成酶（包括HMG-CoA还原酶和CYP51本身）的表达代偿性上调，形成一个复杂的负反馈环路。

3. 对膜物理性质的影响
作为甾醇，二氢羊毛甾醇能够插入细胞膜的磷脂双分子层中。与胆固醇相比，二氢羊毛甾醇的甾核C-4位多出两个甲基，这使得其分子体积更大，形状更不规则。因此，二氢羊毛甾醇对膜流动性、有序性和通透性的调节能力与胆固醇不同。它无法像胆固醇那样有效地填充膜中的空隙并增加膜的刚性。相反，高浓度的二氢羊毛甾醇可能会扰乱膜的脂筏结构，影响膜蛋白（如受体、离子通道和转运体）的功能。这种对膜物理性质的改变，可能是其诱导内质网应激和细胞毒性的原因之一。

4. 与其他核受体的潜在相互作用
除了SREBP，二氢羊毛甾醇还可能与其他核受体相互作用，如肝X受体（LXR）和法尼醇X受体（FXR）。LXR是胆固醇传感器，被氧化甾醇（oxysterols）激活后，上调胆固醇逆转运相关基因的表达。虽然二氢羊毛甾醇本身不是LXR的强效配体，但其下游代谢产物（如24,25-环氧胆固醇）可能具有LXR激动活性。FXR是胆汁酸传感器，调节胆汁酸合成和脂质代谢。二氢羊毛甾醇与这些受体的直接或间接相互作用，构成了其调节脂质代谢网络的另一层面。

成药性评价与药代动力学

成药性评价
目前，关于二氢羊毛甾醇的系统性成药性数据（如ADMET性质）尚属空白，这与其主要作为内源性代谢物和工具化合物使用的现状相符。然而，基于其化学结构和有限的生物学数据，可以进行初步的成药性评估。

从“Lipinski五规则”来看，二氢羊毛甾醇的分子量（428.7 Da）略高于500 Da的阈值，其脂水分配系数（logP）预计较高（>5），表明其水溶性极差。其氢键供体（1个羟基）和受体（1个羟基）数量均符合规则。因此，二氢羊毛甾醇在口服吸收方面可能面临挑战，属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类（低溶解性、高渗透性）或IV类（低溶解性、低渗透性）药物。其高亲脂性可能导致其易于被肝脏首过代谢，并广泛分布到脂肪组织。此外，其结构中的甾醇核心和侧链易被细胞色素P450酶（如CYP3A4）和甾醇脱氢酶代谢，导致生物利用度低下。因此，天然的二氢羊毛甾醇本身并非理想的药物先导化合物。然而，其独特的CYP51抑制机制和SREBP调控能力，使其成为药物化学家进行结构修饰的理想起点。例如，通过引入极性基团（如羧基、氨基）或改变侧链结构，可以改善其水溶性和代谢稳定性，同时保留或增强其靶点活性。

药代动力学
关于二氢羊毛甾醇的药代动力学（PK）研究非常有限。作为内源性物质，其在体内的浓度受到严格的稳态调控。在正常生理条件下，血浆和组织中的游离二氢羊毛甾醇浓度极低。外源性给药后，其吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程推测如下：
- 吸收：口服给药后，由于水溶性差，吸收不完全且个体差异大。其吸收可能依赖于胆汁酸胶束的形成。脂质制剂或纳米载体可能有助于提高其口服生物利用度。
- 分布：由于其高亲脂性，二氢羊毛甾醇很可能广泛分布于富含脂质的组织，如肝脏、脂肪组织、肾上腺和大脑。它可能主要与血浆中的脂蛋白（如LDL、HDL）和白蛋白结合运输。
- 代谢：肝脏是二氢羊毛甾醇代谢的主要场所。其代谢途径主要包括：1）经CYP51催化进行14α-去甲基化，生成14-去甲基二氢羊毛甾醇；2）经C-24位还原酶或脱氢酶作用；3）经C-3位羟基的酯化（如与脂肪酸形成胆固醇酯类似物）；4）经细胞色素P450酶（如CYP3A4）进行侧链或甾核的羟基化。这些代谢产物可能具有不同的生物活性。
- 排泄：二氢羊毛甾醇及其代谢产物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分可经肠肝循环被重吸收，最终随粪便排出体外。经尿液排泄的量极少。

临床应用前景与展望

尽管二氢羊毛甾醇本身作为药物的开发前景有限，但其作为药理学工具和靶点，在多个疾病领域的应用前景值得期待。

1. 高胆固醇血症与动脉粥样硬化
二氢羊毛甾醇对胆固醇合成的抑制作用，使其成为开发新型降脂药物的潜在靶点。与强力抑制HMG-CoA还原酶的他汀类药物不同，靶向CYP51或调节二氢羊毛甾醇水平可能提供一种更温和、更生理的胆固醇调节方式。理论上，适度抑制CYP51，使二氢羊毛甾醇轻度积累，既能减少胆固醇合成，又能通过激活SREBP代偿性上调LDL受体表达，从而增强血浆LDL-C的清除。然而，这种策略的风险在于，过度抑制CYP51会导致大量有毒性的14α-甲基甾醇积累，可能引起肝毒性或其他副作用。因此，未来的研究方向是寻找能够适度调节CYP51活性，而非完全阻断其功能的化合物，或者开发二氢羊毛甾醇的结构类似物，使其具备更优的PK性质和更窄的治疗窗口。

2. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
NAFLD的特征是肝脏脂质（主要是甘油三酯）过度堆积。二氢羊毛甾醇通过SREBP通路影响脂肪酸和胆固醇合成的双重作用，使其成为NAFLD的潜在干预靶点。研究表明，在NAFLD动物模型中，肝脏CYP51表达和活性发生改变，二氢羊毛甾醇水平也出现异常。理论上，通过药物手段调节二氢羊毛甾醇的代谢，可能同时抑制肝脏的脂肪从头合成（DNL）和胆固醇合成，从而改善肝脂肪变性。此外，二氢羊毛甾醇的抗炎活性也可能对NAFLD相关的肝炎和纤维化有益。然而，如何精确调控其水平以避免SREBP过度激活带来的副作用，是亟待解决的关键问题。

3. 真菌感染
CYP51不仅是哺乳动物胆固醇合成酶，也是真菌细胞膜麦角甾醇合成中的关键酶。唑类抗真菌药（如氟康唑、伊曲康唑）的作用靶点正是真菌CYP51。由于二氢羊毛甾醇是哺乳动物CYP51的底物，其结构类似物有可能被设计成选择性的真菌CYP51抑制剂。通过比较二氢羊毛甾醇与真菌CYP51的结合模式，可以设计出对真菌酶具有更高亲和力、对哺乳动物酶影响较小的化合物，从而开发出新型抗真菌药物，克服现有唑类药物的耐药性和宿主毒性问题。

4. 癌症
鉴于肿瘤细胞对胆固醇的高度依赖性，靶向胆固醇合成通路已成为抗癌药物研发的热点。CYP51作为通路中的一个关键酶，其抑制剂可能具有抗癌潜力。二氢羊毛甾醇的积累已被证实可诱导某些癌细胞的内质网应激和凋亡。因此，开发基于二氢羊毛甾醇骨架的CYP51抑制剂，或利用其诱导内质网应激的特性，可能为特定类型的癌症（如肝癌、前列腺癌）提供新的治疗思路。

结语

二氢羊毛甾醇，这个在胆固醇生物合成通路中看似平凡的中继站，实则扮演着连接上游前体与下游产物的关键枢纽角色。它既是CYP51的底物，又是其抑制剂，同时通过SREBP通路和膜物理性质的改变，精细地调控着细胞的脂质稳态。本文从化学结构、来源提取、药理活性、作用机制到成药性前景，对二氢羊毛甾醇进行了全面的梳理。

尽管目前关于二氢羊毛甾醇的直接药用价值尚未得到充分开发，且其自身作为药物存在水溶性差、代谢不稳定等成药性缺陷，但对其生物学功能的深入理解，为我们揭示了胆固醇代谢调控的复杂性和精妙性。它作为一个重要的药理学工具，帮助我们阐明了CYP51和SREBP等关键靶点的调控机制。更重要的是，二氢羊毛甾醇独特的生物学角色，为开发新型降脂药、抗真菌药和抗癌药提供了宝贵的分子模板和理论指导。未来的研究应聚焦于：1）利用结构生物学手段，解析二氢羊毛甾醇与CYP51等靶点的高分辨率复合物结构，指导基于结构的药物设计；2）开发选择性调节CYP51活性的小分子，而非简单的抑制；3）深入探索二氢羊毛甾醇及其代谢产物在NAFLD、癌症等复杂疾病中的病理生理学意义。随着对甾醇代谢网络认识的不断深化，二氢羊毛甾醇这一“古老”的分子，必将在现代药物发现中焕发出新的生机。