产品名称: 12-去氧魏察曼陀罗内酯
英文名: 12-Deoxywithastramonolide
中文别名:
英文别名: 27-Hydroxywithanolide B; Baimantuoluoside C aglycone
Cas 号: 60124-17-6
产品编码:BP4906
分子式: C₂₈H₃₈O₆
分子量: 470.606
来源:
化合物类型: 甾体及其皂苷类(Steroids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

天然产物12-Deoxywithastramonolide的药理学研究进展与成药性评价

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的长期斗争中扮演着不可替代的角色。在传统医学体系中，印度人参（Withania somnifera，又称Ashwagandha）作为一种重要的适应原草药，已有数千年的使用历史，被广泛应用于增强体力、缓解压力、抗衰老以及治疗多种慢性疾病。现代药理学研究揭示，印度人参的多种生物活性主要归因于一类结构独特的甾体内酯类化合物——醉茄素类（Withanolides）。其中，12-Deoxywithastramonolide作为一种重要的醉茄素类成分，近年来因其显著的抗肿瘤活性和独特的分子作用机制而受到研究者的广泛关注。

12-Deoxywithastramonolide（CAS号：60124-17-6）是从印度人参中分离得到的天然活性化合物，其化学结构属于高度氧化的麦角甾烷型内酯。该化合物展现出多方面的生物活性，尤其在抗氧化和抗酶活性方面表现突出。更为重要的是，12-Deoxywithastramonolide对多种肿瘤细胞系显示出显著的增殖抑制作用，其作用靶点涉及MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等多个与肿瘤发生发展密切相关的关键分子。这些发现为12-Deoxywithastramonolide作为潜在的抗肿瘤候选药物提供了坚实的科学依据。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学以及临床应用前景等方面，对12-Deoxywithastramonolide的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

12-Deoxywithastramonolide属于醉茄素类化合物，其核心骨架为C28甾体内酯结构。具体而言，该化合物以麦角甾烷（ergostane）为基本骨架，在C-17位侧链上含有一个δ-内酯环（六元内酯环），这是醉茄素类化合物的共同结构特征。与其它醉茄素类化合物相比，12-Deoxywithastramonolide的独特之处在于其C-12位缺少羟基取代（即“12-脱氧”），这一结构特征对其生物活性和理化性质具有重要影响。

从立体化学角度分析，12-Deoxywithastramonolide的甾体母核具有典型的5α-构型，A/B环为反式稠合，B/C环为反式稠合，C/D环也为反式稠合。该分子中含有多个手性中心，其绝对构型对于与生物靶标的相互作用至关重要。分子中的内酯环、羟基和羰基等官能团赋予了该化合物丰富的化学反应性和生物活性。

理化性质参数

根据药物化学和计算化学分析，12-Deoxywithastramonolide的关键理化性质参数如下：

• 分子量：470.6060 Da，属于中等分子量的天然产物，符合类药性分子的一般分子量范围。
• 脂水分配系数（LogP）：3.0821，表明该化合物具有适中的脂溶性，有利于跨膜转运和与生物膜相互作用。LogP值在2-4范围内通常被认为是理想的药物候选分子，既能保证良好的膜通透性，又不会因过度亲脂而导致水溶性过差。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：96.3600 Ų，这一数值反映了分子中极性原子（如氧、氮）和极性基团（如羟基、羰基）的表面积。TPSA值在60-140 Ų范围内通常表明分子具有良好的口服生物利用度和肠道吸收能力。12-Deoxywithastramonolide的TPSA值提示其可能具有较好的口服吸收潜力。
• 水溶性：0.0202 mg/mL，属于低水溶性化合物。这一特性可能限制其制剂开发和体内生物利用度，需要通过合适的制剂技术（如纳米载体、环糊精包合、前药设计等）加以改善。
• 血脑屏障透过性：评估为“高”，提示该化合物可能具有穿透血脑屏障的能力。这一特性对于治疗中枢神经系统疾病（如脑肿瘤、神经退行性疾病）具有重要意义，但也可能增加中枢神经系统毒性的风险。
• hERG抑制：阴性，表明该化合物对心脏钾离子通道（hERG）的抑制作用较弱，因此引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是药物安全性评价中的一个重要有利因素。
• Ames试验：结果为0.0，提示该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，遗传毒性风险较低。

综合来看，12-Deoxywithastramonolide的理化性质表现出一定的类药性特征，但也存在水溶性差等需要克服的缺陷。其良好的血脑屏障透过性和较低的hERG抑制风险为其进一步的药物开发提供了有利条件。

植物来源与提取方法

植物来源

12-Deoxywithastramonolide主要来源于茄科（Solanaceae）醉茄属（Withania）植物，其中最重要的来源是印度人参（Withania somnifera (L.) Dunal）。印度人参是一种多年生灌木，原产于印度、巴基斯坦、斯里兰卡、尼泊尔、中国等亚洲地区的干旱和半干旱区域。该植物的根、叶和浆果在传统医学中均有应用，其中根是最常用的药用部位。

在印度人参的不同部位中，12-Deoxywithastramonolide的含量存在显著差异。研究表明，该化合物主要富集于叶片和茎中，而根中的含量相对较低。此外，12-Deoxywithastramonolide的含量还受到植物品种、生长环境、采收季节、加工方式等多种因素的影响。例如，某些化学型（chemotype）的印度人参可能含有更高水平的醉茄素类化合物，包括12-Deoxywithastramonolide。

除了印度人参外，其他醉茄属植物如Withania coagulans、Withania aristata等也可能含有12-Deoxywithastramonolide，但含量通常较低。因此，印度人参仍是该化合物的主要天然来源。

提取与分离纯化方法

12-Deoxywithastramonolide的提取和分离纯化通常采用以下步骤：

1. 原料预处理：新鲜或干燥的印度人参地上部分（叶片和茎）经粉碎后，过40-60目筛，得到均匀的植物粉末。干燥条件通常控制在40-50°C，以避免热敏性成分的降解。

2. 溶剂提取：常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。其中，70-80%的乙醇水溶液因其良好的提取效率和安全性而被广泛采用。提取方法可采用冷浸法、渗漉法、回流提取法或超声波辅助提取法。超声波辅助提取因其高效、快速、温和的特点，近年来受到越来越多的关注。典型的提取条件为：料液比1:10-1:20（w/v），提取温度40-60°C，提取时间30-60分钟，重复提取2-3次。

3. 初步纯化：提取液经减压浓缩后，得到粗提物。粗提物可依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液萃取，以去除脂溶性杂质和水溶性杂质。12-Deoxywithastramonolide主要富集于乙酸乙酯萃取部位。

4. 色谱分离：乙酸乙酯萃取部位经硅胶柱色谱进行初步分离，使用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱。含有12-Deoxywithastramonolide的流分可进一步通过ODS反相柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱进行纯化。高效液相色谱（HPLC）是最终纯化的常用手段，通常采用C18反相色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，紫外检测波长为220-230 nm。

5. 结构鉴定：纯化得到的化合物通过核磁共振波谱（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、DEPT、COSY、HSQC、HMBC等）、高分辨质谱（HR-ESI-MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等技术进行结构确证。通过与文献报道的波谱数据比对，最终确定化合物为12-Deoxywithastramonolide。

近年来，随着绿色化学理念的推广，超临界流体萃取（SFE）、微波辅助提取（MAE）等新型提取技术也被尝试用于醉茄素类化合物的提取，这些方法具有有机溶剂用量少、提取效率高、环境友好等优点，但设备成本较高，目前尚未大规模应用于工业生产。

药理活性研究

抗氧化活性

氧化应激是多种疾病（包括癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和衰老）的共同病理机制。12-Deoxywithastramonolide展现出显著的抗氧化活性，能够清除多种自由基，包括1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、羟基自由基（·OH）和超氧阴离子自由基（O₂⁻·）。其抗氧化机制可能涉及以下几个方面：

• 直接自由基清除：分子中的羟基和共轭双键结构能够提供氢原子或电子，直接中和自由基。
• 金属离子螯合：通过螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应产生的羟基自由基。
• 激活内源性抗氧化系统：上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、过氧化氢酶CAT）的表达和活性，增强细胞的抗氧化防御能力。

体外研究表明，12-Deoxywithastramonolide能够显著降低氧化应激诱导的细胞损伤，减少脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成，保护细胞膜的完整性。这些抗氧化活性为其在抗衰老、神经保护和抗炎方面的潜在应用奠定了基础。

抗肿瘤活性

抗肿瘤活性是12-Deoxywithastramonolide最受关注的药理作用。大量体外研究证实，该化合物对多种人类肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，包括：

• 乳腺癌细胞：MCF-7、MDA-MB-231等
• 前列腺癌细胞：PC-3、LNCaP等
• 肺癌细胞：A549、H1299等
• 结直肠癌细胞：HCT-116、HT-29等
• 肝癌细胞：HepG2、Huh7等
• 卵巢癌细胞：SKOV3等
• 黑色素瘤细胞：A375等

12-Deoxywithastramonolide对肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（1-20 μM），显示出中等至强的抗肿瘤活性。值得注意的是，该化合物对正常细胞的毒性相对较低，表现出一定的选择性，这是其作为抗肿瘤药物候选分子的重要优势。

抗炎活性

慢性炎症是肿瘤发生的重要促进因素。12-Deoxywithastramonolide通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，下调促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和炎症介质（如COX-2、iNOS）的表达，发挥抗炎作用。此外，该化合物还能抑制环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）的活性，减少前列腺素和白三烯等促炎介质的生成。

神经保护活性

基于其良好的血脑屏障透过性和抗氧化活性，12-Deoxywithastramonolide在神经保护方面也展现出潜力。研究表明，该化合物能够保护神经元免受氧化应激和兴奋性毒性损伤，减少β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，可能对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病具有治疗价值。

其他药理活性

除上述活性外，12-Deoxywithastramonolide还被报道具有免疫调节、抗糖尿病、抗抑郁和抗焦虑等作用。这些多方面的药理活性与其作为适应原草药成分的传统用途相吻合，也提示该化合物可能通过多靶点、多途径发挥综合药理效应。

作用机制与分子靶点

12-Deoxywithastramonolide的抗肿瘤作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，体现了天然产物多靶点作用的特点。以下重点阐述其与抗肿瘤活性相关的关键分子靶点和信号通路。

凋亡相关靶点：MCL1和BCL2

MCL1（髓样细胞白血病-1）和BCL2（B细胞淋巴瘤-2）是Bcl-2家族中重要的抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中过表达，与肿瘤的发生、发展和化疗耐药密切相关。研究表明，12-Deoxywithastramonolide能够下调MCL1和BCL2的蛋白表达水平，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，从而打破线粒体膜电位平衡，促进细胞色素c释放，激活caspase级联反应，最终诱导肿瘤细胞凋亡。这一作用机制对于克服由MCL1或BCL2过表达引起的化疗耐药具有重要意义。

信号转导靶点：STAT3和MAPK1

STAT3（信号转导与转录激活因子3）是JAK/STAT信号通路的关键成员，在多种肿瘤中被持续激活，促进细胞增殖、血管生成和免疫逃逸。12-Deoxywithastramonolide能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录激活功能，从而下调其下游靶基因（如Cyclin D1、Survivin、VEGF等）的表达。

MAPK1（丝裂原活化蛋白激酶1，又称ERK2）是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的重要组成部分，调控细胞增殖、分化和存活。12-Deoxywithastramonolide可抑制MAPK1的磷酸化，阻断该通路的异常激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。

肿瘤侵袭与转移相关靶点：MMP2

基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解细胞外基质的关键酶，在肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用。12-Deoxywithastramonolide能够下调MMP2的表达和活性，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。这一作用可能与其抑制NF-κB和AP-1等转录因子的活性有关，因为这些转录因子是MMP2基因表达的重要调控因子。

肿瘤微环境相关靶点：HIF1A

缺氧诱导因子1α（HIF1A）是肿瘤适应缺氧微环境的关键转录因子，调控血管生成、糖代谢和细胞存活等相关基因的表达。12-Deoxywithastramonolide能够抑制HIF1A的蛋白积累和转录活性，下调其靶基因VEGF的表达，从而抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境。

拓扑异构酶靶点：TOP1和TOP2A

DNA拓扑异构酶（TOP1和TOP2A）是重要的抗肿瘤药物靶点。研究表明，12-Deoxywithastramonolide能够抑制TOP1和TOP2A的活性，干扰DNA复制和转录过程，导致DNA损伤和细胞周期阻滞。这一作用机制类似于临床上广泛使用的喜树碱类（TOP1抑制剂）和蒽环类（TOP2抑制剂）抗肿瘤药物。

激素相关靶点：ESR1和CYP19A1

对于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），雌激素信号通路是重要的治疗靶点。12-Deoxywithastramonolide能够与雌激素受体α（ESR1）结合，发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）样作用。此外，该化合物还能抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性，减少雄激素向雌激素的转化，从而降低体内雌激素水平。这种双重作用机制使其在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面具有独特优势。

多靶点协同作用

综合来看，12-Deoxywithastramonolide通过同时作用于凋亡调控、信号转导、侵袭转移、肿瘤微环境、DNA拓扑异构酶和激素信号等多个通路，发挥协同抗肿瘤效应。这种多靶点作用模式不仅提高了抗肿瘤效果，还可能降低单一靶点药物常见的耐药性问题。然而，其具体的作用机制仍需进一步深入研究，包括确定直接的分子靶点、阐明构效关系以及验证在体内环境中的药效学特征。

成药性评价与药代动力学

成药性综合评价

基于前述理化性质参数和初步药理学数据，对12-Deoxywithastramonolide的成药性进行综合评价：

优势方面：
- 分子量适中（470.6 Da），符合类药五规则（Lipinski规则）中分子量<500的要求
- LogP值（3.08）在理想范围内，具有良好的膜通透性
- TPSA值（96.36 Ų）适中，有利于口服吸收
- 无hERG抑制活性，心脏毒性风险低
- Ames试验阴性，遗传毒性风险低
- 对正常细胞毒性较低，具有一定的选择性
- 多靶点作用机制，可能降低耐药性风险

劣势方面：
- 水溶性差（0.02 mg/mL），可能限制口服生物利用度
- 血脑屏障透过性高，可能带来中枢神经系统副作用风险
- 作为天然产物，可能存在代谢不稳定性和快速清除的问题
- 缺乏系统的药代动力学和毒理学数据

药代动力学特征

目前，关于12-Deoxywithastramonolide药代动力学的系统研究相对有限，但基于其理化性质和同类化合物的研究可以推测其可能的药代动力学特征：

吸收：由于水溶性较差，12-Deoxywithastramonolide的口服吸收可能受到溶出速率和肠道通透性的限制。其适中的LogP值提示被动扩散可能是主要的跨膜转运方式。与食物同服或采用脂质制剂可能有助于提高其口服生物利用度。

分布：基于其较高的脂溶性和良好的血脑屏障透过性，12-Deoxywithastramonolide在体内可能具有较大的分布容积，能够广泛分布于各组织器官，包括脑组织。血浆蛋白结合率可能较高，影响游离药物浓度。

代谢：作为甾体内酯类化合物，12-Deoxywithastramonolide可能主要通过肝脏细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4）进行氧化代谢。内酯环的水解和葡萄糖醛酸结合也是可能的代谢途径。代谢产物的活性及其潜在的毒性需要进一步研究。

排泄：代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。原形药物的肾排泄可能较少，因其脂溶性较高，易被肾小管重吸收。

制剂策略

针对12-Deoxywithastramonolide水溶性差的缺点，可考虑以下制剂策略以提高其生物利用度：
- 纳米载体系统：脂质体、纳米粒、固体脂质纳米粒等
- 环糊精包合物：利用β-环糊精或其衍生物提高水溶性和稳定性
- 磷脂复合物：提高脂溶性药物的口服吸收
- 前药设计：引入水溶性基团（如磷酸酯、氨基酸酯）改善水溶性
- 共晶技术：与合适的共晶形成剂形成药物共晶

临床应用前景与展望

抗肿瘤治疗

基于其多靶点抗肿瘤活性和相对较低的毒性，12-Deoxywithastramonolide在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。具体而言，其潜在的应用方向包括：

• 联合化疗：与传统化疗药物（如紫杉醇、顺铂、阿霉素等）联合使用，可能通过协同作用提高疗效，降低化疗药物的剂量和毒副作用。
• 靶向治疗：针对特定分子靶点（如STAT3、HIF1A、MCL1）的异常激活，开发基于12-Deoxywithastramonolide的靶向治疗策略。
• 激素依赖性肿瘤：利用其ESR1和CYP19A1双重作用机制，开发用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌的新型药物。
• 克服耐药：通过下调MCL1和BCL2等抗凋亡蛋白，逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。

神经退行性疾病

鉴于其良好的血脑屏障透过性和抗氧化、抗炎活性，12-Deoxywithastramonolide在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗中也具有潜在价值。其可能通过减少氧化应激、抑制神经炎症、保护神经元等机制发挥神经保护作用。

其他应用领域

• 抗衰老：通过清除自由基、激活抗氧化防御系统，延缓衰老进程。
• 免疫调节：调节免疫功能，增强机体抗感染和抗肿瘤免疫应答。
• 代谢性疾病：改善胰岛素敏感性，调节糖脂代谢。

未来研究方向

尽管12-Deoxywithastramonolide展现出多方面的药理活性和良好的成药性潜力，但其从天然产物到临床药物的转化仍面临诸多挑战。未来的研究应重点关注以下方向：

1. 深入的作用机制研究：利用化学蛋白质组学、生物正交化学等技术，鉴定12-Deoxywithastramonolide的直接分子靶点，阐明其精确的作用机制。

2. 系统的药代动力学研究：建立灵敏、特异的生物样品分析方法，开展体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄特征。

3. 全面的毒理学评价：进行急性毒性、慢性毒性、生殖毒性和致癌性等系统的毒理学研究，评估其安全性。

4. 构效关系研究：通过结构修饰和衍生物合成，探索12-Deoxywithastramonolide的构效关系，优化其药效和药代性质。

5. 制剂开发：开发合适的制剂技术，提高其水溶性和口服生物利用度。

6. 体内药效学验证：建立多种肿瘤动物模型，验证其体内抗肿瘤活性和安全性。

7. 临床试验：在完成充分的临床前研究后，推进临床试验，评估其在人体中的安全性和有效性。

结语

12-Deoxywithastramonolide作为印度人参中重要的醉茄素类活性成分，以其独特的化学结构、多靶点的药理作用和良好的成药性特征，在天然产物药物开发领域展现出重要的研究价值。该化合物通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等多个与肿瘤发生发展密切相关的分子靶点，发挥抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多方面的生物活性。其适中的分子量、良好的脂溶性、低hERG抑制活性和无致突变性等特征，为其进一步的药物开发奠定了有利基础。

然而，12-Deoxywithastramonolide的研究仍处于早期阶段，从实验室发现到临床应用之间还存在诸多需要克服的障碍。水溶性差、药代动力学数据缺乏、体内药效学验证不足等问题亟待解决。未来，随着现代药物化学、药理学、制剂学和多组学技术的不断发展，12-Deoxywithastramonolide及其衍生物有望被开发成为治疗肿瘤和神经退行性疾病的新型候选药物，为人类健康事业做出贡献。

天然产物是药物发现的宝库，12-Deoxywithastramonolide的研究历程再次证明了传统药用植物在现代药物研发中的重要价值。通过现代科学技术手段深入挖掘和开发这类天然活性分子，不仅有助于阐明传统草药的药效物质基础，也为创新药物研发提供了宝贵的先导化合物资源。期待在不久的将来，12-Deoxywithastramonolide能够从实验室走向临床，真正造福于患者。