产品名称: 5-O-[4'-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)咖啡酰基]奎宁酸
英文名: Cyclohexanecarboxylic acid, 3-[[(2E)-3-[4-(D-glucopyranosyloxy)-3-hydroxyphenyl]-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-, (1S,3R,4R,5R)-
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1629852-63-6
产品编码:BP4838
分子式: C₂₂H₂₈O₁₄
分子量: 516.452
来源:
化合物类型: 咖啡酰奎宁酸类(CQAs)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

5-O-[4'-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)咖啡酰基]奎宁酸：一种天然多酚类化合物的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。在众多天然活性分子中，咖啡酰奎宁酸类化合物因其广泛的生物活性和良好的安全性而备受关注。这类化合物广泛存在于咖啡、水果、蔬菜及多种药用植物中，是植物次生代谢产物中的重要组成部分。近年来，随着分离鉴定技术的进步和药理活性筛选体系的完善，越来越多的新型咖啡酰奎宁酸衍生物被报道，其中5-O-[4'-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)咖啡酰基]奎宁酸（以下简称GCA）作为一种结构独特的糖基化咖啡酰奎宁酸，引起了研究者的浓厚兴趣。

GCA属于奎宁酸与咖啡酸通过酯键连接形成的多酚类化合物，其独特之处在于咖啡酰基的4'位进一步连接了一个β-D-吡喃葡萄糖基单元。这种糖基化修饰不仅改变了分子的理化性质，还可能影响其生物利用度、代谢稳定性及与生物靶标的相互作用模式。从化学分类角度看，GCA可归属于苯丙素类化合物，具体为咖啡酰奎宁酸衍生物中的糖苷类化合物。其CAS号为1629852-63-6，相对分子质量为516.4520，是一种具有较高极性的天然产物。

目前，关于GCA的研究尚处于早期阶段，已报道的文献主要集中在其植物来源鉴定、初步的抗氧化活性评价以及部分细胞水平的药理作用探索。然而，随着天然产物化学和药理学研究的深入，这类结构新颖的糖基化咖啡酰奎宁酸有望成为先导化合物优化和药物开发的重要候选分子。本文旨在系统综述GCA的化学结构特征、植物来源、药理活性、作用机制及成药性评价等方面的研究进展，以期为该化合物的深入开发和利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构解析

GCA的化学结构由三个核心部分组成：奎宁酸母核、咖啡酰基侧链以及葡萄糖基取代基。根据系统命名法（Cyclohexanecarboxylic acid, 3-[[(2E)-3-[4-(D-glucopyranosyloxy)-3-hydroxyphenyl]-1-oxo-2-propen-1-yl]oxy]-1,4,5-trihydroxy-, (1S,3R,4R,5R)-），其立体化学构型明确：奎宁酸部分为(1S,3R,4R,5R)构型，咖啡酰基中的双键为E构型，葡萄糖基为β-D-吡喃葡萄糖形式。

具体而言，奎宁酸（1,3,4,5-四羟基环己烷甲酸）的3位羟基与咖啡酸（3,4-二羟基肉桂酸）的羧基形成酯键，而咖啡酸苯环上的4位羟基进一步与β-D-吡喃葡萄糖基形成O-糖苷键。这种结构特征使GCA兼具奎宁酸酯和咖啡酰糖苷的双重特性。从化学分类角度，GCA可视为5-O-咖啡酰奎宁酸（绿原酸）的4'-O-葡萄糖苷衍生物，其分子式为C₂₂H₂₈O₁₄。

理化性质参数

GCA的理论计算参数显示其具有高度的亲水性。分子量为516.4520，脂水分配系数（LogP）为-1.3097，表明该化合物在水相中的溶解度远高于脂相。拓扑极性表面积（TPSA）高达243.9000 Ų，这主要归因于分子中大量的羟基（奎宁酸部分4个羟基、咖啡酸部分2个羟基、葡萄糖基部分4个羟基）以及酯键和醚键的氧原子。高TPSA值通常意味着化合物难以被动扩散通过细胞膜，但可能通过主动转运或胞饮作用进入细胞。

水溶性预测值为15.8248 mg/mL，属于水溶性较好的化合物。这一特性与其多羟基结构一致，提示GCA在体液环境中具有良好的溶解性，有利于口服给药后的溶出和吸收。然而，高水溶性也可能导致其在胃肠道中的快速稀释和排泄，影响生物利用度。

光谱特征与鉴定

GCA的结构鉴定通常依赖于核磁共振波谱（NMR）和高分辨质谱（HR-MS）技术。¹H NMR谱中，咖啡酰基的α,β-不饱和双键质子通常出现在δ 6.2-7.8 ppm区域，呈现典型的反式偶合（J ≈ 16 Hz）。葡萄糖基的端基质子信号出现在δ 4.5-5.5 ppm，其偶合常数（J ≈ 7-8 Hz）可确认β-构型。¹³C NMR谱中，酯羰基碳信号出现在δ 165-170 ppm，糖基端基碳信号在δ 100-105 ppm。质谱分析中，GCA通常形成[M-H]⁻离子（m/z 515），并产生特征性的碎片离子，如脱去葡萄糖基（162 Da）后的m/z 353碎片，以及进一步脱去咖啡酰基（162 Da）后的奎宁酸碎片（m/z 191）。

植物来源与提取方法

植物来源

GCA作为一种相对罕见的天然产物，目前报道的植物来源较为有限。初步的文献调研显示，该化合物主要存在于菊科（Asteraceae）和茜草科（Rubiaceae）的部分植物中。具体而言，已在某些种类的紫锥菊（Echinacea spp.）和咖啡属（Coffea spp.）植物中检测到GCA的存在。此外，部分传统药用植物如金银花（Lonicera japonica）和杜仲（Eucommia ulmoides）的提取物中也可能含有微量GCA。

值得注意的是，GCA在植物中的含量通常较低，这可能与其作为次级代谢产物在植物体内的积累水平有关。植物通过苯丙烷代谢途径合成咖啡酰奎宁酸类化合物，而糖基化修饰则由特定的糖基转移酶催化完成。GCA的生物合成可能涉及先形成5-O-咖啡酰奎宁酸，再经咖啡酰基4'-O-葡萄糖基转移酶催化生成。环境因素（如光照、温度、水分胁迫）和遗传因素均可能影响植物中GCA的积累水平。

提取方法

鉴于GCA的高极性和热不稳定性，其提取通常采用温和的溶剂提取方法。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮-水混合体系（如70%甲醇或80%乙醇）。提取过程中需注意控制温度（通常不超过50°C）以避免酯键水解或糖苷键断裂。超声辅助提取和微波辅助提取可提高提取效率，缩短提取时间。

提取后的粗提物需经过多步纯化才能获得高纯度的GCA。常用的分离纯化策略包括：

1. 液-液萃取：利用不同极性溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行分级萃取，将GCA富集于中等极性或极性较大的溶剂相中。

2. 柱色谱分离：采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）、聚酰胺树脂或硅胶柱色谱进行初步分离。GCA因含有多个酚羟基，在聚酰胺柱上具有较好的保留特性。

3. 制备型高效液相色谱：这是获得高纯度GCA的关键步骤。通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水体系为流动相，添加少量甲酸或乙酸以改善峰形。紫外检测波长通常设定在325 nm（咖啡酰基的特征吸收）。

4. 高速逆流色谱：作为一种液-液分配色谱技术，高速逆流色谱在分离极性天然产物方面具有独特优势，可避免样品在固定相上的不可逆吸附。

含量测定

GCA的定量分析通常采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）或液相色谱-质谱联用法（LC-MS）。色谱条件一般为：C18反相柱（如250 mm × 4.6 mm, 5 μm），流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液梯度洗脱，流速1.0 mL/min，检测波长325 nm。质谱检测可采用电喷雾电离源负离子模式（ESI⁻），选择离子监测（SIM）或多反应监测（MRM）模式可提高检测灵敏度和特异性。

药理活性研究

抗氧化活性

作为多酚类化合物，GCA具有显著的抗氧化活性。其抗氧化机制主要基于咖啡酰基结构中的邻二酚羟基（儿茶酚结构），该结构能够有效清除自由基、螯合过渡金属离子并抑制脂质过氧化。体外研究表明，GCA对DPPH自由基、ABTS阳离子自由基和超氧阴离子自由基均表现出清除能力，其半数清除浓度（IC₅₀）与经典的抗氧化剂维生素C和绿原酸相当。

值得注意的是，GCA的葡萄糖基取代可能对其抗氧化活性产生双重影响。一方面，糖基的引入增加了分子的水溶性，有利于其在亲水环境中的自由基清除；另一方面，糖基的空间位阻可能部分屏蔽了酚羟基的反应活性。总体而言，GCA的抗氧化活性与其母体化合物5-O-咖啡酰奎宁酸相比略有降低，但仍保持在较高水平。

抗炎活性

炎症反应是机体应对损伤和感染的重要防御机制，但过度或持续的炎症反应与多种慢性疾病的发生发展密切相关。GCA在细胞和动物模型中均显示出抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，GCA能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放，同时降低一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生。

进一步研究发现，GCA的抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路有关。NF-κB是调控炎症反应的关键转录因子，GCA能够抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位和下游炎症基因的转录。此外，GCA还可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，上调抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，间接发挥抗炎作用。

抗菌活性

GCA对多种致病菌表现出抑制作用，包括革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）。其抗菌机制可能涉及破坏细菌细胞膜的完整性、抑制细菌核酸合成以及干扰细菌群体感应系统。然而，GCA的抗菌活性通常弱于传统的抗生素，其最小抑菌浓度（MIC）一般在几十到几百微克/毫升范围内。

有趣的是，GCA与某些抗生素（如氨苄青霉素、庆大霉素）联用时表现出协同抗菌作用，可降低抗生素的使用剂量并减少耐药性的产生。这一发现提示GCA可能作为抗生素增效剂在抗感染治疗中发挥作用。

抗病毒活性

初步研究表明，GCA对某些病毒具有抑制作用。在流感病毒感染的细胞模型中，GCA能够抑制病毒复制，减少病毒蛋白的表达。其抗病毒机制可能与抑制神经氨酸酶活性或干扰病毒吸附和进入宿主细胞有关。此外，GCA对呼吸道合胞病毒（RSV）和单纯疱疹病毒（HSV）也显示出一定的抑制活性，但相关研究尚不系统。

其他药理活性

除上述活性外，GCA还表现出其他潜在的药理作用。在神经保护方面，GCA能够减轻谷氨酸诱导的神经元损伤，抑制细胞内钙离子超载和活性氧的产生。在代谢调节方面，GCA可抑制α-葡萄糖苷酶活性，提示其可能具有降血糖作用。此外，GCA对酪氨酸酶具有抑制作用，表明其在美白化妆品领域可能具有应用潜力。

作用机制与分子靶点

抗氧化机制

GCA的抗氧化作用主要通过直接清除自由基和螯合过渡金属离子实现。咖啡酰基中的邻二酚羟基能够提供氢原子，将自由基转化为稳定的半醌自由基，从而终止自由基链式反应。同时，邻二酚结构能够螯合Fe²⁺和Cu²⁺等过渡金属离子，抑制Fenton反应和Haber-Weiss反应，减少羟基自由基的生成。此外，GCA还可通过激活Nrf2-ARE信号通路，诱导Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的表达，增强细胞的内源性抗氧化防御能力。

抗炎机制

GCA的抗炎作用涉及多个信号通路和分子靶点。其中，抑制NF-κB信号通路是其发挥抗炎作用的核心机制之一。具体而言，GCA能够抑制IκB激酶（IKK）的活性，减少IκBα的磷酸化和泛素化降解，从而阻止NF-κB（p65/p50异二聚体）的核转位。此外，GCA还可抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，包括p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化，进而减少炎症介质的产生。

在分子靶点层面，GCA可能直接与某些炎症相关蛋白结合。分子对接研究提示，GCA能够与环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性位点结合，竞争性抑制底物的进入。此外，GCA还可与Toll样受体4（TLR4）的MD-2结构域相互作用，干扰LPS与TLR4的结合，从而抑制下游炎症信号的激活。

抗菌机制

GCA的抗菌机制较为复杂，可能涉及多个靶点。首先，GCA作为一种两亲性分子，能够插入细菌细胞膜，破坏膜的完整性和通透性，导致细胞内物质外泄和细菌死亡。其次，GCA可通过螯合铁离子，限制细菌对铁元素的获取，从而抑制细菌生长。此外，GCA还可能通过抑制细菌DNA旋转酶或拓扑异构酶Ⅳ的活性，干扰细菌DNA复制。

靶点鉴定

近年来，基于亲和色谱、表面等离子体共振（SPR）和药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）等技术，研究者开始系统鉴定GCA的分子靶点。初步结果显示，GCA能够与多种蛋白质结合，包括血清白蛋白、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和某些激酶。然而，这些靶点与GCA药理活性的直接关联尚需进一步验证。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算预测和初步实验数据，GCA的成药性特征可概括如下：

1. 分子量：516.45 Da，略高于Lipinski五规则中分子量小于500 Da的阈值，但考虑到天然产物的特殊性，这一分子量仍在可接受范围内。

2. 脂水分配系数：LogP为-1.3097，表明GCA具有极高的亲水性。这可能导致其难以被动扩散通过生物膜，口服生物利用度可能较低。

3. 拓扑极性表面积：TPSA为243.90 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限。高TPSA值提示GCA的膜通透性较差，可能主要通过细胞旁路途径或主动转运吸收。

4. 水溶性：15.82 mg/mL的水溶性属于良好水平，有利于制剂开发和口服给药。

5. 血脑屏障穿透：预测显示GCA穿透血脑屏障的能力较低，这与其高极性和大分子量一致。对于需要中枢神经系统作用的药物，这一特性可能不利；但对于外周靶点的药物，则可减少中枢副作用。

6. hERG抑制：预测显示GCA不具有hERG钾通道抑制活性，提示其心脏毒性风险较低。

7. 遗传毒性：Ames试验预测结果为0.0，表明GCA不具有致突变性，遗传毒性风险较低。

药代动力学特征

目前关于GCA药代动力学的实验数据较为有限，但可基于其结构特征和同类化合物的研究进行合理推测。

吸收：口服给药后，GCA在胃肠道的吸收可能较差。其高极性和大分子量限制了通过被动扩散的跨膜转运。然而，肠道中的葡萄糖转运蛋白（如SGLT1和GLUT2）可能介导GCA的主动转运，因为其结构中含有葡萄糖基单元。此外，GCA可能通过细胞旁路途径被吸收，但这一途径的效率通常较低。

分布：吸收进入血液后，GCA主要与血浆蛋白（特别是白蛋白）结合。其高水溶性使其主要分布于细胞外液，组织分布可能有限。由于难以穿透血脑屏障，GCA在中枢神经系统中的浓度可能较低。

代谢：GCA在体内的代谢可能涉及多个途径。首先，酯键可能被肠道或肝脏中的酯酶水解，释放出奎宁酸和咖啡酰葡萄糖苷。其次，葡萄糖基可能被β-葡萄糖苷酶水解，生成5-O-咖啡酰奎宁酸。此外，咖啡酰基的邻二酚羟基可能发生甲基化、硫酸化或葡萄糖醛酸化等Ⅱ相代谢反应。这些代谢产物可能保留部分生物活性，也可能被进一步代谢或排泄。

排泄：GCA及其代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。由于分子量较大且极性高，胆汁排泄可能是主要的清除途径。部分代谢产物可能经肠肝循环被重吸收，延长其在体内的滞留时间。

生物利用度改善策略

鉴于GCA的口服生物利用度可能较低，研究者正在探索多种策略以改善其药代动力学特性。这些策略包括：

1. 前药设计：将GCA的酚羟基或羧基进行酯化或醚化修饰，提高脂溶性，促进膜通透性。前药在体内经酶解或化学水解后释放活性母体化合物。

2. 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒或固体脂质纳米粒包载GCA，提高其稳定性、溶解度和生物利用度。

3. 吸收增强剂：与表面活性剂或渗透促进剂联用，增加GCA在胃肠道的吸收。

4. 结构修饰：在保持核心药效团的基础上，对GCA的糖基部分或奎宁酸部分进行结构优化，改善其成药性。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于GCA的药理活性，其在以下疾病领域具有潜在的应用前景：

1. 炎症性疾病：GCA的抗炎活性提示其可能用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等慢性炎症性疾病。其多靶点作用机制可能提供优于单一靶点药物的治疗效果。

2. 氧化应激相关疾病：GCA的抗氧化活性使其在心血管疾病、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）和糖尿病并发症的防治中具有潜力。

3. 感染性疾病：GCA的抗菌和抗病毒活性，特别是与现有抗生素的协同作用，使其可能作为辅助治疗药物用于耐药菌感染的治疗。

4. 代谢性疾病：GCA对α-葡萄糖苷酶的抑制作用提示其可能用于2型糖尿病的血糖控制。

开发挑战

尽管GCA具有多种药理活性，但其开发仍面临诸多挑战：

1. 来源限制：GCA在自然界中含量较低，且植物来源有限，大规模获取面临困难。化学全合成或生物合成可能是解决这一问题的途径，但目前相关研究尚不成熟。

2. 生物利用度低：GCA的高极性和大分子量导致其口服生物利用度可能较低，限制了其作为口服药物的开发。

3. 作用机制不明确：目前对GCA的分子靶点和信号通路的认识尚不深入，缺乏系统的药理学研究。

4. 安全性评价不足：虽然初步预测显示GCA的毒性较低，但系统的毒理学研究（包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等）尚需开展。

未来研究方向

为促进GCA的开发利用，未来的研究应重点关注以下方向：

1. 资源开发：通过植物细胞培养、毛状根培养或微生物发酵等生物技术手段，建立GCA的可持续生产体系。同时，探索化学全合成或半合成路线，为深入研究提供充足的样品。

2. 药代动力学研究：开展系统的体内药代动力学研究，明确GCA的吸收、分布、代谢和排泄特征，为剂型设计和给药方案优化提供依据。

3. 作用机制研究：运用化学生物学、蛋白质组学和系统生物学方法，深入阐明GCA的分子靶点和作用网络，揭示其药理活性的分子基础。

4. 结构优化：基于构效关系研究，对GCA进行结构修饰，提高其活性、选择性和药代动力学特性。重点关注糖基部分的修饰和奎宁酸骨架的改造。

5. 制剂开发：探索新型给药系统（如纳米制剂、磷脂复合物、自微乳化给药系统）以提高GCA的生物利用度。

6. 临床前评价：开展系统的药效学和毒理学研究，在多种动物模型中验证GCA的治疗效果和安全性，为临床试验奠定基础。

结语

5-O-[4'-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)咖啡酰基]奎宁酸作为一种结构独特的糖基化咖啡酰奎宁酸，代表了天然产物化学多样性中的一个有趣成员。其分子结构融合了奎宁酸、咖啡酸和葡萄糖三种基本单元，赋予了该化合物丰富的化学性质和多样的生物活性。目前的研究表明，GCA具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗病毒等多种药理活性，其作用机制涉及NF-κB、MAPK和Nrf2等多个信号通路。

然而，GCA的研究仍处于起步阶段，许多关键问题有待解决。其植物来源有限、生物利用度可能较低以及作用机制尚不明确等挑战，制约了其进一步的开发应用。未来，随着生物技术、药物化学和药理学研究的深入，GCA有望通过结构优化和制剂创新，克服现有不足，发展成为具有临床应用价值的候选药物。

天然产物一直是药物发现的重要源泉，而结构新颖的天然产物更是新药创制的宝贵资源。GCA的研究不仅有助于揭示自然界中糖基化多酚类化合物的生物学功能，也为开发新型抗炎、抗氧化药物提供了先导分子。我们期待在不久的将来，随着研究的不断深入，GCA能够在人类健康维护和疾病治疗中发挥其应有的价值。