脱水开环异落叶松脂素

产品名称: 脱水开环异落叶松脂素 
英文名: Anhydrosecoisolariciresinol
中文别名: 脱水开环异落叶松树脂酚
英文别名: Shonanin；(-)-Anhydrosecoisolariciresinol;
Cas 号: 29388-33-8
产品编码:BP4630
分子式: C₂₀H₂₄O₅
分子量: 344.407
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其治疗策略的探索与创新是当代医学研究的核心挑战。在众多治疗手段中，化学疗法因其系统性作用而占据重要地位，但传统化疗药物普遍存在选择性差、毒副作用大及易产生耐药性等问题。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的新型抗肿瘤先导化合物，已成为药物研发的重要方向。木脂素类化合物作为一类广泛存在于植物界的天然酚类物质，因其多样的化学结构和显著的生物活性，特别是抗肿瘤活性，而备受关注。

脱水开环异落叶松脂素（Anhydrosecoisolariciresinol, ASI），CAS号29388-33-8，是一种开环异落叶松脂素的脱水衍生物，属于木脂素类化合物。早期研究主要集中于其植物来源的化学鉴定，而近年来的药理学研究揭示，该化合物对多种人乳腺癌细胞系，如MCF-7和MDA-MB-231，表现出显著的生长抑制活性，提示其具有潜在的抗肿瘤应用价值。其作用机制涉及对细胞凋亡、增殖、侵袭转移等多个关键生物学过程的调控，并与多个重要的肿瘤相关靶点，如MCL1、STAT3、MMP2等存在相互作用。

本文旨在对脱水开环异落叶松脂素的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

脱水开环异落叶松脂素（ASI）的分子式为C20H24O5，分子量为344.4070。从结构上看，ASI属于开环异落叶松脂素的脱水衍生物。开环异落叶松脂素本身是植物中常见的木脂素，其结构特征为两个苯丙烷单元（C6-C3）通过C8-C8‘键连接，且其中一个丙烷链的C9位羟基与另一单元的C7’位羟基形成内酯环或开环结构。ASI则是在此基础上，通过脱水反应形成额外的环状结构或双键，从而增加了分子的刚性和疏水性。

其化学结构包含两个芳香苯环（A环和B环），通过一个丙基链和一个含氧杂环（如呋喃环或内酯环的变体）相连。这种结构赋予了ASI典型的木脂素类化合物的理化特性。计算所得的脂水分配系数（LogP）为3.2728，表明该化合物具有中等的亲脂性，有利于其穿透细胞膜。拓扑极性表面积（TPSA）为68.1500 Ų，反映了分子中存在多个极性氧原子（如酚羟基、醚键等），具有一定的极性。水溶性数值较低（约0.0284 mg/mL），符合其疏水性特征，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。

ASI的结构与已知的植物雌激素或抗氧化木脂素（如开环异落叶松脂素、落叶松脂素）有相似之处，但其独特的脱水结构可能导致了不同的空间构象和电子分布，进而影响其与生物大分子的相互作用和特异性生物活性。

植物来源与提取方法

脱水开环异落叶松脂素的主要天然来源是菊科植物双花蝴蝶菊（Wedelia biflora (L.) DC.）。蝴蝶菊属（Wedelia）植物在传统医学中常用于治疗炎症、感染和疼痛，现代研究也表明该属植物富含多种具有生物活性的次生代谢产物，如黄酮、萜类和木脂素。

ASI在植物体内通常以游离形式或与糖结合成苷的形式存在。其提取分离过程遵循天然产物化学的常规方法：
1. 提取：通常采用有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）对干燥的Wedelia biflora全草或地上部分进行冷浸或加热回流提取。超声辅助提取可提高效率。
2. 粗分：将浓缩后的总提取物悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行萃取。ASI因其中等极性，主要富集在乙酸乙酯萃取部位。
3. 分离与纯化：乙酸乙酯部位经过硅胶柱层析，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱，进行初步分离。随后，结合反相硅胶（如ODS）柱层析、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析以及高效液相色谱（HPLC，常使用C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）等现代色谱技术，对含有ASI的流份进行进一步纯化，直至获得单体化合物。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括1H、13C、2D NMR）、质谱（MS）以及红外光谱（IR）等技术。

除了W. biflora，ASI也可能存在于其他近缘植物中，但相关报道较少，其主要的生物活性研究均基于从该植物中分离得到的化合物。

药理活性研究

ASI的药理活性研究目前主要集中在抗肿瘤领域，特别是针对乳腺癌。

抗肿瘤活性：
体外细胞实验表明，ASI对多种人乳腺癌细胞系具有显著的增殖抑制作用。研究显示，ASI能以剂量依赖性和时间依赖性的方式，抑制雌激素受体阳性（ER+）的MCF-7细胞和三阴性乳腺癌（TNBC）MDA-MB-231细胞的活力。其半数抑制浓度（IC50）值通常在微摩尔（μM）级别，显示出较强的细胞毒性。除了抑制增殖，ASI还能诱导癌细胞发生凋亡，表现为细胞核浓缩、DNA片段化以及凋亡相关蛋白（如caspase-3）的激活。

此外，初步研究提示ASI可能对癌细胞的迁移和侵袭能力也有抑制作用，这与它可能影响细胞外基质降解相关酶（如基质金属蛋白酶MMP2）的活性有关。虽然目前关于ASI对其他类型癌细胞（如肺癌、结肠癌、肝癌）活性的公开数据有限，但基于其作用靶点的广泛性，推测其可能具有广谱的抗肿瘤潜力。

其他潜在活性：
作为木脂素类化合物，ASI可能还具备该类化合物共有的某些生物活性，如抗氧化和抗炎作用。其结构中的酚羟基是潜在的自由基清除基团。然而，这些活性尚未针对ASI进行系统性的实验验证，是其未来药理研究可以拓展的方向。

作用机制与分子靶点

ASI的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络。根据其已知的潜在作用靶点，其作用机制可归纳为以下几个关键方面：

1. 诱导细胞凋亡与调节Bcl-2家族蛋白：细胞凋亡的线粒体通路是ASI作用的核心之一。研究表明，ASI能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白（如Bax）的水平，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase级联反应，最终引发细胞程序性死亡。

2. 抑制STAT3信号通路：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是重要的致癌转录因子，在多种癌症中持续激活，促进细胞增殖、存活和免疫逃逸。ASI被证实能够抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及与DNA的结合，从而下调其下游靶基因（如Cyclin D1, Bcl-2, MMP2等）的表达，发挥抗肿瘤效应。

3. 抑制肿瘤侵袭与转移：肿瘤转移与细胞外基质的降解密切相关。ASI能抑制基质金属蛋白酶2（MMP2）的表达和活性。MMP2是降解IV型胶原（基底膜主要成分）的关键酶，其活性受抑可有效降低癌细胞的侵袭和迁移能力。

4. 干扰DNA拓扑异构酶功能：DNA拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是DNA复制和转录的关键酶，也是许多化疗药物的靶点。ASI可能通过干扰这些酶的功能，导致DNA损伤和复制叉停滞，从而引发细胞周期阻滞和死亡。

5. 调控激素相关通路：针对雌激素受体阳性乳腺癌，ASI可能通过拮抗雌激素受体ESR1的信号或抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性来发挥作用。CYP19A1是雌激素合成的限速酶，抑制其活性可降低肿瘤微环境中的雌激素水平，从而抑制ER+乳腺癌的生长。

6. 影响缺氧诱导因子与MAPK通路：缺氧诱导因子-1α（HIF1A）在肿瘤适应缺氧微环境中起核心作用。ASI可能抑制HIF1A的稳定性或转录活性，影响肿瘤的血管生成和代谢重编程。此外，它也可能调控丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，即ERK2）的活性，该通路参与细胞增殖和存活的信号转导。

综上所述，ASI通过同时作用于凋亡、增殖、侵袭、激素反应和应激适应等多个关键节点，形成协同抗肿瘤效应，这有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

基于计算化学和初步实验数据，对ASI的成药性（Drug-likeness）进行初步评价：

• 类药性参数：分子量（344.4）符合Lipinski“五规则”（<500）。LogP值（3.27）处于理想范围（通常<5），表明其具有较好的膜渗透性。TPSA（68.2 Ų）适中，有利于口服吸收。这些参数整体上符合小分子口服药物的基本要求。
• 溶解性与渗透性：较低的水溶性（0.0284 mg/mL）是其口服生物利用度的潜在限制因素。然而，其较高的脂溶性可能有利于其穿透细胞膜和生物屏障。计算预测其血脑屏障（BBB）渗透性高，这提示ASI有可能用于治疗脑部肿瘤或中枢神经系统转移瘤，这是一个独特的潜在优势。
• 安全性初步预警：hERG通道抑制是药物引起心脏毒性（长QT综合征）的常见原因。预测数据显示ASI无hERG抑制风险，这是一个积极的信号。Ames试验预测结果为阴性（0.0），提示其可能无致突变性，但需通过实验确认。
• 代谢稳定性：结构中存在酚羟基等基团，可能是葡萄糖醛酸结合或甲基化代谢的位点，需关注其体内代谢速率和首过效应。
• 药代动力学（PK）研究现状：目前，关于ASI系统的体内药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄）的公开报道非常缺乏。这是其向药物开发推进过程中必须填补的关键空白。未来需要建立灵敏、特异的生物分析方法（如LC-MS/MS），在动物模型（大鼠、小鼠）中研究其绝对生物利用度、组织分布（特别是肿瘤组织蓄积）、主要代谢产物及排泄途径。

临床应用前景与展望

脱水开环异落叶松脂素作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然木脂素，展现出一定的开发潜力，但其走向临床应用仍面临诸多挑战和需要深入探索的方向。

潜在优势：
1. 多靶点作用机制：可同时影响肿瘤生长、存活、侵袭和激素依赖等多个环节，可能具有更强的疗效和更低的耐药性风险。
2. 独特的BBB穿透性：预测的高BBB渗透性为其治疗脑瘤或乳腺癌脑转移提供了可能，这是许多现有化疗药物的短板。
3. 天然产物先导化合物：结构新颖，可作为母核进行化学修饰，优化其活性和药代动力学性质。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 深入的临床前研究：当前研究主要停留在细胞水平。亟需开展系统的体内药效学评价，在乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）及其他癌症的动物移植瘤模型中验证其抗肿瘤效果和剂量-效应关系。
2. 全面的药代动力学与毒理学研究：必须阐明ASI在体内的ADME过程，确定其治疗窗口。进行规范的急性毒性、长期毒性、生殖毒性等临床前安全评价。
3. 结构优化与制剂开发：针对其水溶性差的问题，可通过化学修饰（如制备前药、引入水溶性基团）或开发新型给药系统（如纳米粒、脂质体、环糊精包合物）来提高其生物利用度和靶向性。
4. 作用机制的精确认证：目前多数靶点基于计算预测或间接证据，需要利用表面等离子共振（SPR）、等温滴定量热（ITC）、共结晶、基因敲除/敲低等技术，直接验证ASI与上述靶点蛋白的相互作用，并阐明其精确的结合位点和调控方式。
5. 联合用药探索：探索ASI与现有临床化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）或靶向药物联合使用的协同效应，可能有助于降低各自剂量、减少毒副作用并克服耐药性。

结语

脱水开环异落叶松脂素是从传统药用植物双花蝴蝶菊中分离得到的一种具有显著抗肿瘤潜力的木脂素类化合物。其通过调控MCL1、STAT3、MMP2、TOP1/2A等多个关键靶点，在抑制乳腺癌细胞增殖、诱导凋亡和阻碍侵袭转移方面表现出多途径协同作用。初步的成药性分析显示其具备开发为小分子口服药物的基本结构特征，且预测具有高血脑屏障穿透性和较低的心脏毒性风险，这些特性为其特色化开发奠定了基础。

然而，从天然活性化合物到候选药物，道路漫长。ASI目前的研究尚处于早期阶段，尤其是缺乏体内药效、药代动力学和毒理学的系统数据。未来研究应聚焦于填补这些关键空白，并利用药物化学手段对其结构进行优化，以克服其理化性质上的短板。总之，脱水开环异落叶松脂素是一个值得深入研究的抗肿瘤先导化合物，其后续研究不仅可能为乳腺癌治疗提供新的候选分子，也为深入理解木脂素类化合物的生物活性谱提供了重要案例。