产品名称: 关附甲素
英文名: Acehytisine
中文别名:
英文别名: Guan-fu base A
Cas 号: 1394-48-5
产品编码:BP4602
分子式: C24H31NO6
分子量: 429.513
来源:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
关附甲素的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
96.30
1.03
0.94
0.20
1.78
1.33
高
46.91
7.81
否
否
否
否
有
无
0.6
是
否
是
否
心律失常是心血管疾病中一类常见且危险的病理状态，其发生机制复杂，涉及心肌细胞离子通道功能异常、自主神经调节失衡及心脏结构重构等多个层面。尽管目前已有多种合成药物应用于临床，但普遍存在治疗窗窄、致心律失常等副作用，亟需开发新型高效低毒的抗心律失常药物。在此背景下，从传统药用植物中发掘具有明确药理活性的天然产物，成为新药研发的重要途径之一。关附甲素（Acehytisine， CAS号：1394-48-5）是从毛茛科乌头属植物黄花乌头（Aconitum coreanum (Lé vl.) Rapaics）的块根（中药“关白附”）中分离得到的一种C20-二萜类生物碱，是关白附抗心律失常作用的主要活性成分之一。自其被发现以来，大量研究证实了其显著的抗心律失常活性，并初步揭示了其多靶点作用机制，使其成为极具开发潜力的天然候选药物。本文旨在系统综述关附甲素的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。
关附甲素属于C20-二萜类生物碱，其分子式为C25H39NO5，分子量为429.5130。其基本骨架为海替生（hetisine）型，结构中含有多个含氧官能团，包括羟基和酯键，这些基团对其溶解性和生物活性具有重要影响。从成药性参数来看，其脂水分配系数（LogP）为1.0328，表明其具有适度的亲脂性；拓扑极性表面积（TPSA）为96.3000 Ų，反映了分子中极性原子所占的比例；水溶性数值为0.2002 mg/mL，属于微溶。值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，提示该化合物可能易于进入中枢神经系统，这对其潜在的中枢效应或神经毒性评估提出了要求。然而，关键的hERG通道抑制性预测为“否”，这是一个积极的信号，因为hERG通道的抑制是许多药物导致获得性长QT综合征和致命性心律失常（尖端扭转型室速）的主要机制，关附甲素无此预测风险，为其心脏安全性提供了初步的理论支持。Ames试验结果为0.6，提示其致突变风险较低。这些理化与初步毒理参数共同勾勒出一个具有良好开发潜力的分子轮廓。
关附甲素主要来源于毛茛科乌头属植物黄花乌头（Aconitum coreanum）的干燥块根，该药材在中医中称为“关白附”，具有祛风痰、定惊痫、解毒散结的功效，传统用于治疗中风痰壅、口眼歪斜、癫痫及偏正头痛等症。乌头属植物普遍含有多种二萜类生物碱，其中许多具有强烈的神经毒性和心脏毒性（如乌头碱），但关附甲素所在的化学型相对特殊，其母核结构决定了其毒性较低而心脏药理活性显著。
提取关附甲素通常采用溶剂萃取结合色谱分离的现代工艺。一般流程如下：将关白附药材干燥、粉碎后，用适宜极性的有机溶剂（如乙醇、甲醇或酸水）进行回流提取或渗漉提取。提取液经浓缩后，用酸水溶解，碱化后用氯仿或二氯甲烷等有机溶剂进行萃取，富集总生物碱。随后，利用硅胶柱色谱、氧化铝柱色谱、制备型高效液相色谱（HPLC）等多种色谱技术进行反复分离与纯化，最终获得高纯度的关附甲素单体。工艺优化通常聚焦于提高提取效率、减少毒性共存生物碱的残留以及降低生产成本，为其后续的药理研究与制剂开发奠定物质基础。
关附甲素的核心药理活性是抗心律失常，这一点已在多种实验模型中得到了充分验证。
1. 体内实验：在多种药物诱发（如乌头碱、氯化钡、肾上腺素、氯仿等）或电刺激诱发（如电致室颤）的动物心律失常模型中，关附甲素静脉注射或灌胃给药均能显著降低心律失常的发生率、缩短其持续时间，并提高致颤阈值。例如，在乌头碱诱发的大鼠心律失常模型中，关附甲素能剂量依赖性地延迟心律失常的出现时间并减轻其严重程度。
2. 体外实验：在离体心脏（如Langendorff灌流心脏）和分离的单个心肌细胞上，关附甲素表现出对心肌电生理特性的广泛调节作用。它能延长动作电位时程（APD），有效不应期（ERP），并减慢传导速度。这些作用有助于打断折返激动，抑制异位起搏，从而对抗多种类型的心律失常。
3. 其他活性：除抗心律失常外，部分研究还提示关附甲素可能具有镇静、抗炎和神经保护等作用，但这些活性及其与心脏效应的关联尚需更深入的研究来阐明。
关附甲素的抗心律失常作用并非通过单一的“离子通道阻滞剂”模式实现，而是表现为一种多靶点、综合性的调节，这可能是其疗效显著且潜在致心律失常风险较低的重要原因。其作用靶点主要涉及以下关键心脏离子通道和受体：
1. 钾离子通道：
* KCNH2（hERG， 编码快速延迟整流钾电流I_Kr）：关附甲素对hERG通道的抑制预测为阴性，这与经典III类抗心律失常药（如索他洛尔、多非利特）不同，避免了因过度延长心室肌复极（QT间期）而导致的尖端扭转型室速风险。但它可能通过调节其他钾电流发挥作用。
* KCNQ1/KCNE1（编码慢延迟整流钾电流I_Ks）：研究表明，关附甲素能够抑制I_Ks电流，这有助于在心率增快时仍能有效延长动作电位时程和不应期，增强其抗心律失常效力。
* 其他钾通道亚基（如KCNE2）：也可能参与调节，影响背景钾电流或其它复极储备电流。
2. 钠离子通道：
* SCN5A（编码心脏电压门控钠通道Nav1.5， 负责快钠电流I_Na）：关附甲素对钠通道具有使用依赖性阻滞作用，即在心率较快（通道开放频率高）时阻滞作用更强。它能抑制I_Na峰值，减慢动作电位0期最大上升速率（V_max），从而减慢心脏传导速度，这有助于终止折返性心律失常，类似于I类抗心律失常药的作用，但强度可能适中。
3. 钙离子通道：
* CACNA1C（编码L型电压门控钙通道Cav1.2， 负责L型钙电流I_Ca-L）：关附甲素能够抑制I_Ca-L，减少钙离子内流。这一方面可以降低心肌细胞胞浆钙浓度，减弱心肌收缩力（负性肌力作用），另一方面有助于延长动作电位平台期，并可能抑制后除极（尤其是早后除极，EADs）的发生。
* RYR2（编码心肌肌浆网兰尼碱受体2， RyR2）：兰尼碱受体是调控肌浆网钙释放的关键通道。部分研究提示，关附甲素可能通过稳定RyR2，减少舒张期钙泄漏，从而抑制钙介导的延迟后除极（DADs）及其触发的室性心律失常。这是其区别于许多传统抗心律失常药的一个潜在独特机制。
综合机制：综上所述，关附甲素通过同时、适度地抑制心肌细胞的钠电流（减慢传导）、L型钙电流（延长平台期、抑制EADs、负性肌力）和慢延迟整流钾电流（延长复极），并可能稳定肌浆网钙释放（抑制DADs），形成了一个多靶点协同作用的网络。这种“广谱”但“温和”的调节模式，使其能够更全面地干预心律失常发生的多个电生理环节（自律性异常、触发活动、折返），同时可能因为对hERG通道影响小、对各电流的阻滞程度平衡，而降低了诱发新的致命性心律失常的风险。
基于其理化参数和初步药理毒理数据，关附甲素展现出一定的成药潜力。
* 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：关于关附甲素系统的药代动力学研究报道相对有限。其适中的LogP值和较高的血脑屏障透过性预测，提示其口服后可能有一定吸收，并能分布到包括心脏和中枢在内的多个组织。作为生物碱，其在体内的代谢可能主要经由肝脏细胞色素P450酶系进行氧化、水解等反应，代谢产物及其活性有待明确。排泄途径可能涉及肾脏和胆汁。未来需要开展深入的动物及人体药代动力学研究，以明确其绝对生物利用度、半衰期、组织分布特征、主要代谢途径及排泄动力学。
* 安全性评价：Ames试验阴性提示遗传毒性风险低。关键的心脏安全性指标——hERG抑制预测为阴性，是其相对于许多合成抗心律失常药的一个显著优势。然而，作为乌头属来源的化合物，其潜在的神经毒性、急性毒性以及长期给药的慢性毒性仍需通过全面的GLP毒理学研究（如急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致癌性试验）来严格评估。其较高的血脑屏障透过性也要求关注其对中枢神经系统的可能影响。
* 制剂开发：由于其水溶性较差，开发适合静脉注射或口服给药的制剂是一大挑战。可能需要借助增溶技术（如环糊精包合、纳米晶、脂质体、胶束等）或结构修饰（制备水溶性前药）来提高其生物利用度和给药便利性。
关附甲素作为源自中药的天然活性分子，其多靶点抗心律失常特性为其临床转化提供了独特的机遇，但也面临诸多挑战。
前景：
1. 新型多靶点抗心律失常药物候选：在“精准医疗”和“网络药理学”的背景下，针对复杂疾病（如心律失常）的多靶点药物策略日益受到重视。关附甲素天然具备的多离子通道调节作用，可能特别适用于治疗由多种电生理机制共同参与、传统单靶点药物疗效不佳或副作用大的复杂性心律失常。
2. 潜在的安全性优势：其不抑制hERG通道的特性，可能使其具有更低的致QT间期延长和尖端扭转型室速的风险，这对于需要长期服药的患者尤为重要。
3. 中药现代化与国际化范例：对关附甲素的深入研究，是从传统中药中明确活性成分、阐明科学内涵、并最终开发成现代创新药物的成功范例，有助于推动中医药的现代化与国际认可。
挑战与展望：
1. 深入机制研究：目前对关附甲素作用靶点的认识仍需深化，特别是其对RyR2等细胞内靶点的直接作用证据、各靶点贡献的权重、以及在病理状态（如心力衰竭、心肌缺血）下的作用变化等。
2. 系统成药性优化：必须完成全面的临床前药代动力学和毒理学研究。针对其水溶性差的问题，需要开展系统的制剂学研究。必要时，可考虑对其进行合理的结构修饰，在保留核心药效团的前提下，优化其溶解性、代谢稳定性或靶点选择性。
3. 临床研究设计：未来若进入临床研究，需要精心设计试验方案，明确其最适合的心律失常类型（如房颤、室性早搏、特定类型的室速等），探索其与现有药物的联合用药潜力，并严格监测其长期安全性与疗效。
4. 源头质量控制：确保关附甲素原料的稳定、可持续供应，需要建立黄花乌头药材的规范化种植（GAP）标准，以及关附甲素提取、纯化的标准化生产工艺（GMP）。
关附甲素作为从中药关白附中发掘的天然二萜生物碱，凭借其明确的抗心律失常活性和独特的多靶点作用机制，已成为天然产物药物研发领域一个令人瞩目的候选分子。它通过协同调节钠、钾、钙等多种离子通道及可能作用于细胞内钙处理蛋白，展现出广谱且相对平衡的抗心律失常效应，其不抑制hERG通道的特性更预示了潜在的良好心脏安全性。尽管在全面阐明其分子机制、优化成药性以及推进临床转化方面仍有一系列科学问题与技术挑战亟待解决，但关附甲素的研究无疑为开发新一代高效低毒的抗心律失常药物提供了重要的先导化合物和全新的思路。随着多学科交叉研究的不断深入，关附甲素有望从传统中药宝库中走出，最终发展成为惠及全球心律失常患者的现代创新药物。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
