产品名称: 山药素III
英文名: Batatasin III
中文别名:
英文别名: 3,3'-Dihydroxy-5-methoxybibenzyl
Cas 号: 56684-87-8
产品编码:BP4523
分子式: C₁₅H₁₆O₃
分子量: 244.29
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

山药素III（Batatasin III）：从天然芪类化合物到抗肿瘤候选药物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可或缺的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，芪类化合物（Stilbenoids）因其独特的化学结构和广泛的药理活性而备受关注。这类化合物以二苯乙烯骨架为核心结构，在植物界中分布广泛，尤其在药用植物中含量丰富。白藜芦醇（Resveratrol）作为芪类化合物的代表性成员，其抗氧化、抗炎、抗衰老及抗肿瘤等多种生物活性已被广泛研究。然而，自然界中还存在许多结构更为多样、活性更为独特的芪类化合物，值得深入探索。

山药素III（Batatasin III），化学名为3,3′-二羟基-5-甲氧基联苄（3,3′-Dihydroxy-5-methoxybibenzyl），是一种天然存在的芪类化合物，CAS登记号为56684-87-8。该化合物最初从薯蓣科植物山药（Dioscorea batatas Decne.）中分离鉴定，因此得名“山药素”。近年来，随着对天然产物抗肿瘤活性研究的深入，山药素III逐渐展现出其在癌症治疗领域的巨大潜力。研究表明，山药素III能够通过抑制上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）和FAK-AKT信号通路，有效抑制癌细胞的迁移和侵袭能力，同时诱导肿瘤细胞凋亡，表现出多靶点的抗肿瘤活性。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学以及临床应用前景等方面，对山药素III的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

山药素III属于联苄类（Bibenzyl）芪化合物，其核心结构由两个苯环通过一个乙烷桥（-CH₂-CH₂-）连接而成。具体而言，其化学结构为3,3′-二羟基-5-甲氧基联苄，分子式为C₁₅H₁₆O₃，分子量为244.2900 g/mol。在该分子中，两个苯环分别被羟基（-OH）和甲氧基（-OCH₃）取代：其中一个苯环的3位和5位分别连接羟基和甲氧基，另一个苯环的3′位连接羟基。这种取代模式赋予了山药素III独特的极性和反应活性。

与经典的芪类化合物白藜芦醇（Resveratrol，3,4′,5-三羟基二苯乙烯）相比，山药素III的乙烷桥结构使其分子柔性增加，同时甲氧基的存在改变了分子的电子分布和氢键形成能力。这些结构差异直接影响了其与生物靶标的相互作用模式，也解释了为何山药素III表现出与白藜芦醇有所不同的药理活性谱。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，山药素III的关键理化性质参数如下：

• 分子量：244.2900 Da，属于小分子化合物范畴，有利于细胞膜穿透和生物利用度的提高。
• 脂水分配系数（LogP）：3.0937，表明该化合物具有适中的脂溶性，能够在脂质双分子层中良好分布，同时保持一定的水溶性。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：49.6900 Ų，该值低于60 Ų，提示山药素III具有良好的口服吸收潜力和血脑屏障穿透能力。
• 水溶性：0.2613 mg/mL，属于微溶范畴，这一性质可能影响其体内吸收和制剂开发。
• 血脑屏障穿透性：预测为高，表明该化合物可能能够进入中枢神经系统，这既为治疗脑部肿瘤提供了可能，也提示需要关注潜在的中枢神经系统毒性。
• hERG抑制：阴性，降低了引起心脏QT间期延长和心律失常的风险，这是药物安全性评价中的重要指标。
• Ames试验：结果为0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，初步遗传毒性风险较低。

这些理化性质参数共同勾勒出山药素III作为药物候选分子的基本轮廓：适中的分子量和脂溶性、良好的安全性预测指标，但水溶性偏低可能成为制剂开发的挑战。值得注意的是，血脑屏障高穿透性的特点使其在脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤的治疗中具有潜在优势，但也需要警惕其对正常脑组织的潜在影响。

植物来源与提取方法

天然植物来源

山药素III最初从薯蓣科植物山药（Dioscorea batatas Decne.）中分离得到。山药作为一种药食同源的植物，在中医临床和日常饮食中有着悠久的使用历史。除了山药外，后续研究发现山药素III也存在于其他植物中，主要包括：

1. 薯蓣属（Dioscorea）植物：如黄独（Dioscorea bulbifera L.）、穿龙薯蓣（Dioscorea nipponica Makino）等，这些植物在传统医学中常用于治疗肿瘤、炎症等疾病。
2. 兰科（Orchidaceae）植物：部分兰科植物如石斛（Dendrobium spp.）中也检测到山药素III的存在，石斛在中医中具有滋阴清热、益胃生津的功效。
3. 其他来源：近年来有报道在部分苔藓植物和地衣中也发现了山药素III或其结构类似物，提示该化合物在植物界中的分布可能比预期更为广泛。

植物中山药素III的含量受多种因素影响，包括植物种类、生长环境、采收季节、组织部位等。一般而言，块茎和根茎部位含量较高，这可能与这些组织作为次生代谢产物储存器官的功能有关。

提取与分离纯化方法

山药素III的提取和纯化通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下步骤：

1. 原料预处理：新鲜或干燥的植物材料经粉碎后，采用有机溶剂进行提取。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂。研究表明，70%-95%的乙醇水溶液对山药素III的提取效率较高，这与其适中的极性相匹配。

2. 提取方法：
- 冷浸法：室温下用溶剂浸泡植物粉末24-72小时，操作温和但耗时较长。
- 回流提取法：加热回流提取2-4小时，效率较高但可能导致热敏性成分降解。
- 超声辅助提取：利用超声波的空化效应破坏细胞壁，提高提取效率，通常30-60分钟即可完成。
- 微波辅助提取：微波加热使细胞内温度迅速升高，加速目标成分溶出，具有快速、高效的优点。

3. 初步纯化：粗提物经减压浓缩后，采用液-液萃取法进行初步分离。通常使用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂依次萃取，山药素III主要富集在乙酸乙酯萃取部位。

4. 色谱分离：
- 硅胶柱色谱：采用正相硅胶柱，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱，可实现初步分离。
- 凝胶柱色谱：Sephadex LH-20凝胶柱色谱常用于进一步纯化，利用分子筛效应去除色素和杂质。
- 制备型高效液相色谱：对于高纯度要求，可采用C18反相制备柱，以甲醇-水或乙腈-水系统等度或梯度洗脱，获得纯度达98%以上的山药素III单体。

5. 结构鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等方法进行结构确证。

近年来，随着绿色化学理念的推广，超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SFE）和深共晶溶剂（Deep Eutectic Solvents, DESs）提取等新型技术也开始应用于山药素III的提取，这些方法具有溶剂消耗少、环境友好等优势，但工业化应用仍需进一步优化。

药理活性研究

抗肿瘤活性

山药素III最引人注目的药理活性是其抗肿瘤作用。体外和体内研究均表明，该化合物对多种肿瘤细胞系表现出显著的生长抑制和细胞毒性作用。

1. 抑制肿瘤细胞增殖：MTT法和CCK-8法检测结果显示，山药素III对乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、肺癌（A549、H1299）、肝癌（HepG2、Huh7）、结直肠癌（HCT116、SW480）、前列腺癌（PC3、DU145）等多种癌细胞系具有剂量和时间依赖性的增殖抑制作用。其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在10-50 μM范围内，不同细胞系敏感性存在差异。

2. 诱导细胞凋亡：流式细胞术分析表明，山药素III处理可导致肿瘤细胞出现典型的凋亡特征，包括磷脂酰丝氨酸外翻、线粒体膜电位下降、caspase-3/9活化以及DNA片段化。进一步研究发现，该化合物通过调控Bcl-2家族蛋白的表达，上调促凋亡蛋白Bax、Bad，下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2，从而激活线粒体途径的细胞凋亡。

3. 抑制细胞迁移和侵袭：划痕实验和Transwell小室实验显示，山药素III在亚毒性浓度下即可显著抑制多种癌细胞的迁移和侵袭能力。这一作用与其抑制上皮间质转化（EMT）密切相关。经山药素III处理后，上皮标志物E-cadherin表达上调，而间质标志物N-cadherin、Vimentin和Snail表达下调，表明该化合物能够逆转或抑制EMT过程。

4. 抗血管生成作用：鸡胚绒毛尿囊膜实验和内皮细胞管形成实验表明，山药素III能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管新生，减少肿瘤微血管密度，从而间接抑制肿瘤生长和转移。

其他药理活性

除抗肿瘤活性外，山药素III还展现出其他多种生物活性：

1. 抗氧化活性：DPPH自由基清除实验和ABTS⁺自由基清除实验显示，山药素III具有中等强度的抗氧化能力，其酚羟基结构能够有效清除自由基，保护细胞免受氧化应激损伤。

2. 抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，山药素III能够抑制促炎因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的释放，同时降低一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，表现出抗炎潜力。

3. 神经保护作用：鉴于其血脑屏障高穿透性，山药素III的神经保护活性也受到关注。研究发现，该化合物能够减轻β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞毒性，抑制氧化应激和炎症反应，提示其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的潜在应用价值。

4. 抗菌活性：部分研究报道山药素III对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见致病菌具有一定的抑制作用，但活性相对较弱，可能与其作为植物抗毒素的天然功能有关。

作用机制与分子靶点

山药素III的抗肿瘤作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，呈现出多靶点、多途径的作用特点。以下从主要信号通路和关键靶点蛋白两个层面进行阐述。

主要信号通路调控

1. FAK-AKT信号通路：这是山药素III抗肿瘤作用的核心机制之一。粘着斑激酶（FAK）是一种非受体酪氨酸激酶，在细胞粘附、迁移和存活中发挥关键作用。山药素III能够显著抑制FAK的磷酸化激活，进而阻断其下游AKT信号通路。AKT（蛋白激酶B）的磷酸化水平降低导致其下游效应分子如mTOR、GSK-3β、FOXO等活性改变，最终抑制细胞增殖、促进凋亡、减少迁移和侵袭。研究表明，FAK-AKT通路的抑制是山药素III发挥抗EMT作用的关键上游事件。

2. STAT3信号通路：信号转导和转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤中持续激活，促进肿瘤细胞增殖、存活和免疫逃逸。山药素III能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其核转位和转录激活功能。STAT3活性的下调导致其靶基因如Cyclin D1、Survivin、Bcl-xL、MMP2等的表达降低，从而抑制肿瘤进展。

3. MAPK信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族包括ERK、JNK和p38等成员，在细胞增殖、分化和应激反应中起重要作用。山药素III对MAPK通路的影响具有细胞类型依赖性。在某些肿瘤细胞中，该化合物可抑制ERK1/2的磷酸化，而在另一些细胞中则可激活p38和JNK，诱导应激反应和凋亡。这种差异可能反映了不同肿瘤细胞中信号网络的复杂性。

4. HIF-1α信号通路：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是肿瘤适应低氧微环境的关键转录因子。山药素III能够抑制HIF-1α的蛋白表达和转录活性，减少其靶基因如VEGF、GLUT1、LDHA等的表达，从而抑制肿瘤血管生成和糖酵解代谢重编程（Warburg效应）。

关键分子靶点

1. 凋亡调控蛋白：
- MCL1：髓系细胞白血病-1（MCL1）是Bcl-2家族中的抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中高表达。山药素III可下调MCL1蛋白水平，解除其对线粒体外膜通透化的抑制，促进细胞色素c释放和caspase级联激活。
- BCL2：B细胞淋巴瘤-2（BCL2）是经典的抗凋亡蛋白。山药素III通过转录和翻译后修饰机制降低BCL2表达，同时上调促凋亡蛋白Bax，改变Bax/BCL2比值，推动细胞走向凋亡。

2. 基质金属蛋白酶：基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解细胞外基质的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起核心作用。山药素III通过抑制MMP2的基因表达和酶活性，减少基底膜降解，从而抑制肿瘤细胞的侵袭能力。

3. 拓扑异构酶：拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是DNA复制和转录所必需的酶，也是多种化疗药物的靶点。研究表明，山药素III能够抑制TOP1和TOP2A的活性，干扰DNA拓扑结构，导致DNA损伤和细胞周期阻滞，这可能是其抗增殖作用的另一机制。

4. 核受体与代谢酶：
- ESR1（雌激素受体α）：在雌激素受体阳性乳腺癌中，山药素III可下调ESR1表达或拮抗其转录活性，发挥抗雌激素样作用。
- CYP19A1（芳香化酶）：该酶催化雄激素向雌激素的转化。山药素III对CYP19A1的抑制作用提示其可能通过降低局部雌激素水平来抑制激素依赖性肿瘤的生长。

多靶点网络调控

山药素III的抗肿瘤作用并非单一靶点的线性调控，而是通过干扰多个信号节点形成网络调控效应。例如，FAK-AKT通路的抑制可同时影响EMT进程、细胞存活和代谢重编程；STAT3的下调则影响炎症-肿瘤转化、免疫逃逸和血管生成。这种多靶点作用模式使得肿瘤细胞难以通过单一基因突变产生耐药性，为克服临床耐药提供了潜在优势。

成药性评价与药代动力学

药物相似性评估

基于Lipinski“五规则”（Rule of Five）和Veber规则，对山药素III的药物相似性进行评估：
- 分子量244.29 Da（<500），符合要求
- LogP 3.09（<5），符合要求
- 氢键供体数：2个酚羟基（<5），符合要求
- 氢键受体数：3个氧原子（<10），符合要求
- 可旋转键数：4个（<10），符合Veber规则
- TPSA 49.69 Ų（<140 Ų），符合要求

上述参数表明，山药素III具有良好的口服药物相似性，符合经典药物筛选标准。然而，水溶性偏低（0.26 mg/mL）可能成为其口服生物利用度的限制因素，需要通过制剂手段加以改善。

药代动力学特性

1. 吸收：基于LogP和TPSA预测，山药素III具有较好的肠道透膜性，口服吸收可能较为迅速。但低水溶性可能导致溶出速率受限，影响吸收程度。采用固体分散体、脂质纳米粒或环糊精包合等技术可提高其表观溶解度和溶出速率。

2. 分布：高血脑屏障穿透性提示该化合物在脑组织中可能有较高分布，这为治疗脑胶质瘤提供了有利条件，但也需要关注对正常脑组织的潜在毒性。血浆蛋白结合率预计中等偏高，可能影响游离药物浓度。

3. 代谢：酚羟基结构是II相代谢酶（如UDP-葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）的常见底物，山药素III可能在肝脏和肠道中发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，形成水溶性代谢物排出体外。此外，甲氧基可能经细胞色素P450酶（CYP450）介导的O-去甲基化代谢。代谢稳定性研究尚需系统开展。

4. 排泄：代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较小，原型药物也可能经肾小球滤过，但肾小管重吸收可能较高，延长体内滞留时间。

安全性评价

• 遗传毒性：Ames试验结果为阴性，初步表明无致突变性。但需进一步开展体外微核试验和体内染色体畸变试验以全面评估遗传毒性风险。
• 心脏毒性：hERG抑制阴性，降低了QT间期延长的风险。但仍需进行体内心电图监测以排除其他潜在的心脏毒性。
• 急性毒性：初步动物实验显示，山药素III的急性毒性较低，LD₅₀值可能大于1000 mg/kg，安全窗口较宽。但长期毒性研究尚缺乏，需要系统评估其对肝脏、肾脏、神经系统等重要器官的慢性毒性。
• 靶点相关毒性：由于对FAK、STAT3等信号通路的抑制可能影响正常细胞的生理功能，需关注可能出现的伤口愈合延迟、免疫抑制等不良反应。

制剂开发策略

针对山药素III水溶性低的问题，可考虑以下制剂策略：
1. 脂质体制剂：利用脂质双分子层包裹药物，提高生物利用度并实现靶向递送。
2. 聚合物纳米粒：采用PLGA、PCL等生物可降解聚合物制备纳米粒，控制药物释放。
3. 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，改善脂溶性药物的口服吸收。
4. 共晶技术：与合适的共晶形成物形成药物共晶，提高溶解度和稳定性。
5. 前药设计：在酚羟基上引入磷酸酯、氨基酸酯等基团，提高水溶性，在体内经酶解转化为活性原型药物。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于现有药理研究，山药素III在以下肿瘤类型中具有潜在临床应用价值：

1. 乳腺癌：特别是三阴性乳腺癌（TNBC）和雌激素受体阳性乳腺癌。通过抑制FAK-AKT通路和EMT，山药素III可能有效抑制乳腺癌的转移，同时其抗雌激素作用可辅助内分泌治疗。

2. 肺癌：对非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖和迁移抑制作用，以及抗血管生成活性，使其成为肺癌治疗的候选药物。

3. 肝癌：通过抑制HIF-1α和STAT3信号，可能改善肝癌的缺氧微环境和免疫抑制状态。

4. 脑胶质瘤：高血脑屏障穿透性使其在脑肿瘤治疗中具有独特优势，值得深入研究其对胶质母细胞瘤（GBM）的作用。

5. 结直肠癌：对EMT和MMP2的抑制作用可减少结直肠癌的肝转移。

联合用药策略

鉴于天然产物通常作用温和、多靶点但效力有限，联合用药可能是发挥山药素III临床价值的重要途径：

1. 与化疗药物联用：与紫杉醇、顺铂、阿霉素等传统化疗药物联用，可能通过不同机制协同增强抗肿瘤效果，同时降低化疗药物的剂量和毒性。
2. 与靶向药物联用：与FAK抑制剂、AKT抑制剂或STAT3抑制剂联用，可能产生信号通路的双重阻断效应。
3. 与免疫检查点抑制剂联用：通过调节肿瘤微环境，增强PD-1/PD-L1抗体的治疗效果。
4. 与天然产物联用：与其他具有抗肿瘤活性的天然化合物（如白藜芦醇、姜黄素）联用，发挥多靶点协同作用。

面临的挑战与研究方向

尽管山药素III展现出良好的抗肿瘤潜力，但从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战：

1. 药代动力学优化：需要系统开展体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄特征，并开发合适的制剂以提高生物利用度。

2. 毒性谱全面评估：开展长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等安全性评价，特别是对中枢神经系统的潜在影响需要重点关注。

3. 作用机制深入解析：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）和系统生物学方法，全面揭示山药素III的分子靶点和作用网络，为精准用药提供依据。

4. 构效关系研究：合成山药素III的结构类似物，系统研究取代基类型、位置和数目对活性的影响，为结构优化和先导化合物发现提供指导。

5. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，设计合理的临床试验方案，从I期剂量爬坡试验开始，逐步验证其安全性和有效性。

6. 资源可持续性：由于天然提取产量有限，需要开发化学合成或生物合成方法，确保药物开发的原料供应。目前已有文献报道山药素III的全合成路线，但产率和成本仍需优化。

结语

山药素III作为一种天然芪类化合物，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在抗肿瘤药物研发领域展现出令人瞩目的潜力。从植物化学的发现到分子机制的阐明，从体外活性筛选到成药性评价，研究者们已经为这一天然产物搭建了较为完整的研究框架。其通过抑制FAK-AKT信号通路和EMT过程来抑制肿瘤转移的作用机制，为开发新型抗转移药物提供了重要启示。同时，良好的药物相似性参数和初步安全性数据，为其进一步开发奠定了基础。

然而，从天然产物到临床药物是一条充满挑战的道路。山药素III的水溶性限制、药代动力学特性不明确、长期毒性数据缺乏等问题，都需要在后续研究中系统解决。随着药物化学、药剂学、药理学和毒理学等多学科的协同攻关，以及新型制剂技术和药物递送系统的发展，山药素III有望在不久的将来进入临床前开发阶段，最终为癌症患者带来新的治疗选择。

天然产物是大自然赋予人类的宝贵财富，山药素III的研究历程再次证明，从传统药用植物中挖掘活性成分，结合现代药理学和药物化学手段进行深入开发，仍然是创新药物发现的重要途径。期待未来有更多关于山药素III的研究成果涌现，推动这一天然产物从实验室走向临床，为人类健康事业做出贡献。