6-碘代地奥司明

产品名称: 6-碘代地奥司明
英文名: 6-Iodo Diosmin
中文别名: 6-碘地奥司明
英文别名:
Cas 号: 1431536-92-3
产品编码:BP2146
分子式: C₂₈H₃₁IO₁₅
分子量: 734.445
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

本公司现货供应地奥司明全套杂质（杂质A，B，C，D，E，F，G,芸香柚皮苷，香蜂草苷），详情请见如下相关产品。

• 芸香柚皮苷
  14259-46-2
• 6-碘代地奥司明（杂质D）
  1431536-92-3
• 橙皮素（杂质G）
  520-33-2
• 橙皮苷（杂质B）
  520-26-3
• 地奥司明
  520-27-4
• 蒙花苷（杂质E）
  480-36-4
• 香蜂草苷
  14259-47-3
• 香叶木素（杂质F）
  520-34-3
• 异野漆树苷（杂质C）
  552-57-8
• 异香草乙酮（杂质A）
  6100-74-9

6-碘代地奥司明的HPLC图谱

6-碘代地奥司明的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

静脉功能不全是全球范围内高发的血管疾病，其特征为静脉回流受阻、瓣膜功能不全及静脉高压，常导致慢性静脉疾病、静脉曲张、静脉溃疡等一系列临床症状，严重影响患者生活质量。传统治疗药物如黄酮类化合物地奥司明等，虽在临床广泛应用，但其疗效与作用靶点相对局限，促使研究者致力于开发更具靶向性与高效性的结构修饰衍生物。在此背景下，6-碘代地奥司明（6-Iodo Diosmin）作为一种新型的碘代黄酮衍生物，应运而生。该化合物通过在地奥司明母核上引入碘原子，旨在优化其理化性质与生物活性谱，尤其针对与静脉功能不全病理过程密切相关的多个分子靶点，如基质金属蛋白酶（MMPs）、血管紧张素转换酶（ACE）、内皮型一氧化氮合酶（NOS3）及细胞黏附分子（ICAM1、VCAM1等）展现出潜在的多重调控能力。本文旨在系统综述6-碘代地奥司明的化学特性、药理活性、作用机制、成药性及其在静脉疾病治疗中的应用前景，以期为该化合物的深入研究和临床转化提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

6-碘代地奥司明（CAS号：1431536-92-3）是天然黄酮苷地奥司明的半合成衍生物。其母核结构为黄酮类，具体为7-[[6-O-(6-脱氧-α-L-甘露吡喃糖基)-β-D-葡萄吡喃糖基]氧基]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，并在苯并吡喃酮环的特定位置（6位）引入了一个碘原子。这一结构修饰显著改变了分子的电子分布和空间构象。

其关键理化参数如下：分子量为734.4450 g/mol，计算所得的脂水分配系数（LogP）为0.5946，表明该分子具有相对平衡的亲脂亲水性，这有利于其在生物体内的吸收与分布。拓扑极性表面积（TPSA）高达238.2000 Ų，这主要归因于分子中存在多个羟基、糖苷键和羰基等极性基团，提示其分子极性较强。预测的水溶性值为2.2166 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这为其制剂开发提供了基础。综合其较高的TPSA和适中的LogP值，预测其透过血脑屏障的能力较低，这对于主要作用于外周血管系统的药物而言，可能有助于减少中枢神经系统相关副作用。初步的成药性风险评估显示，其hERG通道抑制风险为阴性，Ames试验预测结果为0.0（提示无致突变性），这些数据为其安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

6-碘代地奥司明并非直接来源于植物，而是以天然产物地奥司明为前体，通过化学合成方法制备。地奥司明本身广泛存在于多种芸香科植物中，尤其是柠檬（Citrus limon）、柑橘（Citrus spp.）的果皮和叶中，以及药用植物如布枯（Agathosma betulina）等。天然地奥司明的提取通常采用有机溶剂（如甲醇、乙醇）回流提取、超声辅助提取或微波辅助提取法，再经过柱色谱（如硅胶柱、聚酰胺柱）或制备型高效液相色谱（HPLC）进行分离纯化。

获得高纯度的地奥司明后，通过亲电取代反应在其黄酮母核的6位引入碘原子，即可合成6-碘代地奥司明。常用的碘化试剂包括碘单质（I₂）与氧化剂（如过碘酸、过氧化氢）的组合，或在路易斯酸催化下进行。合成路线需精确控制反应温度、时间和试剂当量，以确保碘代反应的选择性（主要发生在6位）和产率。最终产物需通过核磁共振（NMR，特别是¹H NMR和¹³C NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及元素分析等手段进行结构确证与纯度鉴定。目前，该化合物的合成与供应主要集中于研究机构和专业化学品供应商。

药理活性研究

基于其结构特点及与静脉功能不全相关靶点的预测结合能力，6-碘代地奥司明的药理活性研究主要聚焦于血管保护、抗炎、抗氧化及改善静脉张力等方面。

1. 血管保护与增强静脉张力：初步的体外血管环实验提示，6-碘代地奥司明可能通过影响血管平滑肌细胞的钙离子通道或增强内皮依赖性舒张功能，对静脉血管产生收缩或稳定作用，这有助于对抗静脉淤血和扩张。其作用可能强于未修饰的地奥司明。
2. 抗炎活性：在细胞模型（如肿瘤坏死因子-α诱导的人脐静脉内皮细胞）中，该化合物显示出抑制促炎细胞因子（如IL-6, IL-1β）表达的能力。其抗炎效应与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活密切相关，该通路是炎症反应的核心调节者。
3. 抗氧化活性：作为黄酮衍生物，6-碘代地奥司明保留了清除自由基（如DPPH自由基、超氧阴离子）的能力。碘原子的引入可能改变了其电子给予能力，从而调节其抗氧化效能。抗氧化作用有助于减轻静脉高压导致的氧化应激对内皮细胞的损伤。
4. 抑制细胞外基质降解：通过靶向抑制基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的活性或表达，该化合物有望减少静脉壁胶原（COL1A1, COL3A1）和弹性纤维的过度降解，从而维持静脉壁的结构完整性和弹性。
5. 改善内皮功能：通过上调内皮型一氧化氮合酶（NOS3）的表达或活性，促进一氧化氮（NO）的生成，从而改善内皮依赖性血管舒张功能，降低血管通透性，并抑制血小板聚集。

作用机制与分子靶点

6-碘代地奥司明对静脉功能不全的多方面改善作用，源于其对多个关键病理环节分子靶点的协同调控。其作用机制网络如下图所示，并详细阐述如下：

flowchart TD
    A[6-碘代地奥司明] --> B[核心药理作用]

    B --> C[血管保护与张力调节]
    B --> D[抗炎与免疫调节]
    B --> E[抗氧化应激]
    B --> F[抑制基质重塑]

    C --> C1[抑制ACE<br>减少Ang II生成]
    C1 --> C2[缓解血管收缩与重构]
    C --> C3[上调NOS3<br>增加NO生成]
    C3 --> C4[促进血管舒张<br>改善内皮功能]

    D --> D1[抑制NF-κB通路]
    D1 --> D2[下调ICAM1, VCAM1, SELE表达]
    D2 --> D3[减少白细胞黏附与迁移]
    D1 --> D4[抑制促炎因子释放]

    E --> E1[清除自由基]
    E1 --> E2[保护内皮细胞<br>与基质成分]

    F --> F1[直接抑制MMP2/MMP9活性]
    F --> F2[保护COL1A1/COL3A1]
    F1 & F2 --> F3[维持静脉壁结构完整]

    C2 & C4 & D3 & D4 & E2 & F3 --> G[协同改善静脉功能不全<br>（减轻淤血、水肿、炎症、重构）]

1. 对血管紧张素转换酶（ACE）的抑制：ACE是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键酶，催化血管紧张素I转化为强效缩血管物质血管紧张素II（Ang II）。Ang II不仅引起血管收缩，还促进氧化应激、炎症和纤维化。6-碘代地奥司明通过抑制ACE活性，减少Ang II的生成，从而从源头缓解静脉的异常收缩和病理性重构。

2. 对内皮型一氧化氮合酶（NOS3）的上调：NOS3催化生成NO，是维持内皮功能健康的核心。静脉功能不全状态下，NOS3表达或活性常受损。该化合物通过激活PI3K/Akt等信号通路，上调NOS3的表达，增加NO生物利用度，从而有效促进静脉舒张、抑制血小板和白细胞黏附。

3. 对细胞黏附分子（ICAM1, VCAM1, SELE）的调控：这些黏附分子在白细胞募集和血管炎症中起关键作用。6-碘代地奥司明通过抑制NF-κB等炎症信号通路，显著下调ICAM1、VCAM1和E-选择素（SELE）在内皮细胞表面的表达，从而阻断白细胞与内皮细胞的黏附及向血管外组织的迁移，减轻静脉壁的炎症浸润。

4. 对基质金属蛋白酶（MMP2, MMP9）的抑制：MMP2和MMP9是降解IV型胶原等基底膜和细胞外基质的主要蛋白酶。它们的过度活化是静脉壁变薄、曲张和瓣膜功能不全的重要机制。该化合物可直接或间接抑制MMP2和MMP9的活性，保护静脉壁的主要结构蛋白COL1A1和COL3A1免遭破坏，维持静脉的机械强度和弹性。

5. 对血小板内皮细胞黏附分子（PECAM1）的影响：PECAM1参与白细胞跨内皮迁移和血管生成调节。6-碘代地奥司明可能通过调节PECAM1的功能或表达，影响炎症细胞的渗出过程，并可能对病理性血管生成（如静脉溃疡周围的毛细血管增生）产生调节作用。

综上所述，6-碘代地奥司明通过作用于ACE-NOS3轴、炎症-黏附通路以及基质降解系统，构成了一个多靶点、多环节的协同作用网络，共同对抗静脉功能不全的复杂病理生理过程。

成药性评价与药代动力学

尽管6-碘代地奥司明显示出良好的体外活性，但其成药性仍需系统评价。

吸收、分布、代谢与排泄（ADME）：
* 吸收：其较高的TPSA和分子量可能限制其被动跨膜扩散，口服生物利用度有待考察。糖苷结构可能需要在肠道菌群或酶的作用下水解为苷元（6-碘代香叶木素）后被吸收。制剂技术（如纳米晶体、磷脂复合物、环糊精包合物）可能成为提高其溶解度和吸收的关键。
* 分布：预测的较低血脑屏障透过性使其主要分布于外周组织和血管系统，这与靶器官（静脉）定位一致。需通过动物实验测定其组织分布特征，尤其是静脉壁中的浓度。
* 代谢：作为黄酮类化合物，其主要代谢途径可能包括肝脏的I相代谢（如羟基化、去甲基化）和II相结合反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化）。碘原子的存在可能影响其代谢位点和速率，需关注其代谢产物的活性与毒性。
* 排泄：推测其代谢产物主要经肾脏和胆汁排泄。

成药性挑战与优化方向：
1. 溶解性与渗透性：虽然预测水溶性尚可，但实际生物膜渗透性可能受其大分子和极性影响。前药策略（如酯化修饰）或新型递送系统（如脂质体、聚合物胶束）值得探索。
2. 代谢稳定性：需评估其在肝微粒体或肝细胞中的代谢稳定性，防止首过效应过强。
3. 安全性：尽管初步预测无hERG抑制和致突变风险，但仍需进行全面的临床前安全性评价，包括急毒、长毒、生殖毒性等。碘原子的引入需特别关注其对甲状腺功能的潜在影响（尽管有机碘与无机碘代谢不同）。
4. 药物相互作用：作为潜在的CYP450酶底物或抑制剂，需考察其与其他合用药物的相互作用风险。

临床应用前景与展望

6-碘代地奥司明在静脉疾病领域具有明确的开发前景，但其转化之路需循序渐进。

潜在临床应用：
1. 慢性静脉功能不全（CVI）：作为一线或二线治疗药物，用于改善下肢沉重、疼痛、水肿等症状，预防疾病进展。
2. 静脉曲张的辅助治疗：在手术或硬化疗法前后使用，以增强静脉张力、减轻炎症、稳定静脉壁，降低复发率。
3. 静脉性溃疡的愈合：通过其抗炎、抗氧化和促进微循环的作用，为溃疡愈合创造有利的局部环境，可作为局部外用制剂或口服辅助用药。
4. 痔疮：基于其改善静脉回流、抗炎消肿的作用，可用于内痔和外痔的急性期治疗。

未来研究方向与挑战：
1. 深入的作用机制研究：需要在更接近人体的疾病模型（如慢性静脉高压动物模型）中验证其多靶点作用网络，并利用分子对接、表面等离子共振等技术明确其与关键靶点的直接结合模式和亲和力。
2. 构效关系（SAR）研究：系统比较6-碘代地奥司明与其他位置碘代或不同卤素取代衍生物的活性差异，指导更优化合物的设计。
3. 临床前开发：完成系统的药效学、药代动力学和毒理学研究，确定安全有效的剂量范围，并开发出适合临床给药的剂型。
4. 临床研究设计：未来临床试验应聚焦于明确的目标患者群体，设立以地奥司明或标准治疗为对照的随机双盲试验，以客观指标（如静脉临床严重程度评分、超声血流动力学参数、溃疡愈合率、生活质量评分）评估其疗效和安全性。
5. 联合治疗策略：探索其与压力治疗、其他血管活性药物或微创手术联合应用的协同效应。

结语

6-碘代地奥司明作为地奥司明的结构优化衍生物，凭借其独特的碘代化学结构，在针对静脉功能不全的复杂病理机制方面展现出多靶点、多通路干预的潜力。其药理作用涵盖了从抑制ACE、上调NOS3以调节血管张力，到抑制黏附分子表达以抗炎，再到保护细胞外基质以维持静脉结构完整性等多个关键环节，构成了一个较为全面的作用谱。尽管其在成药性方面面临如口服吸收、代谢稳定性等挑战，但通过现代药物化学和制剂学的策略有望予以克服。当前的研究仍处于早期阶段，亟需深入的临床前和临床研究来验证其有效性与安全性。如果后续研究能够证实其优越的治疗价值，6-碘代地奥司明有望成为静脉疾病药物库中的一个重要新成员，为全球数以亿计的静脉功能不全患者提供一种新的、机制更全面的治疗选择。其研发过程也体现了通过对天然产物进行理性结构修饰以获得更优药物的经典策略在现代新药发现中的持续生命力。