大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷

产品名称: 大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷
英文名: Chrysophanol triglucoside
中文别名:
英文别名: Chrysophanol 1-O-β-D-Glucopyranosyl-(1-3)-O-β-D-glucopyranosyl-(1-6)-O-β-D-glucopyranoside
Cas 号: 120181-07-9
产品编码:BP4458
分子式: C₃₃H₄₀O₁₉
分子量: 740.664
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

糖尿病及其并发症已成为全球性的重大公共卫生挑战，而传统降糖药物在长期应用中的副作用及局限性促使研究者不断从天然产物中探寻新的治疗策略。蒽醌类化合物作为一类广泛存在于多种药用植物中的次级代谢产物，以其多样的生物活性而备受关注，尤其在抗炎、抗菌、抗肿瘤及降糖等领域展现出巨大潜力。决明子作为传统中药，其清热明目、润肠通便的功效已为世人所熟知，现代药理学研究揭示其富含的蒽醌类成分是其发挥多种药理作用的关键物质基础。

大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷（Chrysophanol triglucoside, CAS: 120181-07-9）正是从决明子中分离得到的一种代表性蒽醌苷类化合物。与游离型蒽醌（如大黄酚）相比，其糖苷化结构通常赋予其更好的水溶性和生物利用度，并可能改变其作用靶点与活性谱。近年来的研究初步揭示，该化合物对糖尿病治疗的两个关键酶——蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）和α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）具有显著的抑制活性，提示其在调控胰岛素信号通路和延缓碳水化合物吸收方面具有双重潜力，为开发新型抗糖尿病药物提供了新颖的先导结构。此外，其作为决明子中蒽醌苷类成分之一，与传统认知的泻下作用密切相关，其作用机制涉及肠道离子通道和水通道蛋白的调控，体现了天然产物多靶点、多途径作用的特点。本文旨在系统综述大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制及其成药性潜力，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷的化学结构以大黄酚（Chrysophanol，即1,8-二羟基-3-甲基蒽醌）为苷元。其结构特征在于，大黄酚母核C-1位的羟基通过O-糖苷键与一个三糖链相连。该三糖链为β-构型的葡萄糖基，具体连接顺序为：大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖基-(1→?)-β-D-葡萄糖基-(1→?)-β-D-葡萄糖苷（具体糖链连接位点需根据更精确的波谱数据确定）。这种连接方式使其分子量显著增大，达到740.6640 Da。

其理化性质深受糖苷化结构的影响：
1. 溶解性：引入三个亲水性葡萄糖基团极大地改善了母核大黄酚的脂溶性。计算所得脂水分配系数（LogP）为-0.6225，表明其具有亲水性。理论极性表面积（TPSA）高达312.0500 Ų，进一步印证了其强极性。预测的水溶性数值为10.8616（单位通常为mg/mL或logS），显示其具有良好的水溶性，这有利于其在水性介质（如肠液）中的溶解和吸收。
2. 稳定性：作为O-糖苷化合物，其在酸性环境下可能发生水解，断裂糖苷键释放出大黄酚苷元及寡糖。在肠道菌群的作用下，这种水解反应是常见的代谢途径，可能影响其生物活性形式。
3. 光谱特征：作为蒽醌苷，其在紫外-可见光区具有典型的蒽醌吸收峰（通常在220-230 nm， 250-270 nm， 280-290 nm及430-450 nm附近）。红外光谱可显示羟基、羰基（蒽醌母核）及糖苷键的特征吸收。核磁共振氢谱和碳谱能清晰地区分苷元上芳香质子、甲基质子与糖基上大量的脂肪族质子，以及相应的碳信号，是鉴定其结构的关键手段。

植物来源与提取方法

大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷主要来源于豆科植物决明（Cassia obtusifolia L.）或小决明（Cassia tora L.）的干燥成熟种子，即中药决明子。决明子中蒽醌类成分丰富，包括游离型（如大黄酚、大黄素甲醚、决明素等）和结合型（主要为各类葡萄糖苷），大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷是其中重要的结合型蒽醌成分之一。

其提取与分离通常遵循以下流程：
1. 提取：常采用溶剂提取法。鉴于蒽醌苷类的极性，常用甲醇、乙醇或不同浓度的乙醇-水溶液作为提取溶剂，通过加热回流、超声辅助或微波辅助提取以提高效率。有时先采用石油醚等低极性溶剂脱脂，再用醇类溶剂提取目标成分。
2. 富集与分离：粗提物经减压浓缩后，可利用蒽醌类成分的特性进行初步富集。例如，利用其酸性，采用pH梯度萃取法（如依次用乙醚萃取游离蒽醌，再用碱性水溶液萃取蒽醌苷，酸化后析出）。进一步的纯化高度依赖现代色谱技术。
* 柱层析：常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）柱层析，用水和不同浓度乙醇梯度洗脱，蒽醌苷类通常在中高浓度乙醇洗脱部位富集。硅胶柱层析也是常用方法，洗脱系统多为氯仿-甲醇-水等混合溶剂。
* 高效液相色谱：制备型高效液相色谱（HPLC）是获得高纯度单体的最终关键步骤。通常使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行梯度洗脱，根据紫外检测器（检测波长常设在254 nm或280 nm附近）的峰形进行收集。
3. 鉴定：分离得到的单体化合物，需通过质谱（MS，如ESI-MS确定分子量）、核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR如HSQC、HMBC等确定详细结构）及与文献数据对比进行最终的结构确证。

药理活性研究

大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷的药理活性研究目前虽处于初级阶段，但已显示出在代谢性疾病和胃肠道功能调节方面的明确潜力。

1. 抗糖尿病活性：这是该化合物最具前景的活性方向。研究表明，其对两个关键的糖尿病相关靶酶具有抑制效应。

   • PTP1B抑制：PTP1B是胰岛素信号通路的关键负调控因子，其过度表达会导致胰岛素抵抗。大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷能以浓度依赖的方式抑制PTP1B活性，其IC50值为80.17 µM。通过抑制PTP1B，该化合物有望增强胰岛素受体的磷酸化水平，促进下游信号传导，从而改善胰岛素敏感性。
   • α-葡萄糖苷酶抑制：α-葡萄糖苷酶是小肠刷状缘上负责将寡糖分解为单糖的关键酶，抑制其活性可以延缓碳水化合物的消化吸收，降低餐后血糖峰值。该化合物对α-葡萄糖苷酶的IC50值为197.06 µM，显示出中等的抑制能力。这种双重抑制机制（改善胰岛素敏感性和控制餐后血糖）为其作为新型抗糖尿病先导化合物提供了理论基础。

2. 泻下作用：作为决明子中蒽醌苷类成分，其泻下活性是其传统功效的现代科学阐释。蒽醌苷类本身不被上消化道吸收，到达结肠后经肠道菌群水解，释放出具有活性的苷元（大黄酚）。苷元刺激结肠黏膜，通过复杂的机制（详见下节）促进肠道蠕动和水分分泌，产生缓泻效果。其泻下作用相对温和，属于刺激性泻药范畴。

3. 潜在的其他活性：基于其母核结构大黄酚已知的活性，大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷可能还具有抗氧化、抗炎等活性，但这些活性有待针对该糖苷形式的专门研究予以证实。糖苷化可能改变其细胞渗透性和作用靶点，从而产生与苷元不同的生物活性谱。

作用机制与分子靶点

大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷的药理作用涉及多靶点、多途径的复杂网络。

1. 抗糖尿病作用机制：

   • 直接酶抑制：其核心机制是作为竞争性或非竞争性抑制剂，直接与PTP1B酶的活性中心或变构部位结合，阻碍其与底物（如磷酸化的胰岛素受体）的作用。对于α-葡萄糖苷酶，它可能模拟寡糖底物，与酶的催化位点结合，阻止真正的底物进入，从而延缓糖类水解。
   • 信号通路调控：通过抑制PTP1B，解除其对胰岛素受体（IR）和胰岛素受体底物（IRS）去磷酸化的抑制作用，从而增强胰岛素刺激的PI3K/Akt信号通路活性，促进葡萄糖转运体4（GLUT4）转位，增加骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用。

2. 泻下作用机制：该作用主要归因于其被结肠细菌代谢后产生的苷元（大黄酚）。苷元通过以下靶点介导促分泌和促蠕动效应：

   • 离子通道与转运体：
     • 抑制Na+/K+-ATP酶及Na+/K+/2Cl- 协同转运体（SLC12A2）：减少肠上皮细胞基底侧对Na+和Cl-的摄取，降低细胞内离子浓度，间接影响顶端膜的吸收功能。
     • 激活囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）氯离子通道：促进Cl-向肠腔的分泌，这是增加肠液分泌的关键步骤。
     • 调控钾离子通道：如抑制内向整流钾通道（KCNJ13）或激活大电导钙激活钾通道（KCNMA1），影响上皮细胞膜电位，为Cl-分泌提供驱动力。
     • 影响钠离子通道：如抑制上皮钠通道（ENaC，由SCNN1B等亚基组成），减少Na+的重吸收。
   • 水通道蛋白：下调结肠上皮细胞顶端膜上的水通道蛋白3（AQP3），减少肠道对水分的重吸收，使水分保留在肠腔内。
   • 前列腺素与肠道神经系统：蒽醌苷元还能刺激肠黏膜合成和释放前列腺素，并可能局部刺激肠道神经丛，增强结肠平滑肌（结肠带）的收缩，共同导致肠内容物推进加速和粪便软化。

   这些靶点（SLC5A1, CFTR, AQP3, KCNJ13, SLC12A2, KCNMA1, SCNN1B）构成了一个复杂的网络，共同调控肠道电解质和水的平衡以及运动功能。大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷作为前药，在结肠经菌群代谢后，其苷元正是通过作用于这一网络发挥泻下功效。

成药性评价与药代动力学

基于其计算和预测的理化参数及初步的体外毒性数据，可对其成药性进行初步评估。

1. 类药性初步分析：

   • 分子量（740.66）：远超过传统类药五规则（Rule of Five）中分子量小于500 Da的建议，这主要归因于庞大的三糖基团。这可能会影响其口服吸收和跨膜转运。
   • 脂溶性（LogP = -0.62）：良好的亲水性有利于其在胃肠道水性环境中的溶解，这是口服吸收的有利因素。
   • 极性表面积（TPSA = 312.05 Ų）：极高的TPSA通常与较差的细胞膜渗透性相关，预示着其口服生物利用度可能较低，难以透过血脑屏障（预测为“低”是合理的）。
   • 水溶性：预测的良好水溶性是其作为口服药物的一个优势。

2. 药代动力学预测：

   • 吸收：由于分子量大、极性高，其完整的糖苷形式可能主要通过旁细胞途径被动扩散，吸收效率有限。更可能的方式是作为“前药”，口服后在上消化道保持稳定，到达结肠后被肠道菌群特异性水解，释放出脂溶性更高、分子量更小的苷元（大黄酚）被吸收或局部发挥作用。
   • 分布：预测其血脑屏障透过性低，主要分布于外周组织。苷元形式可能具有更广泛的分布容积。
   • 代谢：除肠道菌群的水解代谢外，在肝脏可能经历II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。苷元大黄酚的代谢途径相对明确。
   • 排泄：其代谢产物可能主要经肾脏（水溶性结合物）和胆汁排泄。

3. 初步安全性评价：

   • hERG抑制：预测为“否”，提示其可能不抑制心脏快速延迟整流钾电流，心脏毒性风险较低，这是一个重要的安全性优势。
   • 遗传毒性：Ames试验结果为0.6（通常以回复突变菌落数与对照的比值表示，小于2通常认为阴性），初步提示其可能无直接的致突变性，但需要更完整的遗传毒性试验验证。
   • 潜在毒性：需关注长期使用蒽醌类泻药可能导致的结肠黑变病及对肠道神经的潜在损伤。作为抗糖尿病候选物，需评估其剂量依赖性的低血糖风险及对肝脏、肾脏的长期影响。

临床应用前景与展望

大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷作为一个具有明确双靶点抗糖尿病活性的天然产物，其临床应用前景与挑战并存。

1. 开发前景：

   • 新型抗糖尿病药物先导化合物：其独特的PTP1B和α-葡萄糖苷酶双重抑制特性，为开发既能改善胰岛素抵抗又能控制餐后血糖的单一分子或多靶点药物提供了新颖的化学骨架。通过合理的结构修饰（如优化糖基部分、对苷元进行改性），有望提高其活性、选择性和口服生物利用度。
   • 功能性食品或保健品添加剂：决明子本身是药食同源之物。该化合物作为其活性成分之一，可用于开发辅助调节血糖或润肠通便的功能性食品或膳食补充剂，市场接受度较高。
   • 泻下药物的质量标志物：在决明子及相关泻下中药的质量标准研究中，该化合物可作为特征性成分之一，用于控制药材和制剂的质量。

2. 面临的挑战：

   • 活性强度：目前报道的IC50值在微摩尔级别，作为药物先导化合物，其活性强度有待通过结构优化提升至纳摩尔级别。
   • 成药性优化：巨大的分子量和极性是其主要成药性瓶颈。未来的研究需要探索如何平衡其水溶性与膜渗透性，例如开发前药策略、寻找活性必需的最小糖基结构、或探索非口服给药途径。
   • 作用机制深度：现有研究多集中于体外酶抑制水平，亟需在细胞模型和动物模型（特别是糖尿病动物模型）中验证其体内降糖功效、明确其以何种形式（糖苷或苷元）发挥主要作用、以及全面评估其长期给药的安全性和对肠道菌群的影响。
   • 靶点选择性：需进一步评估其对PTP1B的选择性是否优于其他蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs），以避免脱靶效应。

3. 未来研究方向：

   • 构效关系研究：系统研究糖基数量、连接方式及苷元修饰对其活性、选择性和药代性质的影响。
   • 体内药效学与药代动力学研究：在糖尿病模型动物中评价其降糖、改善胰岛素敏感性的效果，并阐明其体内吸收、分布、代谢和排泄过程。
   • 组合用药研究：探索其与现有降糖药物（如二甲双胍、DPP-4抑制剂）联用的协同效应。
   • 作用机制网络药理学研究：利用网络药理学和分子对接技术，预测其可能作用的更多靶点和通路，并进行实验验证。

结语

大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷是从传统中药决明子中发掘出的一个具有重要研究价值的蒽醌苷类化合物。它不仅在传统泻下功效中扮演着前药的角色，通过肠道菌群代谢作用于复杂的离子通道和水通道网络，更在现代药理学研究中展现出通过抑制PTP1B和α-葡萄糖苷酶来干预糖尿病的双重潜力。尽管其较大的分子结构和当前的活性强度为其直接成药带来了挑战，但其明确的靶点作用、良好的水溶性及初步的安全性预测为其奠定了作为优秀先导化合物的基础。未来，通过多学科交叉的深入研究，包括药物化学的结构优化、药理学的作用机制深度解析以及药剂学的递送系统创新，大黄酚-1-O-β-三葡萄糖苷有望为开发具有全新作用机制的抗糖尿病药物或功能性产品提供重要的科学依据和物质来源，同时也为阐释决明子“药食同源”的科学内涵增添新的注解。