鹅去氧胆酸

产品名称: 鹅去氧胆酸
英文名: Chenodeoxycholic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 474-25-9
产品编码:SBP03907
分子式: C₂₄H₄₀O₄
分子量: 392.58
来源:
物理性状: Cryst.
化合物类型: Steroids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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鹅去氧胆酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

胆汁酸是胆固醇在肝脏中代谢的主要终产物，长期以来被视为单纯的消化液成分，负责乳化膳食脂肪和脂溶性维生素。然而，近三十年的研究彻底颠覆了这一传统认知，揭示了胆汁酸作为一类重要的信号分子，通过激活特定的核受体与膜受体，广泛参与调节能量代谢、葡萄糖稳态、免疫反应及肠道菌群平衡等生理病理过程。在众多胆汁酸中，鹅去氧胆酸作为一种疏水性的初级胆汁酸，因其独特的化学结构及关键性的生物学功能，已成为连接胆固醇代谢、胆汁淤积性疾病与代谢综合征研究的重要桥梁分子。其作为法尼醇X受体的内源性配体，在维持胆汁酸合成与肠肝循环稳态中扮演着“总开关”角色。自上世纪中叶被鉴定以来，鹅去氧胆酸的研究从最初的利胆作用，逐步拓展至对多种核受体与转运蛋白的调控，其药理价值在胆固醇性胆结石的溶石治疗中已得到临床验证。随着分子药理学与结构生物学的飞速发展，对鹅去氧胆酸作用网络的理解日益深入，为其在非酒精性脂肪性肝病、原发性胆汁性胆管炎等更广泛疾病领域的应用带来了新的曙光。本文旨在系统综述鹅去氧胆酸的化学特性、药理活性、分子作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该重要内源性物质的深度研究与转化提供全面的学术视角。

化学结构与理化性质

鹅去氧胆酸，化学名为3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸，CAS号为474-25-9，分子式为C₂₄H₄₀O₄，分子量为392.5800。其结构属于5β-胆烷酸骨架，是典型的C24类固醇衍生物。结构特征在于甾体母核的A/B环为顺式耦合（5β-H构型），并在C-3和C-7位各有一个α-构型的羟基，形成二羟基取代模式。C-17位连接一个五碳侧链，末端为羧基。这种3α,7α-二羟基结构是其区别于其他胆汁酸（如胆酸为3α,7α,12α-三羟基，脱氧胆酸为3α,12α-二羟基）的关键，也决定了其相对疏水的特性。

其理化性质与生物活性密切相关。计算所得的脂水分配系数（LogP）为4.0553，表明鹅去氧胆酸具有较高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜并与疏水性的配体结合口袋（如FXR的配体结合域）相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为77.7600 Ų，反映了其两个羟基和一个羧基所带来的极性。水溶性较低，约为0.0544 mg/mL，因此在生理环境中，鹅去氧胆酸主要与白蛋白结合在血液中运输，并在胆汁中与甘氨酸或牛磺酸结合形成共轭物（鹅脱氧胆酸盐），从而增加其水溶性和分泌入胆汁的能力。该化合物难以透过血脑屏障（预测为低渗透性），这限制了其对中枢神经系统的直接作用。重要的是，成药性初步评估显示其无明显的hERG钾通道抑制活性（致心律失常风险低），且Ames试验结果为阴性（无致突变性），为其良好的安全性奠定了基础。

植物来源与提取方法

严格而言，鹅去氧胆酸是动物源性产物，是哺乳动物（尤其是人类、鹅、猪等）肝脏中由胆固醇经经典途径合成的主要初级胆汁酸之一。在肝脏中，胆固醇在胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）这一限速酶的催化下，启动胆汁酸合成的经典途径，经过一系列羟化、侧链氧化及切割等步骤，最终生成鹅去氧胆酸和胆酸。因此，其天然来源并非植物，而是动物的胆汁。传统上，鹅去氧胆酸主要从家禽（特别是鹅）的胆汁中提取，这也是其中文名称的由来。

工业上获取鹅去氧胆酸主要采用生物提取与化学半合成相结合的方法。1. 生物提取法：以动物胆汁（如鹅胆汁、猪胆汁）为原料，经过皂化、酸化、脱色、结晶等多步纯化工艺，分离得到粗品，再进一步精制。从猪胆汁中提取时，因其主要成分为猪去氧胆酸（3α,6α-二羟基），还需经过特定的化学转化步骤（如选择性氧化、还原）将其转化为鹅去氧胆酸。2. 微生物转化法：这是更具前景和可持续性的方法。利用某些微生物（如细菌、真菌）的酶系统，以价格低廉的胆酸或脱氧胆酸为底物，进行立体选择性7α-羟基化或12α-脱羟基反应，高效、专一地生产鹅去氧胆酸。例如，利用表达7β-羟基类固醇脱氢酶和7α-羟基类固醇脱氢酶的工程菌株，可以实现脱氧胆酸向鹅去氧胆酸的可逆转化。随着合成生物学技术的发展，构建能够从简单碳源从头合成鹅去氧胆酸的全细胞工厂已成为研究热点，有望实现绿色、大规模的生产。

药理活性研究

鹅去氧胆酸展现出多方面的药理活性，其核心作用围绕胆汁酸代谢稳态的调节，并延伸至相关的代谢与肝脏保护领域。

1. 利胆与促胆汁分泌作用：这是鹅去氧胆酸最早被认识的基础药理活性。它能直接刺激肝细胞分泌富含碳酸氢盐的胆汁，增加胆汁流量，即所谓的“利胆”作用。这种作用有助于冲刷胆道，降低胆汁淤滞，并改变胆汁的组成。更重要的是，它能促进磷脂和胆固醇的分泌，但通过复杂的调节网络，最终降低胆汁中胆固醇的饱和度，这是其溶石作用的物理化学基础。

2. 溶石与防石作用：鹅去氧胆酸是首个被FDA批准用于口服溶解胆固醇性胆结石的药物。其机制在于：一方面，补充外源性鹅去氧胆酸可负反馈抑制肝脏内源性胆固醇的合成及HMG-CoA还原酶活性，减少胆固醇的分泌；另一方面，它作为胆汁酸池的主要成分，能促进胆汁中磷脂的分泌，从而改变胆汁中胆固醇、胆汁酸和磷脂的比例，使过饱和的胆固醇胆汁转变为不饱和状态，促使已形成的胆固醇结石逐渐溶解，并防止新结石形成。

3. 肝细胞保护与抗凋亡作用：在胆汁淤积性肝病（如原发性胆汁性胆管炎，PBC）中，疏水性胆汁酸（如石胆酸）的蓄积可导致肝细胞损伤和凋亡。鹅去氧胆酸治疗能替代部分疏水性胆汁酸，降低胆汁酸池的整体毒性。此外，它能通过激活信号通路（如PI3K/Akt、MAPK）和调节线粒体功能，抑制肝细胞的凋亡，发挥直接的细胞保护效应。

4. 抗炎与免疫调节作用：鹅去氧胆酸能抑制肝脏门静脉区和胆管周围炎性细胞的浸润，降低多种促炎因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的表达。在PBC中，它可能通过影响抗原呈递过程，调节T淋巴细胞和B淋巴细胞的反应，发挥免疫调节功能。

5. 代谢调节作用：作为FXR的内源性配体，鹅去氧胆酸参与调节糖脂代谢。它能够抑制肝脏糖异生关键基因的表达，改善胰岛素敏感性；同时调节脂肪酸合成与氧化相关基因，减少肝脏脂质堆积，显示出在非酒精性脂肪性肝病治疗中的潜力。

作用机制与分子靶点

鹅去氧胆酸的药理作用是通过与多个特异性分子靶点相互作用而实现的，构成了一个精细的调控网络。

1. 核受体法尼醇X受体（FXR，NR1H4）：这是鹅去氧胆酸最关键的分子靶点。FXR是胆汁酸感受器，主要在肝脏、肠道和肾脏高表达。鹅去氧胆酸作为FXR的内源性激动剂，与之结合后引起受体构象变化，与视黄醇X受体形成异二聚体，进而结合到靶基因启动子区的胆汁酸反应元件上，调控基因转录。激活肝脏FXR：上调小异二聚体伴侣蛋白的表达，后者抑制胆固醇7α-羟化酶，从而负反馈抑制胆汁酸的从头合成；同时上调胆汁酸输出泵和多重耐药相关蛋白的表达，促进胆汁酸向胆管的分泌。激活肠道FXR：诱导成纤维细胞生长因子15/19的合成与分泌，该激素经门静脉到达肝脏后，同样抑制CYP7A1，形成肠-肝轴负反馈调节。此外，肠道FXR激活还能增强紧密连接蛋白表达，维护肠屏障功能。

2. G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5，GPBAR1）：这是一种位于细胞膜上的胆汁酸受体。鹅去氧胆酸对TGR5的激动活性相对较弱，但其代谢物或结构类似物可能具有更强的活性。激活TGR5可促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，进而刺激胰岛素分泌、改善糖耐量；在巨噬细胞中，TGR5激活具有抗炎作用。

3. 胆汁酸转运蛋白系统：鹅去氧胆酸不仅是这些转运蛋白的底物，还能调控其表达。顶膜侧：通过FXR依赖途径上调肝细胞胆管膜上的ABCB11（胆汁盐输出泵，BSEP），促进其自身及其他胆汁酸的分泌；上调ABCC2（多重耐药相关蛋白2，MRP2），促进有机阴离子和结合型胆汁酸的分泌。基底侧：影响SLC10A1（钠离子-牛磺胆酸共转运多肽，NTCP）对胆汁酸的摄取。在肠上皮细胞，其结合形式（甘氨鹅去氧胆酸或牛磺鹅去氧胆酸）主要通过顶端的SLC10A2（回肠胆汁酸转运蛋白，ASBT）被主动重吸收，完成肠肝循环。

4. 固醇转运蛋白ABCG5/G8：这对异二聚体转运蛋白位于肝细胞胆管膜和肠上皮细胞顶膜，负责将胆固醇和植物固醇泵出细胞。鹅去氧胆酸可能通过间接机制（如改变膜流动性或信号转导）影响其功能，促进胆固醇向胆汁和肠腔的排泄，这对降低血浆胆固醇水平和胆结石溶解至关重要。

综上所述，鹅去氧胆酸通过以FXR为核心的、多靶点协同的网络，精密调控胆汁酸合成、分泌、重吸收及胆固醇代谢，维持机体稳态。

成药性评价与药代动力学

基于其内源性物质的属性，鹅去氧胆酸展现出良好的成药性特征。其分子量适中，LogP值显示其具有足够的亲脂性以穿透生物膜，同时极性基团（羟基、羧基）保证了其与靶蛋白的必要相互作用。无hERG抑制和遗传毒性警示，安全性起点较高。

药代动力学方面，鹅去氧胆酸口服后主要在空肠和回肠通过被动扩散吸收，其结合型产物则通过ASBT主动吸收，总体吸收率较高（约90%）。吸收后进入门静脉，在肝脏中经历高效的首过效应（提取率可达60-80%）。在肝细胞内，鹅去氧胆酸与甘氨酸或牛磺酸结合，形成共轭胆汁酸，随后通过BSEP分泌入胆汁。进入肠道的结合型鹅去氧胆酸大部分在回肠被ASBT重吸收，经门静脉返回肝脏，形成高效的肠肝循环（每天循环约6-12次），仅有少量（约3-5%）进入体循环或到达结肠。在结肠中，部分鹅去氧胆酸可被肠道菌群解结合并转化为次级胆汁酸，如石胆酸。鹅去氧胆酸的终末半衰期约为3-5天，这主要归因于其广泛的肠肝循环。其主要通过粪便排泄（以胆汁酸形式），肾脏排泄极少。

临床用药时需注意，鹅去氧胆酸可能与某些药物发生相互作用，例如考来烯胺等胆汁酸螯合剂会干扰其肠肝循环，降低疗效；环孢素等可影响胆汁分泌的药物可能改变其药代动力学。常规治疗剂量下（如每日13-15 mg/kg），患者耐受性良好，常见不良反应为剂量相关性腹泻，系因未吸收的胆汁酸进入结肠刺激水盐分泌所致，通常可随剂量调整而缓解。

临床应用前景与展望

鹅去氧胆酸目前的临床应用主要集中于胆固醇性胆结石的溶石治疗（适用于胆囊功能正常、结石直径较小且为透X线的患者）和原发性胆汁性胆管炎（作为一线治疗药物，可改善生化指标、延缓组织学进展、提高无移植生存率）。然而，其应用前景正随着基础研究的深入而不断拓展。

1. 代谢相关脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎：鉴于FXR在调节脂质代谢、胰岛素敏感性和炎症中的核心作用，鹅去氧胆酸及其衍生物（如奥贝胆酸，一种更强的FXR激动剂）已成为该领域的研究热点。早期临床试验显示其可降低肝酶和肝脏脂肪含量，但对纤维化改善作用有限，且可能引起血脂异常和瘙痒等副作用。未来研究需探索最佳剂量、联合用药（如与PPARα/δ激动剂、FGF21类似物联用）以及患者分层策略。

2. 其他胆汁淤积性肝病：对于原发性硬化性胆管炎、妊娠期肝内胆汁淤积症、进行性家族性肝内胆汁淤积症等，鹅去氧胆酸也显示出一定的治疗潜力或正在临床试验中进行评估，但其疗效在不同疾病和患者中存在异质性。

3. 肠道与代谢性疾病：通过调节肠道FXR、TGR5以及影响肠道菌群组成，鹅去氧胆酸可能在炎症性肠病、肠屏障功能障碍、2型糖尿病和肥胖症中发挥作用。例如，局部作用于肠道的FXR调节剂可能成为避免全身副作用的新策略。

4. 新型衍生物与制剂开发：天然鹅去氧胆酸的FXR激动活性并非最强。通过结构修饰开发选择性更高、效力更强或组织靶向性更佳的新型FXR/TGR5双重或选择性调节剂，是当前药物化学的重要方向。同时，开发新型递送系统（如肝靶向纳米制剂、结肠靶向制剂）可以提高疗效、减少副作用。

挑战与展望：未来研究面临的主要挑战包括：明确不同组织FXR激活的精准生理与病理学后果；阐明鹅去氧胆酸在个体间疗效差异的遗传与微生物组学基础；平衡FXR激活带来的代谢益处与潜在副作用（如高脂血症、瘙痒）。随着系统生物学、单细胞测序和人工智能辅助药物设计等技术的发展，对鹅去氧胆酸生物学功能的解读将更加精细化，有望推动其从传统的利胆溶石药，转型为治疗多种代谢与肝脏疾病的基石药物，并催生新一代的靶向胆汁酸信号通路的治疗药物。

结语

鹅去氧胆酸，从一种传统的胆汁成分，历经数十年研究，已跃升为内源性信号分子与重要临床药物的典范。其研究历程完美诠释了从基础生物化学到分子药理学，再到临床治疗学的转化医学路径。作为FXR的关键内源性配体，它居于胆汁酸代谢调控网络的中心节点，通过多靶点、多层次的协同作用，维持胆固醇与胆汁酸的稳态，并广泛影响糖脂代谢与炎症免疫。尽管在胆结石和PBC治疗中已确立地位，但其在NAFLD/NASH、代谢综合征等全球性健康问题中的潜力仍待充分挖掘。面对挑战，未来的研究需致力于深化对其复杂作用网络的时空特异性理解，发展更优的衍生物与递送策略，并实现基于生物标志物的精准医疗。鹅去氧胆酸的故事远未结束，它将继续作为一把关键的“分子钥匙”，为我们开启胆汁酸信号王国中更多未知的大门，引领代谢性疾病治疗的新方向。