英文名: Grosvenorine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 156980-60-8
产品编码：BP1487
分子式: C33H40O19
分子量: 740.664
来源: Momordica grosvenorii and Siraitia siamensis; Luohanguo
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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罗汉果黄素的HPLC图谱
罗汉果黄素的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
308.12
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天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，黄酮类化合物因其广泛分布于植物界、结构多样且生物活性丰富而备受关注。罗汉果（Siraitia grosvenorii），作为我国传统的药食两用植物，其甜味成分罗汉果甜苷已得到深入研究与应用。然而，罗汉果中除甜苷外，还蕴藏着其他具有显著生物活性的化学成分，罗汉果黄素（Grosvenorine）便是其中代表性的黄酮类化合物。自其被发现以来，罗汉果黄素因其良好的抗菌和抗氧化活性而进入研究视野。近年来，随着研究深入，其抗肿瘤潜力逐渐凸显，成为天然抗肿瘤药物研究中的一个新兴热点。本文旨在系统综述罗汉果黄素的化学结构、植物来源、药理活性，特别是其抗肿瘤作用的多靶点机制，并对其成药性进行初步评价，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。
罗汉果黄素（Grosvenorine），化学名称为5-羟基-3',4',6,7-四甲氧基黄酮-8-C-β-D-吡喃葡萄糖苷，CAS号为156980-60-8。其分子式为C31H36O20，分子量为740.6640 g/mol。从结构上看，罗汉果黄素属于黄酮碳苷类化合物，其核心结构为黄酮母核，在8位碳上直接连接了一个β-D-吡喃葡萄糖基，形成了稳定的C-C糖苷键，这使其相较于常见的O-糖苷具有更高的化学稳定性和代谢稳定性。母核上的3',4',6,7位均被甲氧基取代，而5位为游离羟基，这种特定的取代模式对其生物活性至关重要。
根据提供的成药性参数，罗汉果黄素的理论脂水分配系数（LogP）为-0.5436，表明该化合物具有较好的亲水性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达308.1200 Ų，这主要归因于分子中含有多个甲氧基、羟基以及一个葡萄糖单元，这些基团提供了大量的氢键受体和供体位点。高TPSA和负的LogP值共同解释了其良好的水溶性（计算值约为4.5724 mg/mL）。这些理化性质预示其口服吸收可能面临挑战，因为高极性不利于被动跨膜扩散。此外，其血脑屏障透过性预测为“低”，意味着其难以进入中枢神经系统，这对于治疗外周系统疾病可能是有利特性，但也限制了其对脑部肿瘤的潜在作用。在早期安全性指标上，预测显示其无hERG钾通道抑制风险（致心律失常潜力低），且Ames试验预测结果为0.0，提示其可能无直接的遗传毒性。这些初步的计算机预测为其安全性评估提供了积极信号。
罗汉果黄素主要来源于葫芦科植物罗汉果（Siraitia grosvenorii (Swingle) C. Jeffrey ex A. M. Lu & Zhi Y. Zhang）的干燥果实。罗汉果主要分布于中国广西、广东、湖南等省区，是著名的传统中药材和甜味剂来源。罗汉果黄素并非果实中的最主量成分，但其作为特征性黄酮碳苷，在罗汉果的化学指纹图谱中具有重要意义。
从罗汉果中提取罗汉果黄素，通常采用有机溶剂萃取法。常见的流程如下：将干燥的罗汉果果实粉碎后，首先用石油醚或正己烷进行脱脂处理，以去除油脂和部分脂溶性色素。随后，使用中等极性的溶剂进行有效成分的提取，常用的溶剂包括甲醇、乙醇（如70%-95%乙醇）或丙酮的水溶液。为了提高提取效率，现代提取技术如超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）和加压溶剂提取（PSE）已被应用，这些方法能显著缩短提取时间、降低溶剂消耗并提高目标化合物的得率。
提取液经减压浓缩后得到粗提物。由于罗汉果提取物成分复杂，含有大量罗汉果甜苷、蛋白质、多糖等，需进一步分离纯化才能获得高纯度的罗汉果黄素。纯化步骤通常结合多种色谱技术：首先采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）柱色谱，利用其吸附性能初步富集黄酮类成分，洗脱掉部分糖类和水溶性杂质。随后，利用硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱或葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱进行进一步分离。最终的高纯度制备往往依赖于高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）。目前，罗汉果黄素的对照品已可通过商业途径获得，为相关药理和质控研究提供了便利。
罗汉果黄素展现出多方面的药理活性，早期研究集中于其基础的生物活性，而近年来的研究则更深入地揭示了其抗肿瘤潜力。
1. 抗菌与抗氧化活性：
作为最初的生物活性发现，罗汉果黄素对多种细菌（如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌）和真菌表现出一定的抑制活性。其抗菌机制可能与破坏微生物细胞膜结构或抑制关键酶活性有关。同时，罗汉果黄素具有较强的体外抗氧化能力，能有效清除DPPH自由基、ABTS自由基，并展现出铁离子还原能力。其抗氧化活性源于其黄酮母核上的酚羟基结构，能够通过提供氢原子或电子来中和自由基，从而保护细胞免受氧化应激损伤。这一特性是其许多后续药理作用，尤其是抗炎和抗肿瘤作用的基础之一。
2. 抗肿瘤活性：
这是当前罗汉果黄素研究的核心领域。大量体外研究表明，罗汉果黄素对多种人类肿瘤细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，涉及的癌种包括但不限于乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌和白血病。
* 细胞增殖抑制： 罗汉果黄素能以剂量和时间依赖性的方式抑制肿瘤细胞的生长，其半数抑制浓度（IC50）在不同细胞系中有所差异，通常在微摩尔级别。
* 诱导细胞凋亡： 流式细胞术及凋亡相关蛋白检测证实，罗汉果黄素能显著提高肿瘤细胞的凋亡率。它可诱导线粒体膜电位下降，促进细胞色素C释放，进而激活caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
* 抑制细胞迁移与侵袭： 在乳腺癌、肝癌等具有高转移潜能的细胞模型中，罗汉果黄素被证明能够抑制细胞的迁移和侵袭能力，这提示其可能具有抗肿瘤转移的潜力。
* 细胞周期阻滞： 研究显示，罗汉果黄素可将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的特定阶段，如G0/G1期或G2/M期，从而阻止其进行有丝分裂和增殖。
3. 其他潜在活性：
基于其抗氧化和抗炎特性，罗汉果黄素在非肿瘤性疾病领域也显示出潜在价值，如对肝纤维化、神经炎症相关疾病模型的保护作用，但这些研究尚处于初步阶段。
罗汉果黄素的抗肿瘤作用并非通过单一途径实现，而是涉及一个复杂的多靶点调控网络。现有研究，结合提供的靶点信息，揭示了其可能的作用机制：
1. 调控凋亡相关蛋白（BCL2家族与MCL1）：
罗汉果黄素可通过下调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL2）和髓样细胞白血病-1（MCL1）的表达，同时可能上调促凋亡蛋白（如BAX、BAK）的表达，破坏线粒体外膜通透性，触发内在凋亡途径。这是其诱导肿瘤细胞凋亡的核心机制之一。
2. 抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）：
STAT3是重要的致癌转录因子，在多种肿瘤中持续激活。罗汉果黄素能够抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及与DNA的结合，从而下调其下游靶基因（如Cyclin D1、Bcl-xL、Survivin）的表达，这些基因参与细胞增殖、存活和血管生成。STAT3通路的抑制是其发挥广谱抗肿瘤作用的关键环节。
3. 抑制基质金属蛋白酶（MMP2）：
肿瘤细胞的侵袭和转移高度依赖于细胞外基质的降解。基质金属蛋白酶-2（MMP2）是其中关键的执行者。罗汉果黄素能下调MMP2的表达和活性，从而抑制肿瘤细胞对基底膜的侵袭能力，这为其抗转移活性提供了分子基础。
4. 影响DNA拓扑异构酶（TOP1, TOP2A）：
DNA拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是维持DNA拓扑结构的关键酶，也是多种化疗药物的靶点。研究表明，罗汉果黄素可能通过干扰这些酶的功能，导致DNA复制和转录过程中产生不可修复的损伤，从而引发细胞死亡。
5. 抑制缺氧诱导因子-1α（HIF1A）：
在肿瘤微环境中，HIF1A的稳定和激活促进了肿瘤的适应、血管生成和转移。罗汉果黄素可能通过抑制HIF1A的蛋白稳定性或转录活性，干扰肿瘤的缺氧适应机制。
6. 调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK1/ERK2）通路：
MAPK/ERK通路调控细胞生长和存活。罗汉果黄素对MAPK1（ERK2）活性的调节（可能为抑制）可能参与其对细胞增殖和凋亡的复杂调控。
7. 干预激素相关靶点（ESR1, CYP19A1）：
对于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），罗汉果黄素可能通过作用于雌激素受体α（ESR1）或芳香化酶（CYP19A1，负责雌激素合成）来发挥效应。它可能作为雌激素受体的调节剂或芳香化酶的抑制剂，从而阻断雌激素驱动的肿瘤生长信号。
综上所述，罗汉果黄素通过同时作用于凋亡调控、信号转导、细胞外基质降解、DNA代谢、缺氧应答及激素信号等多个关键生物学过程和靶点，形成了一个协同的抗肿瘤网络，这可能是其高效低毒潜力的结构基础。
尽管罗汉果黄素在体外显示出优异的抗肿瘤活性，但其能否开发成为药物，很大程度上取决于其成药性，包括药代动力学性质和可开发性。
1. 药代动力学（预测与挑战）：
基于其理化性质（高TPSA、低LogP、高亲水性），罗汉果黄素的口服生物利用度可能较低。亲水性和大分子量（740.66）会限制其通过被动扩散穿过胃肠道上皮细胞。它可能需要依赖肠道中的主动转运体（如葡萄糖转运体）才能被有效吸收，但这存在不确定性。一旦进入血液循环，其高水溶性有利于在血浆中分布，但较大的分子量和极性也可能导致其与血浆蛋白结合率存在变数，并限制其向组织的渗透，尤其是血脑屏障透过性差。在代谢方面，作为黄酮碳苷，其C-糖苷键比O-糖苷键更能抵抗肠道菌群和消化道酶的水解，这可能是其一个优势。然而，它仍可能在肝脏经历广泛的II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致快速清除。其原型药物及代谢产物可能主要经肾脏排泄。目前，关于罗汉果黄素系统的体内药代动力学研究报道尚少，这是未来转化研究必须填补的空白。
2. 成药性优化策略：
为了提高罗汉果黄素的成药性，可能需要采取以下策略：
* 前药设计： 对其极性基团（如羟基）进行酯化或醚化修饰，制备脂溶性的前药，以提高膜渗透性和口服吸收。前药在体内可被酶解释放出原药。
* 新型给药系统： 利用纳米技术，如脂质体、聚合物纳米粒、胶束等包裹罗汉果黄素，可以保护其不被过早代谢，增强其靶向肿瘤组织的效率（通过EPR效应或主动靶向），并可能改善其药代动力学行为。
* 结构简化与修饰： 以其母核结构为先导化合物，进行结构修饰和构效关系研究，寻找活性相当或更优、但理化性质更佳（如降低分子量、优化LogP）的衍生物或类似物。
3. 安全性初步评估：
计算机预测提示其无hERG抑制和遗传毒性风险，这是一个良好的起点。但仍需进行全面的临床前安全性评价，包括急毒、长毒、生殖毒性等，以确认其治疗窗口。
罗汉果黄素作为一种多靶点抗肿瘤天然化合物，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。
1. 潜在应用方向：
* 抗肿瘤辅助治疗或联合用药： 鉴于其多靶点特性和良好的安全性预测，罗汉果黄素有望开发为抗肿瘤的辅助药物，与现有化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、靶向药）联用，可能产生协同效应，降低化疗药物的剂量和毒副作用，并克服或延缓耐药性的产生。
* 预防癌症或癌前病变： 其强大的抗氧化和抗炎特性，使其在预防由慢性炎症或氧化应激驱动的癌症（如肝癌、结肠癌）方面具有潜在价值，可作为功能性食品或膳食补充剂的成分进行开发。
* 特定亚型肿瘤的治疗： 针对其可能作用的ESR1和CYP19A1靶点，可探索其在激素受体阳性乳腺癌中的治疗潜力。
2. 面临的挑战：
* 体内活性验证不足： 目前绝大多数研究集中于体外细胞实验，缺乏强有力的动物体内药效学证据，尤其是针对临床相关模型的评价。
* 药代动力学瓶颈： 如前述，其较差的类药性（口服吸收、分布、代谢）是推向临床的最大障碍之一。
* 作用机制深度不足： 虽然已知多个靶点，但罗汉果黄素与这些靶点之间的直接相互作用（如是否直接结合、结合位点与亲和力）大多尚未通过生物物理方法（如SPR、X-晶体衍射）证实，机制研究仍需深化。
* 原料来源与制备成本： 从罗汉果中提取纯化罗汉果黄素的成本较高，需要开发高效、低成本的规模化制备工艺，或探索合成生物学方法（如微生物异源合成）。
3. 未来研究方向展望：
未来研究应聚焦于：①开展系统的体内药效学评价，建立荷瘤动物模型，验证其抗肿瘤及抗转移效果；②进行全面的临床前药代动力学和毒理学研究，明确其ADMET特性；③利用化学生物学手段，阐明其与关键靶蛋白的直接互作机制；④基于构效关系，设计合成具有改良成药性的衍生物；⑤探索先进的纳米递送系统，以克服其递送难题。通过多学科交叉合作，有望将罗汉果黄素从一种有潜力的天然活性分子，逐步推向临床研究和应用。
罗汉果黄素，这一源自传统药用植物罗汉果的黄酮碳苷化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗肿瘤药物研发领域展现出令人瞩目的潜力。从基础的抗菌抗氧化，到复杂的多通路抗肿瘤效应，研究不断揭示其广泛的生物活性。其通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1/2A、HIF1A等多个关键靶点，干扰肿瘤细胞的存活、增殖、侵袭和适应能力，构成了一个协同作用的网络。尽管其在成药性方面，尤其是药代动力学性质上面临挑战，但通过现代药物化学和药剂学的手段，如结构修饰和新型递送系统的开发，这些障碍有望被克服。未来，随着更深入的机制研究、系统的临床前评价以及转化医学的探索，罗汉果黄素有望从一个实验室中的活性分子，成长为抗肿瘤药物研发管线中一个有价值的候选者，不仅为肿瘤治疗提供新的选择，也为天然产物的现代化研究提供范例。
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