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罗汉果苷 IVa

Name: 罗汉果苷 IVa
Brand: Phytounique
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP0952

CAS号: 88901-41-1

纯度: 98%

品牌: Phytounique

植物来源: 罗汉果

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罗汉果苷 IVA 是一种罗汉果苷和 β-D-葡萄糖苷。它具有植物代谢物的作用。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
397.52
LogP
（油水分配系数的对数）
1.47
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.47
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.33
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.43
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.56
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
67.11
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
7.05
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

糖尿病作为一种全球性的慢性代谢性疾病，其发病率持续攀升，已成为严重的公共卫生挑战。长期高血糖状态可导致心血管疾病、肾病、神经病变及视网膜病变等多种并发症，给患者和社会带来沉重负担。当前临床一线降糖药物，如二甲双胍、磺脲类、SGLT2抑制剂等，虽疗效确切，但仍存在胃肠道反应、低血糖风险、体重增加或特定器官副作用等问题。因此，从天然产物中探寻高效、低毒的新型降糖先导化合物或功能食品原料，始终是药物研发的重要方向。

罗汉果（Siraitia grosvenorii），葫芦科多年生藤本植物，是我国特有的药食两用资源，传统上用于润肺止咳、生津止渴。其甜味主要来源于一类名为罗汉果甜苷（mogrosides）的三萜皂苷类化合物。其中，罗汉果苷 IVa（Mogroside IVa, CAS: 88901-41-1）作为罗汉果提取物中的主要活性成分之一，近年来因其在糖脂代谢调控中展现出的多靶点、多通路药理活性而备受关注。与甜度更高的罗汉果苷 V 相比，罗汉果苷 IVa 在含量和生物活性方面具有独特地位。本文旨在系统综述罗汉果苷 IVa 的化学特性、药理活性、作用机制及成药性，为其在糖尿病及其并发症防治领域的深入研究和开发提供科学依据。

化学结构与理化性质

罗汉果苷 IVa 属于葫芦烷型四环三萜皂苷，其母核为葫芦烷-5-烯-3β, 24R-二醇。其化学结构特征在于母核C-3位和C-24位均通过氧苷键连接了糖基链。
具体而言，其分子式为 C54H92O24，分子量为 1125.3060。在C-3位连接了一个由两分子葡萄糖组成的双糖链（β-D-葡萄糖基-(1→2)-β-D-葡萄糖基），而在C-24位则连接了一个由一分子葡萄糖和一分子鼠李糖组成的双糖链（β-D-葡萄糖基-(1→6)-α-L-鼠李糖基）。这种多羟基、多糖基的结构决定了其独特的理化性质。

计算所得的脂水分配系数（LogP）为 1.4704，表明该分子具有一定的亲脂性，但因其糖基部分含有大量亲水羟基，整体仍表现为亲水性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达 397.5200 Å²，这主要归因于分子中众多的氧原子和可形成氢键的位点，预示着其具有较强极性。水溶性数值为 0.3267，表明其在水中属于微溶至可溶范畴，这为其在生物体内的溶解和吸收奠定了基础。综合来看，罗汉果苷 IVa 是一个高极性、多羟基的大分子三萜皂苷，其理化性质直接影响其提取、纯化、体内吸收和分布。

植物来源与提取方法

罗汉果苷 IVa 主要来源于葫芦科植物罗汉果（Siraitia grosvenorii Swingle）的干燥果实。罗汉果苷在果实中含量丰富，其组成和比例随果实成熟度、品种和产地而异。罗汉果苷 IVa 常与罗汉果苷 III、IV、V 等共存，是总苷中的重要组分。

其提取与分离通常遵循以下流程：
1. 预处理与提取：将干燥的罗汉果果实粉碎后，常采用水、醇水（如乙醇、甲醇）或热水进行浸提。现代技术如超声辅助提取、微波辅助提取和加压溶剂萃取可显著提高提取效率和缩短时间。
2. 初步纯化：提取液经浓缩后，通过大孔吸附树脂（如AB-8、D101、HPD系列）进行富集和初步分离。利用树脂对皂苷类物质的吸附特性，用水洗脱去除多糖、蛋白质等水溶性杂质，再用不同浓度的乙醇溶液洗脱，收集富含罗汉果甜苷的馏分。
3. 精细分离：将富含罗汉果甜苷的组分进一步通过硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS）、制备型高效液相色谱（HPLC）等方法进行分离纯化，以获得高纯度的罗汉果苷 IVa。高速逆流色谱技术因其无不可逆吸附的优点，也常用于此类极性皂苷的分离。
4. 鉴定与质量控制：纯化得到的化合物可通过核磁共振（NMR，包括 1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）等技术进行结构确证。高效液相色谱-蒸发光散射检测器联用或液相色谱-质谱联用是定量分析罗汉果苷 IVa 含量、控制原料及产品质量的关键方法。

药理活性研究

大量体内外研究表明，罗汉果苷 IVa 在糖尿病及相关代谢紊乱中表现出广泛的药理活性。

降血糖活性：在多种糖尿病动物模型（如链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠、高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠、db/db自发性糖尿病小鼠）中，罗汉果苷 IVa 灌胃给药能显著降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白水平，改善糖耐量受损。其降糖作用温和、持久，且研究中未报告严重的低血糖事件。
改善胰岛素抵抗：罗汉果苷 IVa 能提升外周组织（如骨骼肌、脂肪组织、肝脏）对胰岛素的敏感性。在胰岛素抵抗细胞模型和动物模型中，它能促进葡萄糖的摄取和利用，降低血清胰岛素水平，改善胰岛素抵抗指数。
调节脂质代谢：该化合物对糖尿病常伴随的脂代谢紊乱有改善作用。研究表明，它能降低糖尿病模型动物血清中的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇水平，减轻肝脏脂肪变性。
抗氧化与抗炎作用：慢性高血糖导致氧化应激和慢性低度炎症是糖尿病并发症发生发展的核心环节。罗汉果苷 IVa 能增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性，降低丙二醛等脂质过氧化产物的水平。同时，它能抑制核因子κB等炎症信号通路，降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎细胞因子的表达，从而减轻胰岛β细胞损伤和胰岛素靶器官的炎症状态。
对糖尿病并发症的潜在益处：初步研究提示，罗汉果苷 IVa 对糖尿病肾病（减少尿蛋白、减轻肾小球硬化）、糖尿病肝损伤（改善肝功能、减轻肝纤维化）可能具有保护作用，这与其降糖、调脂、抗氧化和抗炎的综合效应密切相关。

作用机制与分子靶点

罗汉果苷 IVa 的降糖及代谢调节作用并非通过单一靶点，而是涉及一个复杂的多靶点网络，与其天然产物的特性相符。根据现有研究，其作用机制主要围绕以下几个关键靶点和通路：

激活AMPK信号通路：腺苷酸活化蛋白激酶是细胞能量代谢的核心调控器。罗汉果苷 IVa 被证实能够激活AMPK（靶点：PRKAA1/AMPK）。AMPK的激活可产生一系列有益效应：a) 在肝脏，抑制糖异生关键酶（如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶）的表达，减少肝糖输出；b) 在骨骼肌和脂肪组织，促进葡萄糖转运蛋白4向细胞膜转位，增加葡萄糖摄取；c) 促进脂肪酸氧化，抑制脂肪合成，从而改善脂质代谢。
调节胰岛素相关信号通路：罗汉果苷 IVa 能增强胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路，这是胰岛素促进葡萄糖摄取和合成代谢的核心通路。同时，它被报道能抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性。PTP1B是胰岛素信号通路和瘦素信号通路的关键负调控因子，其被抑制可增强胰岛素和瘦素的敏感性。
影响肠道葡萄糖吸收与肝糖代谢：研究表明，罗汉果苷 IVa 可能对钠-葡萄糖协同转运蛋白2有一定抑制作用，从而减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，这一机制与临床SGLT2抑制剂类似。此外，它可能通过调节葡萄糖激酶的活性或表达，影响肝脏对葡萄糖的感知和利用。
其他潜在靶点：研究还提示，罗汉果苷 IVa 的作用可能涉及其他靶点，如：a) 单胺氧化酶A：MAOA与氧化应激和胰岛素抵抗有关，其抑制可能贡献于抗氧化作用。b) 雌激素受体β：ESR2参与能量代谢和胰岛素敏感性的调节，可能介导其部分代谢益处。c) 淀粉样前体蛋白：APP的异常代谢与胰岛素信号干扰和神经元损伤有关，在糖尿病脑病中可能起作用，但罗汉果苷 IVa 与此靶点的具体关系尚需深入研究。

综上所述，罗汉果苷 IVa 通过协同作用于AMPK、胰岛素信号、PTP1B、SGLT2等多个靶点，从增加葡萄糖处置、抑制糖异生、减少糖吸收、改善胰岛素敏感性、调节脂代谢和减轻氧化炎症应激等多方面发挥抗糖尿病作用。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数和现有研究，对罗汉果苷 IVa 的成药性初步评价如下：

吸收与渗透性：分子量较大（>1000），TPSA极高（>400 Å²），这通常预示着其跨膜被动扩散能力较差，口服生物利用度可能较低。其吸收可能依赖于肠道上的主动转运蛋白或通过肠道微生物的代谢转化。LogP值（1.47）提示其有一定亲脂性，但强极性糖基部分占主导。
分布：预测其血脑屏障透过性低，这与大分子、高极性化合物的特性一致，意味着其中枢神经系统相关副作用风险较小，但也限制了其对中枢靶点的直接作用。
代谢与排泄：作为皂苷类化合物，其在体内可能经历水解（去糖基化）、氧化等代谢过程。肠道菌群可能将其代谢为苷元或其他次级苷，这些代谢产物可能具有活性。原型药物及其代谢物可能主要经胆汁和粪便排泄，部分经肾脏排泄。
安全性初步评估：hERG抑制性为“否”，提示其潜在的心脏毒性（诱发长QT综合征）风险较低，这是一个重要的安全性优势。Ames试验结果为0.0，初步表明在本试验条件下无致突变性，但需更完整的遗传毒性试验验证。作为传统食用植物的成分，其总体安全性背景较好，但高剂量、长期给药的毒理学数据仍需系统研究。
药剂学考虑：由于其水溶性尚可但并非极高，且分子结构复杂，在制剂开发时可能需要考虑使用增溶技术或开发合适的递送系统（如纳米制剂、磷脂复合物等）以提高其口服生物利用度。

目前关于罗汉果苷 IVa 系统药代动力学的研究报道尚不充分，其绝对生物利用度、主要代谢产物、体内半衰期等关键参数有待进一步阐明。

临床应用前景与展望

罗汉果苷 IVa 在糖尿病防治领域展现出多方面的应用潜力：

作为功能性食品添加剂或保健食品原料：凭借其天然来源、甜味特性（甜度约为蔗糖的250-350倍）和明确的降糖调脂活性，罗汉果苷 IVa 可直接或作为罗汉果提取物的一部分，开发用于糖尿病及肥胖人群的甜味剂、功能饮料、固体饮料或膳食补充剂，满足消费者对“健康甜”的需求。
作为降糖药物的先导化合物或组分药物：其多靶点作用机制为开发新型抗糖尿病药物提供了思路。可以以其为母核进行结构修饰，优化其药代动力学性质（如提高生物利用度），开发成单一成分的化学药物。也可将其与其他作用机制的降糖天然产物或药物组成复方，发挥协同增效、减少副作用的效果。
在糖尿病并发症防治中的应用探索：基于其抗氧化、抗炎及对肾脏、肝脏的保护作用，未来研究可更深入地探索其在糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝病/肝炎等具体并发症中的疗效和机制，拓展其应用范围。

然而，其走向临床应用仍面临挑战：① 口服生物利用度低是制约其发展的主要瓶颈，需要创新制剂技术攻克。② 系统、规范的临床前药效学、药代动力学和毒理学研究数据仍需补充和完善，特别是长期毒性、生殖毒性等。③ 亟需开展设计严谨的临床试验，以确证其在人体中的有效性、安全性及最佳剂量。④ 其多靶点作用的具体权重、各靶点间的交互关系以及是否存在未知的脱靶效应，需要更深入的分子和系统生物学研究来阐明。

结语

罗汉果苷 IVa 作为一种源自传统药食两用植物罗汉果的活性三萜皂苷，通过激活AMPK、增强胰岛素信号、抑制PTP1B与SGLT2等多靶点协同作用，在调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、减轻氧化应激与炎症等方面表现出显著的综合药理活性。其天然来源的背景和初步显示的良好安全性（无hERG抑制、Ames阴性）为其开发提供了有利基础。尽管在口服吸收和系统临床证据方面存在挑战，但随着制剂技术的进步和基础研究的深化，罗汉果苷 IVa 有望在糖尿病及其并发症的预防与治疗领域，作为功能性食品原料、保健食品或新型药物先导化合物发挥重要作用。未来研究应聚焦于其体内过程优化、作用网络精准解析以及临床转化验证，以充分挖掘这一天然产物的应用价值，为代谢性疾病的防治提供新的选择。