英文名: Mogroside III
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 130567-83-8
产品编码：BP0950
分子式: C₄₈H₈₂O₁₉
分子量: 963.165
来源: Siraitia grosvenorii

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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罗汉果苷III的HPLC图谱

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罗汉果苷III：从天然甜味剂到多靶点代谢调控剂的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上始终占据核心地位。随着现代药理学与化学生物学的深度融合，越来越多的天然化合物展现出超越其传统用途的生物活性，为复杂疾病的治疗提供了新的化学实体与作用范式。罗汉果苷III（Mogroside III）便是这类“老药新用”的典型代表之一。

罗汉果苷III属于葫芦烷型三萜糖苷家族，是罗汉果（Siraitia grosvenorii，亦称Momordica grosvenorii）中含量较为丰富的低极性苷类成分之一。长期以来，罗汉果因其果实甜度高、热量低而被广泛用作天然甜味剂，尤其适用于糖尿病患者及减重人群。然而，近年来的研究揭示，罗汉果苷III及其同系物不仅具有甜味特性，更在糖脂代谢调控、炎症抑制、细胞自噬调节等多个生物学层面展现出显著的药理活性。特别是其对麦芽糖酶的抑制作用、通过促进卵丘细胞自噬增强卵母细胞发育潜力、以及作为低极性苷类组分（L-SGgly）的核心活性成分改善胰岛素抵抗等发现，使其成为2型糖尿病及辅助生殖技术研究领域的新兴热点分子。

本文旨在系统梳理罗汉果苷III的化学结构特征、植物来源、药理活性谱、作用机制及成药性评价等方面的研究进展，探讨其作为多靶点天然产物在代谢性疾病与生殖医学中的潜在应用价值，以期为后续的基础研究与临床转化提供参考。

化学结构与理化性质

罗汉果苷III的化学结构属于葫芦烷型四环三萜骨架的糖基化衍生物。葫芦烷型三萜是罗汉果属植物的特征性次生代谢产物，其基本骨架由30个碳原子构成，包含A、B、C、D四个环系，其中C-9位与C-11位常存在双键或羰基修饰。罗汉果苷III的苷元为罗汉果醇（mogrol），其C-3位和C-24位分别连接糖链，形成双糖链苷结构。

具体而言，罗汉果苷III的分子式为C₄₈H₈₂O₁₉，分子量为963.1650 Da。其糖链组成通常为：C-3位连接β-D-葡萄糖基-(1→2)-β-D-葡萄糖基，C-24位连接β-D-葡萄糖基。这一糖基化模式决定了其极性与生物活性的平衡。与罗汉果苷V（Mogroside V，含5个葡萄糖基）等高极性苷相比，罗汉果苷III的糖基数目较少，属于低极性苷类组分（L-SGgly）的主要成分之一。

在理化性质方面，罗汉果苷III表现出典型的亲水性特征，其计算脂水分配系数（LogP）为1.9725，表明其具有一定的亲脂性，但总体仍偏向亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达318.3700 Ų，这一数值远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其跨膜通透性可能受限。水溶性参数为0.1335 mg/mL，属于微溶范畴。值得注意的是，罗汉果苷III的血脑屏障穿透能力被评估为低，这与其高极性表面积和分子量密切相关。此外，hERG抑制风险评估为阴性，Ames试验结果为0.0，提示其遗传毒性风险较低，初步安全性良好。

这些理化特征决定了罗汉果苷III在体内的吸收、分布、代谢与排泄行为，也为其后续的剂型设计与给药途径选择提供了重要依据。

植物来源与提取方法

罗汉果苷III主要来源于葫芦科罗汉果属植物罗汉果（Siraitia grosvenorii (Swingle) C. Jeffrey ex A. M. Lu et Z. Y. Zhang）的干燥成熟果实。罗汉果原产于中国广西、广东、湖南等南方省份，其中以广西永福、临桂等地的栽培品质量最优。该植物为多年生藤本植物，其果实呈圆形或椭圆形，成熟时外皮黄褐色，内含大量种子及富含甜味成分的果肉。

罗汉果中的甜味成分主要为葫芦烷型三萜糖苷，统称为罗汉果苷（mogrosides）。根据糖基数目与连接方式的不同，目前已鉴定出罗汉果苷II、III、IV、V、VI等多种同系物。其中，罗汉果苷V含量最高，甜度最强（约为蔗糖的250-300倍），而罗汉果苷III的含量相对较低，但作为低极性苷类组分（L-SGgly）的核心成分，其在药理活性方面具有独特优势。

罗汉果苷III的提取与分离通常遵循以下技术路线：

1. 原料预处理：新鲜或干燥罗汉果果实经粉碎、脱脂（常用石油醚或正己烷）处理，去除脂溶性杂质。
2. 粗提：采用水或乙醇-水混合溶剂（通常为50%-80%乙醇）进行加热回流提取或超声辅助提取。提取温度控制在60-80℃，时间1-3小时，重复2-3次以提高提取率。
3. 富集与纯化：粗提液经浓缩后，采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8型）进行柱层析分离。通过不同浓度的乙醇-水梯度洗脱，可初步将罗汉果苷按极性差异分为高极性苷（如罗汉果苷V）和低极性苷（如罗汉果苷III、II）组分。罗汉果苷III主要富集于30%-50%乙醇洗脱部位。
4. 精制：低极性苷组分进一步通过硅胶柱层析、反相C18柱层析（RP-HPLC）或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行纯化，以获取高纯度的罗汉果苷III单体。常用的流动相体系为乙腈-水或甲醇-水，检测波长通常设定在203 nm（三萜苷的特征吸收）。
5. 结构鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）、质谱（HR-ESI-MS）及红外光谱（IR）等技术进行结构确认。

值得注意的是，罗汉果苷III在天然果实中的含量受品种、产地、采收期及加工方式的影响较大。研究表明，采用“后熟”工艺处理的罗汉果，其低极性苷类组分的比例可能有所升高，这为定向富集罗汉果苷III提供了可能的工艺调控途径。

药理活性研究

1. 降血糖与抗糖尿病作用

罗汉果苷III在糖代谢调控方面的活性是其最受关注的研究方向之一。现有证据表明，罗汉果苷III可通过多种途径发挥降血糖作用。

首先，罗汉果苷III被证实为α-葡萄糖苷酶抑制剂，特别是对麦芽糖酶（maltase）具有选择性抑制作用，其半数抑制浓度（IC₅₀）为1.6 mM。α-葡萄糖苷酶位于小肠刷状缘，负责将寡糖水解为单糖以供吸收。抑制该酶的活性可延缓碳水化合物的消化吸收，从而降低餐后血糖峰值。这一作用机制与临床常用的降糖药阿卡波糖（acarbose）相似，但罗汉果苷III作为天然产物，其安全性可能更具优势。

其次，罗汉果苷III作为低极性苷类组分（L-SGgly）的核心活性成分，在整体动物模型中展现出更为全面的代谢改善效应。研究发现，L-SGgly可通过提高血清胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平来改善胰岛素抵抗。GLP-1是一种肠促胰岛素激素，能够促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空并增加饱腹感。L-SGgly上调GLP-1的机制可能涉及对肠道L细胞的直接刺激或对二肽基肽酶-4（DPP-4）活性的抑制，但具体分子机制尚待阐明。

此外，L-SGgly还能显著降低血清白细胞介素-6（IL-6）水平。IL-6是一种重要的促炎细胞因子，在肥胖相关的慢性低度炎症及胰岛素抵抗中发挥关键作用。通过降低IL-6水平，罗汉果苷III可能间接改善胰岛素信号通路的传导效率。综合来看，罗汉果苷III兼具降糖、调脂和抗炎的多重作用，这使其在2型糖尿病的综合管理中具有潜在应用价值。

2. 促进卵母细胞发育潜力

罗汉果苷III在生殖医学领域的发现颇具新意。研究表明，罗汉果苷III能够通过促进卵丘细胞（cumulus cells）的自噬（autophagy）来增强卵母细胞的发育潜力。卵丘细胞是围绕在卵母细胞周围的颗粒细胞，它们通过缝隙连接与卵母细胞进行物质交换和信号传递，对卵母细胞的成熟、受精及早期胚胎发育至关重要。

自噬是一种细胞自我降解和回收利用胞内成分的保守性过程，在维持细胞稳态、应对营养应激及清除受损细胞器等方面发挥重要作用。在卵泡发育过程中，适度的自噬活性有助于卵丘细胞为卵母细胞提供能量底物和营养物质，同时清除氧化损伤产物。罗汉果苷III通过激活卵丘细胞的自噬通路，可能增强了卵丘细胞的代谢支持功能，从而改善卵母细胞的质量和发育潜能。

这一发现对于辅助生殖技术（ART）具有重要启示。在体外受精（IVF）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）等临床操作中，卵母细胞的质量是决定成功率的关键因素之一。目前，临床上常使用促性腺激素等药物进行超促排卵，但卵母细胞质量不佳仍是制约妊娠结局的瓶颈。罗汉果苷III作为一种天然小分子，可能为改善卵母细胞体外成熟（IVM）体系提供新的候选化合物。

3. 抗炎与免疫调节作用

除上述活性外，罗汉果苷III还表现出一定的抗炎作用。L-SGgly降低IL-6水平的效应已如前述。此外，基于葫芦烷型三萜苷类化合物的构效关系推测，罗汉果苷III可能通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路来减少促炎因子的产生。不过，目前关于罗汉果苷III直接抗炎作用的细胞与分子证据尚不充分，有待进一步研究。

作用机制与分子靶点

罗汉果苷III的药理活性涉及多个分子靶点与信号通路，呈现出典型的多靶点作用特征。以下从已知靶点与潜在通路两个层面进行阐述。

1. 已知靶点与直接作用

α-葡萄糖苷酶（麦芽糖酶）：罗汉果苷III对麦芽糖酶的直接抑制作用是其降血糖作用的基础。分子对接研究提示，罗汉果苷III的糖链部分可能与麦芽糖酶的活性位点氨基酸残基形成氢键网络，从而竞争性抑制底物（麦芽糖）的结合。其IC₅₀为1.6 mM，虽然弱于阿卡波糖（IC₅₀约为μM级别），但考虑到其天然来源和低毒性，仍具有开发价值。

GLP-1相关通路：L-SGgly提高血清GLP-1水平的机制尚不完全清楚。可能的途径包括：（1）直接刺激肠道L细胞分泌GLP-1；（2）抑制DPP-4活性，延缓GLP-1的降解；（3）通过调节肠道菌群组成间接影响GLP-1分泌。目前尚无直接证据表明罗汉果苷III单体与DPP-4存在高亲和力结合，因此前两种机制仍需实验验证。

2. 潜在靶点与信号通路

基于罗汉果苷III的葫芦烷型三萜骨架结构，以及同系物（如罗汉果苷V）的研究报道，以下靶点与通路值得关注：

AMPK（PRKAA1/AMPK）：AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心传感器，在调节葡萄糖摄取、脂肪酸氧化和线粒体生物合成中发挥关键作用。多项研究表明，罗汉果苷V可通过激活AMPK信号通路改善胰岛素抵抗和脂质代谢。鉴于罗汉果苷III与罗汉果苷V的结构相似性，推测其也可能通过AMPK通路发挥代谢调控作用。AMPK的激活可促进GLUT4转位至细胞膜，增加葡萄糖摄取，同时抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性，减少脂肪酸合成。

SGLT2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是肾脏近曲小管重吸收葡萄糖的关键转运体。SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）已成为新型降糖药物的代表。目前尚无直接证据表明罗汉果苷III是SGLT2抑制剂，但葫芦烷型三萜苷类化合物对葡萄糖转运体的影响值得探索。

GCK：葡萄糖激酶（GCK）是肝脏和胰腺β细胞中葡萄糖代谢的关键酶，其活性直接影响葡萄糖刺激的胰岛素分泌。GCK激动剂可增强β细胞对葡萄糖的敏感性，促进胰岛素释放。罗汉果苷III是否影响GCK活性尚不清楚，但可作为后续研究的方向。

自噬通路：罗汉果苷III促进卵丘细胞自噬的机制可能涉及mTOR信号通路的抑制。mTOR是自噬的负调控因子，其活性受营养状态和生长因子信号的调控。罗汉果苷III可能通过抑制mTORC1的活性，解除对自噬起始复合物（ULK1/2-ATG13-FIP200）的抑制，从而启动自噬过程。此外，AMPK的激活也可通过磷酸化TSC2和Raptor来抑制mTORC1，因此AMPK-自噬轴可能是罗汉果苷III作用的重要节点。

其他潜在靶点：根据提供的靶点列表，罗汉果苷III还可能涉及APP（淀粉样前体蛋白）、PTPN1（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）、MAOA（单胺氧化酶A）和ESR2（雌激素受体β）等。其中，PTPN1是胰岛素信号通路的负调控因子，其抑制剂可增强胰岛素敏感性；MAOA与神经递质代谢相关；ESR2则与生殖内分泌调控有关。这些靶点的关联性提示罗汉果苷III可能具有更为广泛的生物学效应，但均需实验验证。

成药性评价与药代动力学

1. 成药性评价

基于类药五规则（Lipinski's Rule of Five）和后续扩展规则，对罗汉果苷III的成药性进行初步评估：

• 分子量：963.1650 Da，远超过500 Da的阈值，属于大分子化合物。
• LogP：1.9725，符合≤5的要求。
• 氢键供体与受体：罗汉果苷III含有多个羟基，氢键供体数（>5）和受体数（>10）均超出规则限制。
• TPSA：318.3700 Ų，远高于140 Ų，提示口服生物利用度可能较低。

综合来看，罗汉果苷III不符合传统类药五规则，属于“超出规则”的天然产物。然而，天然产物中大量活性化合物并不严格遵循这些规则，尤其是糖苷类化合物，其口服生物利用度虽低，但可通过肠道菌群代谢、前药设计或非口服给药途径（如注射、经皮给药）来克服。

安全性方面，Ames试验结果为0.0，表明无致突变性；hERG抑制风险为阴性，提示心脏毒性风险较低。这些初步数据支持其进一步开发的安全性基础。

2. 药代动力学特征

目前关于罗汉果苷III单体药代动力学的系统研究尚不充分，但基于罗汉果总苷及罗汉果苷V的研究可提供参考：

• 吸收：罗汉果苷III的口服吸收较差，主要与其高极性、大分子量有关。口服后，大部分苷类成分可能以原型形式进入结肠，被肠道菌群代谢为苷元（罗汉果醇）或低糖基化产物，后者可能具有更好的膜通透性。
• 分布：由于极性高，罗汉果苷III在体内的分布容积可能较小，主要分布于细胞外液。血脑屏障穿透能力低，限制了其中枢神经系统作用。
• 代谢：肝脏和肠道菌群是其主要代谢场所。肠道菌群介导的去糖基化反应是罗汉果苷III代谢的关键步骤，生成的次级苷或苷元可能是真正的活性形式。
• 排泄：原型及代谢产物主要通过胆汁和粪便排泄，尿液排泄量较少。

值得注意的是，罗汉果苷III作为L-SGgly的活性成分，其整体药效可能源于多种成分的协同作用。L-SGgly提高血清GLP-1水平的效应，可能部分归因于其调节肠道菌群组成或刺激肠道L细胞的直接作用，而非依赖于系统吸收。

临床应用前景与展望

1. 2型糖尿病管理

罗汉果苷III在2型糖尿病领域的应用前景广阔。其多靶点作用特征——抑制α-葡萄糖苷酶、上调GLP-1、降低IL-6、改善胰岛素抵抗——使其具备从多个环节干预糖尿病病理进程的潜力。与现有药物相比，罗汉果苷III作为天然产物，可能具有更好的安全性，尤其适用于糖尿病前期或轻度2型糖尿病患者的早期干预。

然而，其口服生物利用度低是制约临床应用的主要瓶颈。未来的研究方向包括：（1）开发纳米制剂、脂质体或磷脂复合物等新型给药系统，提高口服吸收率；（2）探索经皮给药、口腔黏膜给药等非口服途径；（3）利用前药策略，将极性基团进行可逆修饰，改善膜通透性；（4）深入研究肠道菌群代谢产物，寻找活性更强的次级代谢物。

2. 辅助生殖技术

罗汉果苷III促进卵丘细胞自噬、增强卵母细胞发育潜力的发现，为其在辅助生殖领域的应用开辟了新方向。在体外受精（IVF）周期中，卵母细胞体外成熟（IVM）技术可避免或减少促性腺激素的使用，降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险。将罗汉果苷III作为IVM培养体系的添加剂，可能有助于提高卵母细胞成熟率和胚胎发育质量。

此外，对于因年龄、代谢疾病（如糖尿病、肥胖）导致卵母细胞质量下降的患者，罗汉果苷III可能通过改善卵丘细胞功能而发挥保护作用。但该方向的研究仍处于早期阶段，需要更多的动物实验和临床前研究来验证其有效性和安全性。

3. 其他潜在应用

基于其抗炎和代谢调控活性，罗汉果苷III还可能在其他疾病领域发挥作用，例如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、多囊卵巢综合征（PCOS）、肥胖症等。这些疾病均与胰岛素抵抗、慢性低度炎症和脂质代谢紊乱密切相关，而罗汉果苷III的多靶点特性恰好契合这些病理特征。

4. 研究挑战与未来方向

尽管前景诱人，罗汉果苷III的研究仍面临诸多挑战：

• 活性机制尚不清晰：目前关于其分子靶点的直接证据有限，多数为间接推测或基于同系物的外推。需要采用化学蛋白质组学、表面等离子体共振（SPR）或细胞热转变分析（CETSA）等技术直接鉴定其结合靶点。
• 构效关系研究不足：罗汉果苷III与罗汉果苷V、II等结构类似物的活性差异及其结构基础尚不明确，系统性的构效关系研究有助于指导结构优化。
• 体内药效验证有限：目前多数研究集中于体外实验或L-SGgly粗提物，罗汉果苷III单体的体内药效学研究亟待加强。
• 制剂开发滞后：针对其低生物利用度的制剂策略研究尚处于起步阶段。

未来，应重点开展以下工作：（1）建立罗汉果苷III的规模化制备工艺，确保研究用样品的充足供应；（2）开展系统的药代动力学与代谢组学研究，阐明其体内命运；（3）利用基因敲除动物模型或靶点特异性工具药，验证关键靶点的功能相关性；（4）探索罗汉果苷III与其他降糖药物（如二甲双胍、DPP-4抑制剂）的协同作用，为联合用药提供依据。

结语

罗汉果苷III作为葫芦烷型三萜糖苷家族的重要成员，正从传统的天然甜味剂角色向多靶点代谢调控剂转变。其对麦芽糖酶的抑制作用、通过促进卵丘细胞自噬增强卵母细胞发育潜力的独特活性、以及作为L-SGgly核心成分改善胰岛素抵抗和抗炎的综合效应，共同勾勒出这一天然产物在2型糖尿病与辅助生殖技术领域的应用蓝图。

尽管其成药性面临分子量大、口服生物利用度低等挑战，但天然产物药物开发的历史表明，这些障碍并非不可逾越。通过制剂创新、前药设计或活性代谢物挖掘，罗汉果苷III有望成为连接传统天然药物与现代精准医学的桥梁分子。未来，随着对其作用机制、构效关系及体内命运的深入理解，罗汉果苷III及其衍生物或将为代谢性疾病与生殖健康领域带来新的治疗选择。