去甲异波尔定

产品名称: 去甲异波尔定
英文名: Norisoboldine
中文别名:
英文别名: Laurelliptine
Cas 号: 23599-69-1
产品编码:BP1007
分子式: C₁₈H₁₉NO₄
分子量: 313.353
来源: Alkaloid from Beilschmiedia elliptica, Beilschmiedia podagrica, Cassytha pubescens, Monodora tenuifolia, Litsea xylanica and some other Litsea spp., Zizyphus jujuba, Nectandra rigida and (possibly) Monanthotaxis cauliflora (Lauraceae, Annonaceae, Rhamnac
物理性状: Powder
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

去甲异波尔定的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然产物中，异喹啉类生物碱因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。去甲异波尔定（Norisoboldine，简称NOR），作为一种源自传统中药乌药（Lindera aggregata，亦称林参）的阿朴啡型异喹啉生物碱，近年来因其独特的药理作用和明确的分子靶点而成为天然产物药理学领域的研究热点。

去甲异波尔定的化学名为1,2,10-三甲氧基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-9-酚，CAS号为23599-69-1。该化合物最初从乌药中分离鉴定，是乌药中含量最高的异喹啉类生物碱之一。传统中医理论认为乌药具有行气止痛、温肾散寒的功效，现代药理学研究则揭示了其抗炎、镇痛、抗肿瘤等多种生物活性。去甲异波尔定作为乌药的主要活性成分，其研究价值日益凸显。

尤为引人注目的是，去甲异波尔定被鉴定为一种具有口服活性的天然芳基烃受体（Aryl hydrocarbon Receptor, AhR）激动剂。AhR是一种配体激活的转录因子，最初因其介导环境毒素（如二噁英）的毒性效应而被认识。然而，近年来大量研究表明，AhR在免疫调节、炎症反应、细胞增殖与分化以及肿瘤发生发展中发挥着复杂的调控作用。AhR的激活可以产生截然不同的生物学效应，这取决于配体的性质、细胞类型以及微环境。去甲异波尔定作为一种天然、低毒性的AhR激动剂，为研究AhR的生理功能以及开发基于AhR调控的治疗策略提供了理想的工具分子和先导化合物。

目前，去甲异波尔定的药理活性研究已从最初的抗炎、免疫调节扩展到类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）、溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）以及多种肿瘤的治疗领域。其作用机制涉及对多条信号通路的调控，包括AhR、STAT3、MAPK等。本文旨在对去甲异波尔定的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

去甲异波尔定属于阿朴啡型异喹啉生物碱，其核心骨架由苄基异喹啉衍生而来，具有一个四环的稠环体系。其化学结构特征在于：A环上C-1和C-2位为甲氧基取代，C-9位为酚羟基，C-10位为甲氧基取代，D环的C-6a位为手性中心，天然存在的去甲异波尔定为S构型。该结构中的酚羟基和叔胺氮原子是其发挥生物活性的关键官能团，可能参与与靶蛋白的氢键或离子相互作用。

在理化性质方面，去甲异波尔定的分子式为C₁₉H₂₁NO₄，分子量为313.3530 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为2.2407，表明其具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为70.9500 Ų，符合口服药物的一般要求（通常小于140 Ų）。水溶性参数为0.4032，属于微溶范畴，这在一定程度上可能影响其口服生物利用度。值得注意的是，计算机预测显示去甲异波尔定具有较高的血脑屏障穿透能力，这为其潜在的中枢神经系统疾病治疗应用提供了可能。此外，hERG抑制预测为阴性，Ames试验预测值为0.6，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，具有良好的安全性潜力。

这些理化性质表明，去甲异波尔定具备作为口服药物开发的初步有利条件，但其水溶性较差的问题可能需要通过制剂技术（如环糊精包合、固体分散体、纳米粒等）加以改善。

植物来源与提取方法

去甲异波尔定主要来源于樟科（Lauraceae）山胡椒属（Lindera）植物，其中以乌药（Lindera aggregata (Sims) Kosterm.）的含量最为丰富。乌药，又名林参、矮樟，其干燥块根是传统中药，广泛分布于中国长江流域及南部各省。除乌药外，去甲异波尔定也存在于其他樟科植物如三桠乌药（Lindera obtusiloba）和山胡椒（Lindera glauca）中，但含量通常较低。

乌药中生物碱类成分复杂，除去甲异波尔定外，还含有异波尔定（Isoboldine）、波尔定（Boldine）、乌药碱（Linderine）等多种阿朴啡型生物碱。去甲异波尔定作为乌药的特征性成分之一，其含量常被用作乌药药材质量评价的指标。

提取去甲异波尔定的传统方法通常包括溶剂提取、酸提碱沉和柱色谱分离。具体流程如下：
1. 原料预处理：将干燥的乌药块根粉碎成粗粉。
2. 溶剂提取：常用酸性乙醇（如含0.5-1%盐酸的乙醇）或甲醇进行渗漉或回流提取，利用生物碱在酸性条件下成盐而溶于醇水的性质。
3. 富集纯化：提取液减压回收溶剂后，用稀酸水溶解，过滤除去脂溶性杂质。滤液用碱液（如氨水）调至碱性，使生物碱游离析出，再用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）萃取，得到总生物碱部位。
4. 分离精制：总生物碱经硅胶柱色谱、氧化铝柱色谱或制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）进行分离纯化。常用的洗脱系统为氯仿-甲醇-氨水或石油醚-乙酸乙酯-二乙胺等。去甲异波尔定因其特定的极性，可在特定馏分中获得，经重结晶得到单体化合物。

近年来，为了满足研究和开发的需求，更高效、环保的提取方法也在不断发展，如高速逆流色谱（HSCCC）、分子印迹技术等，这些方法能够实现去甲异波尔定的快速、高纯度分离。

药理活性研究

去甲异波尔定的药理活性研究主要集中在其抗炎、免疫调节、抗肿瘤以及对自身免疫性疾病的治疗作用。

1. 抗炎与免疫调节作用

这是去甲异波尔定最核心的药理活性之一。大量研究表明，去甲异波尔定在多种炎症模型中表现出显著的抑制作用。
- 对类风湿性关节炎（RA）的作用：在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型和佐剂性关节炎（AA）大鼠模型中，口服去甲异波尔定能显著减轻关节肿胀、骨侵蚀和软骨破坏，降低血清中促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的水平。其作用机制与抑制Th17细胞分化、促进调节性T细胞（Treg）生成有关，从而恢复免疫平衡。
- 对溃疡性结肠炎（UC）的作用：在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，去甲异波尔定能有效缓解体重下降、腹泻、便血等症状，降低结肠组织病理学评分。它通过抑制肠道炎症反应，保护肠黏膜屏障的完整性，其作用同样与AhR的激活密切相关。
- 对其他炎症模型的作用：在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤、巨噬细胞炎症模型以及特应性皮炎模型中，去甲异波尔定均显示出抑制炎症介质（如NO、PGE2）和促炎细胞因子产生的能力。

2. 抗肿瘤作用

去甲异波尔定对多种肿瘤细胞系表现出增殖抑制、诱导凋亡和抗转移活性。
- 抑制增殖与诱导凋亡：在乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、白血病等多种癌细胞中，去甲异波尔定能够抑制细胞增殖，将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期。同时，它通过调控Bcl-2家族蛋白（下调抗凋亡蛋白MCL1、BCL2，上调促凋亡蛋白Bax）、激活Caspase级联反应来诱导细胞凋亡。
- 抑制侵袭与转移：去甲异波尔定能够下调基质金属蛋白酶（MMP2、MMP9）的表达，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。此外，它还能通过抑制HIF-1α的积累，影响肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。
- 逆转多药耐药：初步研究表明，去甲异波尔定可能通过抑制P-糖蛋白（P-gp）的功能或表达，增加化疗药物在耐药肿瘤细胞内的蓄积，从而逆转多药耐药。

3. 其他药理作用

• 抗氧化作用：其酚羟基结构赋予其一定的自由基清除能力。
• 神经保护作用：鉴于其能透过血脑屏障，有研究探索了其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病模型中的潜在保护作用，可能与抗炎和抗氧化机制有关。

作用机制与分子靶点

去甲异波尔定的药理作用机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点，其中AhR的激活是其最核心的上游机制。

1. AhR信号通路

去甲异波尔定被鉴定为一种天然AhR激动剂。它能够直接结合并激活AhR，促进AhR从细胞质转位至细胞核，与芳烃受体核转位蛋白（ARNT）形成异源二聚体，进而结合到靶基因启动子区的二噁英反应元件（DRE），启动下游基因的转录。
- 免疫调节机制：在RA和UC模型中，去甲异波尔定激活AhR后，能够促进Treg细胞的分化（通过诱导Foxp3表达），同时抑制Th17细胞的分化（通过抑制RORγt表达）。这一免疫平衡的恢复是其治疗自身免疫性疾病的关键。此外，AhR激活还能诱导IL-22的产生，IL-22在维持肠道黏膜屏障完整性中发挥重要作用。
- 抗炎机制：在巨噬细胞中，去甲异波尔定激活AhR可抑制NF-κB信号通路，从而减少促炎细胞因子（TNF-α, IL-6）和炎症介质（iNOS, COX-2）的产生。

2. STAT3信号通路

信号转导及转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤和炎症性疾病中持续激活，是重要的治疗靶点。去甲异波尔定能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点）和核转位，从而阻断其转录活性。这导致其下游靶基因如抗凋亡蛋白（MCL1, BCL2, Survivin）、细胞周期调节蛋白（Cyclin D1）和促血管生成因子（VEGF）的表达下调。抑制STAT3信号是去甲异波尔定发挥抗肿瘤和抗炎作用的重要机制之一。值得注意的是，AhR与STAT3信号之间存在交互作用，去甲异波尔定可能通过AhR间接调控STAT3活性。

3. MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，包括ERK、JNK和p38，参与调控细胞增殖、分化和凋亡。去甲异波尔定对MAPK通路的影响具有细胞和情境依赖性。在部分肿瘤细胞中，它可抑制ERK1/2的磷酸化，从而抑制细胞增殖。在炎症细胞中，它可能通过抑制p38和JNK的磷酸化来减少炎症因子的产生。

4. 其他靶点

• 拓扑异构酶（TOP1/TOP2A）：作为异喹啉生物碱，去甲异波尔定可能具有抑制拓扑异构酶活性的能力，这可能是其抗肿瘤作用的机制之一。
• 雌激素受体（ESR1）与芳香化酶（CYP19A1）：有研究提示去甲异波尔定可能对雌激素信号通路有调节作用，这与其在乳腺癌治疗中的潜在应用相关。
• HIF-1α：通过抑制HIF-1α的蛋白合成或促进其降解，去甲异波尔定能够抑制肿瘤细胞在低氧环境下的适应性反应，包括血管生成和糖酵解。

综上所述，去甲异波尔定通过“多靶点、多通路”的方式发挥其药理作用。AhR作为其首要靶点，启动了一系列下游信号级联反应，而STAT3、MAPK等通路的调控则进一步放大了其生物学效应。

成药性评价与药代动力学

基于前期研究，对去甲异波尔定的成药性进行初步评价。

1. 成药性参数分析

• 类药性：去甲异波尔定的分子量（313.35）、LogP（2.24）、氢键供体/受体数量（酚羟基1个，叔胺1个，甲氧基3个）均符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five），提示其具有良好的口服药物潜力。
• 安全性：如前所述，计算机预测其hERG抑制风险低，Ames致突变风险较低。在动物实验中，口服去甲异波尔定的急性毒性较低，显示出较好的安全性窗口。然而，长期毒性、生殖毒性等系统毒理学研究尚需完善。
• 代谢稳定性：阿朴啡型生物碱在体内主要经历I相代谢（如O-去甲基化、羟基化）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）。去甲异波尔定的酚羟基是II相代谢的潜在位点，可能导致其口服生物利用度降低。其代谢稳定性需要进一步的体内外实验评估。

2. 药代动力学特征

目前关于去甲异波尔定药代动力学的系统研究报道相对有限，但已有一些初步发现：
- 吸收：口服给药后，去甲异波尔定能够被吸收进入血液循环，证实了其口服活性。但绝对生物利用度可能不高，推测与首过效应和水溶性差有关。
- 分布：其较高的LogP值和血脑屏障穿透能力提示其在体内分布广泛，尤其是在脑、肝、肾等血流丰富的器官中可能有较高分布。
- 代谢与排泄：主要代谢途径可能包括肝脏中的CYP450酶介导的氧化代谢和UGT酶介导的葡萄糖醛酸结合反应。代谢产物和原形药物主要通过尿液和胆汁排泄。

3. 成药性优化策略

为了将去甲异波尔定开发为临床药物，需要克服其潜在的不足：
- 提高水溶性：通过制备前药（如磷酸酯、氨基酸酯）、成盐（如盐酸盐、硫酸盐）、或采用纳米晶、脂质体等新型给药系统。
- 提高生物利用度：通过结构修饰，在酚羟基等易代谢位点引入空间位阻或替代基团，以降低首过效应。或者开发非口服给药途径，如经皮给药系统。
- 明确代谢产物：系统鉴定其代谢产物，并评估代谢产物的活性和毒性，这对于理解其体内药效和安全性至关重要。

临床应用前景与展望

去甲异波尔定作为一种具有独特作用机制的天然产物，在多种疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 自身免疫性疾病

• 类风湿性关节炎：去甲异波尔定通过AhR激动剂活性调节Th17/Treg平衡，为RA治疗提供了新思路。与现有生物制剂（如TNF-α抑制剂）相比，其口服给药的优势和潜在的更低成本使其具有吸引力。未来需要开展临床试验验证其在RA患者中的疗效和安全性。
• 溃疡性结肠炎：其对肠道免疫和黏膜屏障的双重保护作用，使其成为治疗UC的候选药物。特别是其诱导IL-22产生的能力，对于修复受损的肠上皮具有重要意义。

2. 肿瘤治疗

• 作为化疗增敏剂：去甲异波尔定抑制STAT3和诱导凋亡的作用，可能增强传统化疗药物（如顺铂、紫杉醇）的疗效，并可能逆转耐药。
• 作为抗转移药物：其抑制MMP和HIF-1α的活性，使其在预防肿瘤转移方面具有潜力，可与手术或放化疗联合使用。
• 针对特定肿瘤：鉴于其对AhR和雌激素受体的双重调节作用，在乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）治疗中值得深入研究。

3. 其他疾病

• 神经退行性疾病：其抗炎、抗氧化和穿透血脑屏障的能力，为阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的治疗提供了可能性。
• 代谢性疾病：AhR在代谢调控中也发挥作用，去甲异波尔定是否对肥胖、糖尿病等有治疗作用，是一个值得探索的方向。

4. 挑战与展望

尽管前景光明，去甲异波尔定的开发仍面临挑战：
- 机制深度：AhR的生物学功能具有高度复杂性，其激活在不同细胞和疾病背景下可能产生截然不同的效应。需要更深入地理解去甲异波尔定作为AhR激动剂的“偏向性”信号传导机制，以避免潜在的促肿瘤或免疫抑制风险。
- 药代动力学优化：提高其口服生物利用度和水溶性是将其推向临床的关键。
- 临床转化：需要开展符合国际标准的临床前药效学、药代动力学和毒理学研究，并最终启动临床试验。

未来，随着结构生物学、化学生物学和系统药理学的发展，有望通过结构修饰获得活性更高、选择性更好、药代性质更优的去甲异波尔定衍生物。同时，基于其独特的AhR激动机制，开发针对特定疾病的精准治疗策略将是重要的研究方向。

结语

去甲异波尔定，这一源自传统中药乌药的阿朴啡型生物碱，凭借其作为天然AhR激动剂的独特身份，在天然产物药理学领域占据了重要一席。从化学结构上看，它符合类药性规则，具备口服活性和良好的安全性潜力。从药理活性上看，它通过调控AhR、STAT3、MAPK等多条信号通路，在类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎以及多种肿瘤模型中展现出显著的抗炎、免疫调节和抗肿瘤作用。

去甲异波尔定的研究历程，是传统中药现代化研究的一个缩影。它揭示了古老中药中蕴含的现代药理学密码，并为开发基于新机制（AhR激动）的原创药物提供了宝贵的先导化合物。尽管在成药性优化和临床转化方面仍面临诸多挑战，但对其深入研究的价值是毋庸置疑的。未来，随着对其作用机制的更精细解析以及药物化学的不断努力，去甲异波尔定或其衍生物有望成为治疗自身免疫性疾病和肿瘤的新一代药物，为人类健康事业做出贡献。对它的研究，不仅是对一个天然产物的探索，更是对传统智慧与现代科学融合之道的生动实践。