产品名称: 去甲乌药碱
英文名: Higenamine
中文别名:
英文别名: Demethyl-coclaurine
Cas 号: 5843-65-2
产品编码:BP3034
分子式: C16H17NO3
分子量: 271.316
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
去甲乌药碱的HPLC图谱
去甲乌药碱的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
72.72
1.49
0.41
1.30
1.85
9.74
低
59.83
2.82
否
是
否
否
有
无
0.6
是
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否
否
去甲乌药碱（Higenamine），化学名亦常指Norcoclaurine，是一种具有四氢异喹啉骨架的苄基异喹啉类生物碱。其CAS号为5843-65-2，作为多种药用植物的关键活性成分，尤其是传统中药乌头（Aconitum species）中的代表性物质，长期以来备受关注。现代药理学研究揭示，去甲乌药碱展现出多靶点、多途径的复杂生物活性，其核心作用在于对肾上腺素能受体的双向调节——作为β2-肾上腺素受体（β2-AR）激动剂和α1-肾上腺素受体拮抗剂，这一特性奠定了其在心血管疾病，特别是心力衰竭治疗中的研究基础。此外，研究还发现其在抗炎、抗氧化、抗凋亡、促进骨形成以及表观遗传调控（如抑制组蛋白去甲基化酶LSD1）等方面具有显著活性，使其研究范畴拓展至骨质疏松、缺血/再灌注损伤、炎症性疾病乃至癌症等领域。本文旨在系统综述去甲乌药碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
去甲乌药碱的分子式为C16H17NO3，分子量为271.3160 g/mol。其化学结构属于四氢异喹啉生物碱，基本骨架由一个苯乙胺单元和一个多巴胺单元缩合而成，形成1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉结构，并在苯环上连有羟基和甲氧基等取代基。这种结构是其与多种受体和酶相互作用的基础。
从成药性相关参数分析，其脂水分配系数（LogP）约为1.49，表明该化合物具有一定的亲脂性，但并非高度疏水，这有利于其穿透细胞膜。拓扑极性表面积（TPSA）为72.72 Ų，属于中等水平，提示其可能具有较好的膜渗透性。水溶性数值约为1.297 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这对其制剂开发提出了考量。药代动力学相关预测显示，其血脑屏障透过性较低，主要作用于外周系统，这在一定程度上可能减少中枢神经系统副作用的风险。重要的是，其hERG抑制风险为阴性，降低了诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的潜在风险，这对于心血管药物候选化合物尤为关键。Ames试验结果为0.6，初步提示其致突变风险较低，但需进一步的体内外遗传毒性评估确认。这些理化与初步ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性表明，去甲乌药碱具备作为先导化合物或药物候选物的良好基础。
去甲乌药碱广泛存在于多种植物中，尤其以毛茛科乌头属（Aconitum）植物最为著名，如乌头（Aconitum carmichaelii）和附子（Aconitum carmichaelii的侧根加工品）。此外，它在莲科植物如莲子心、以及某些木兰科植物中也有发现。在乌头这类传统有毒中药中，去甲乌药碱常与剧毒的二萜类生物碱（如乌头碱）共存，这对其安全提取和纯化提出了挑战。
传统的提取方法主要依赖于溶剂萃取法。常用流程包括：将干燥的植物材料（如乌头根）粉碎后，用醇类（如甲醇、乙醇）或酸水溶液进行浸提或回流提取。提取液经浓缩后，利用生物碱的碱性特性，通过酸沉碱析法进行初步富集。进一步的纯化则多依赖色谱技术，包括硅胶柱层析、反相高效液相色谱（RP-HPLC）等，以获得高纯度的去甲乌药碱。随着技术的发展，高速逆流色谱（HSCCC）等制备型色谱技术因其高效、避免硅胶不可逆吸附的优点，也被应用于该化合物的分离纯化。值得注意的是，由于乌头原料的毒性，整个提取和纯化过程必须在严格的安全规范下进行。此外，化学合成与生物合成途径也是获取去甲乌药碱的重要方式，尤其是为了满足药理学研究和药物开发对大量标准化产品的需求。
去甲乌药碱的药理活性广泛而多样，主要涵盖心血管系统保护、抗炎抗氧化、神经保护、骨代谢调节及抗肿瘤等多个方面。
心血管系统保护作用：这是去甲乌药碱最受关注的核心活性。其作为β2-AR激动剂，能够正性肌力（增强心肌收缩力）和正性频率（适度增加心率），同时扩张外周血管（部分源于α1-AR拮抗作用），从而改善心脏泵血功能，适用于急性心力衰竭的研究。在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤模型中，去甲乌药碱能显著减少心肌梗死面积，保护心肌细胞免受凋亡。其盐酸盐形式也被证实具有抗炎和抗菌活性，可能对感染或炎症相关的心肌损伤有辅助保护作用。
抗炎与抗氧化作用：去甲乌药碱能够清除自由基，抑制脂质过氧化，表现出直接的抗氧化能力。在炎症模型中，它能抑制促炎细胞因子（如IL-1β, TNF-α）的产生，减轻炎症反应。其抗炎作用与其对细胞信号通路的调节密切相关。
神经保护作用：研究表明，去甲乌药碱能够保护脑细胞免受缺氧/缺血性损伤，其机制可能与减轻氧化应激、抑制细胞凋亡有关，为脑卒中等疾病的治疗提供了潜在研究方向。
骨代谢调节作用：去甲乌药碱被证实能够通过激活SMAD2/3信号通路，促进成骨细胞分化和骨形成，同时抑制破骨细胞活性，在动物模型中有效改善骨质疏松症状，显示出治疗骨质疏松症的应用潜力。
抗肿瘤潜力：作为选择性的LSD1抑制剂（IC50=1.47 μM），去甲乌药碱可通过表观遗传调控影响肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡。LSD1在多种血液肿瘤和实体瘤中高表达，其抑制已成为抗癌药物研发的新策略。此外，其抗炎、抗氧化特性也可能在肿瘤预防中发挥作用。
其他潜在应用：基于其多靶点特性，去甲乌药碱在心肾综合征（一种心脏和肾脏功能障碍相互加剧的临床综合征）等复杂疾病的研究中也受到关注。
去甲乌药碱的多重药理作用源于其对多个关键分子靶点的调控，构成了一个复杂的网络。
肾上腺素能受体系统：这是其心血管作用的核心靶点。β2-肾上腺素受体（β2-AR） 的激活是其产生正性肌力、保护心肌细胞免受凋亡和I/R损伤的主要机制。β2-AR激活后，通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶（AC），升高细胞内cAMP水平，进而激活蛋白激酶A（PKA），发挥保护效应。同时，其对 α1-肾上腺素受体 的拮抗作用，有助于血管舒张，降低外周阻力，产生降压效果。这种对β2-AR激动和对α1-AR拮抗的双重作用，形成了独特的“强心而不显著增压”或“强心且可能降压”的药理特征，对心力衰竭治疗极具价值。
细胞内信号通路：
表观遗传靶点：组蛋白去甲基化酶LSD1（KDM1A） 是其抗肿瘤作用的重要靶点。去甲乌药碱通过抑制LSD1的活性，增加组蛋白H3K4的甲基化水平，从而激活一系列抑癌基因的转录，抑制肿瘤细胞生长。
其他相关靶点：根据提供的靶点列表，去甲乌药碱的作用可能还涉及与神经退行性疾病相关的APP（淀粉样前体蛋白）、与单胺代谢相关的MAOA（单胺氧化酶A）、与炎症相关的ALOX15（脂氧合酶15）、与药物外排相关的转运蛋白ABCB1和ABCG2，以及与雌激素信号相关的ESR2（雌激素受体β）等。这些靶点暗示了其在阿尔茨海默病、抑郁症、炎症及多药耐药等更广泛疾病领域的潜在研究价值。蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN1和组蛋白甲基转移酶EHMT2的关联，则进一步丰富了其在细胞信号转导和表观遗传调控中的作用网络。
尽管去甲乌药碱显示出广泛的药理活性，但其作为药物开发，仍需系统评估其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性。
从初步的计算机预测和部分实验数据看，其分子量适中，LogP和TPSA值符合类药五规则（Rule of Five）的基本要求，预示其具有较好的口服吸收潜力。水溶性尚可，但可能需要通过成盐（如其盐酸盐）或制剂技术进一步提高生物利用度。血脑屏障透过性低的特点，使其主要作用于外周，可能避免中枢副作用，但也限制了其对中枢神经系统疾病的直接疗效。
关于药代动力学，现有公开的详细研究数据相对有限。作为生物碱，其口服后在小肠的吸收效率、首过效应程度需要明确。在体内的分布可能较广，但具体组织分布特征有待研究。代谢方面，去甲乌药碱可能通过肝脏的细胞色素P450酶系（如CYP2D6, CYP3A4）进行氧化代谢，也可能发生甲基化、葡萄糖醛酸化或硫酸化结合反应。其代谢产物的活性与毒性是需要关注的重点。排泄途径可能主要通过肾脏（原型或代谢物）。其半衰期、清除率等关键PK参数需要通过规范的动物和人体研究来确定。
安全性方面，hERG抑制阴性是优势，但乌头属来源的背景使其总体毒性评估必须审慎。虽然其本身毒性远低于乌头碱等二萜生物碱，但仍需进行全面的临床前毒理学研究，包括急毒、长毒、生殖毒性等，以明确其治疗窗。Ames试验的初步结果虽乐观，但完整的遗传毒性套餐测试不可或缺。
去甲乌药碱的临床应用前景主要集中在以下几个方面，但也面临诸多挑战。
心血管疾病：作为兼具正性肌力和血管舒张作用的化合物，其在急性失代偿性心力衰竭的治疗中具有独特优势。相较于传统正性肌力药（如多巴酚丁胺），其可能具有更平衡的血流动力学效应和更低的耗氧量。目前，其注射剂型在中国已进入治疗心力衰竭的临床试验阶段，是最接近临床转化的方向。此外，对心肌I/R损伤的保护作用，也使其在心肌梗死围手术期辅助治疗中具有潜力。
骨质疏松症：其通过SMAD通路促进骨形成的机制明确，为开发新型促骨形成抗骨质疏松药物提供了候选分子。特别是对于现有抗吸收疗法效果不佳或需要增加骨量的患者，具有重要价值。
肿瘤治疗：作为天然来源的LSD1抑制剂，为表观遗传靶向抗癌药物研发提供了新思路。可考虑将其作为先导化合物进行结构优化，提高其对LSD1的选择性和抑制效力，或与其他抗癌药物联用。
其他领域：在炎症性疾病、心肾综合征、甚至神经保护方面的基础研究，为其未来适应症的拓展奠定了基础。
面临的挑战与展望：
* 选择性优化：其对β2-AR和α1-AR的双重作用虽具特色，但精确的比例和强度可能需要优化，以最大化疗效、最小化副作用（如心动过速、低血压）。通过结构修饰开发选择性更高的衍生物是一个重要方向。
* 药代动力学优化：天然产物的PK特性往往不理想。需要通过前药策略、制剂技术或结构改造改善其口服生物利用度、延长半衰期。
* 安全性深度评估：必须彻底厘清其与乌头中毒成分的区别，并通过严格的研究证明其单独使用的长期安全性。
* 多靶点协同机制研究：其治疗复杂疾病（如心衰、骨质疏松）的益处很可能源于多靶点协同。未来需利用系统药理学、网络药理学等方法，深入阐明其“多成分-多靶点-多通路”的整体作用网络。
* 现代中药研究范式：去甲乌药碱是从传统有毒中药中发现的活性成分，其研究成功诠释了“减毒存效”或“去毒取效”的中药现代化路径，为其他类似中药的研究提供了范例。
去甲乌药碱作为一种源于传统中药乌头的四氢异喹啉生物碱，是现代天然产物药理学研究的成功案例。它突破了原药材的毒性局限，被揭示出作用于β2/α1-肾上腺素能受体、LSD1、PI3K/Akt、SMAD2/3等多靶点的丰富药理活性，在心力衰竭、心肌保护、骨质疏松、抗肿瘤等领域展现出明确的应用潜力。其兼具激动与拮抗肾上腺素能受体的独特药理特征，尤其为心力衰竭治疗提供了新思路。尽管在选择性、药代动力学和全面安全性评价方面仍需深入探索，但随着化学、药理学和临床研究的不断推进，去甲乌药碱及其结构优化衍生物有望发展成为治疗多种重大疾病的新型药物，充分体现了从传统天然资源中发掘现代药物价值的巨大潜力。
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