产品名称: 去甲异波尔定盐酸盐
英文名: Norisoboldine hydrochloride
中文别名:
英文别名: Laurelliptine hydrochloride
Cas 号: 5083-84-1
产品编码:BP2440
分子式: C18H20ClNO4
分子量: 349.811
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
去甲异波尔定盐酸盐的核磁图谱
去甲异波尔定盐酸盐的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，异喹啉类生物碱因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。去甲异波尔定（Norisoboldine, NOR）是一种源自传统中药乌药（Lindera aggregata (Sims) Kosterm.，亦称林参）的主要异喹啉类生物碱，属于阿朴啡型生物碱家族。其盐酸盐形式——去甲异波尔定盐酸盐（Norisoboldine hydrochloride, CAS号：5083-84-1），因其良好的水溶性和稳定性，成为药理学研究中的常用形式。
近年来，随着对免疫调节和炎症性疾病分子机制的深入探索，去甲异波尔定盐酸盐因其独特的药理活性，特别是作为天然芳基烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR）激动剂的身份，引起了国际学术界和制药工业界的广泛关注。AhR是一种配体激活的转录因子，最初因其介导环境毒素（如二噁英）的毒性效应而被认识。然而，近二十年的研究彻底颠覆了这一传统认知，揭示了AhR在维持免疫稳态、调节肠道屏障功能、调控炎症反应以及细胞分化中的核心作用。因此，寻找安全、高效、内源或天然来源的AhR调节剂成为药物研发的热点。
去甲异波尔定盐酸盐正是在这一背景下脱颖而出。研究表明，它能够以中等亲和力直接结合并激活AhR，进而调控下游一系列基因的表达，展现出显著的抗炎、免疫调节和组织保护作用。尤其是在类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）等自身免疫性和炎症性疾病的临床前模型中，去甲异波尔定盐酸盐表现出了令人鼓舞的治疗潜力。本文旨在全面综述去甲异波尔定盐酸盐的化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供系统性的学术参考。
去甲异波尔定盐酸盐的化学结构属于阿朴啡型生物碱，其核心骨架为四环体系，由苄基异喹啉结构衍生而来。其化学名为1,2,10-三甲氧基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-11-酚盐酸盐。从结构上看，去甲异波尔定（Norisoboldine）与波尔定（Boldine）和异波尔定（Isoboldine）等阿朴啡生物碱结构相似，其关键特征在于A环上具有一个酚羟基（-OH）和两个甲氧基（-OCH₃），D环上有一个甲氧基，以及一个氮甲基（-NCH₃）。这种特定的取代模式赋予了其独特的化学性质和生物活性。
在理化性质方面，去甲异波尔定盐酸盐（分子式：C₁₉H₂₂ClNO₄，分子量：349.81 g/mol）是一种结晶性粉末，通常呈白色至类白色。其盐酸盐形式显著提高了母体化合物在水中的溶解度，这对于口服给药和体内药代动力学研究至关重要。该化合物在酸性环境中相对稳定，但在强碱性条件下可能发生降解。其紫外吸收光谱特征峰通常在280 nm和310 nm附近，这为利用高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行定量分析提供了便利。
值得注意的是，去甲异波尔定分子中存在一个手性中心（C6a位），因此具有光学活性。天然来源的去甲异波尔定通常以左旋体（S构型）形式存在。其旋光性不仅影响其与生物靶点（如AhR）的结合模式，也可能影响其代谢途径和药效学特征。目前，关于去甲异波尔定盐酸盐的详细晶体结构及其与AhR配体结合域（LBD）的共晶结构解析仍在进行中，这对于基于结构的药物设计（SBDD）具有重要指导意义。此外，其logP值（油水分配系数）适中，表明其兼具一定的亲水性和亲脂性，有利于跨膜转运和与胞内受体AhR的相互作用。
去甲异波尔定主要来源于樟科（Lauraceae）山胡椒属（Lindera）植物，其中最为著名的来源是传统中药乌药（Lindera aggregata，亦称天台乌药）。乌药的干燥块根在中医理论中具有行气止痛、温肾散寒的功效，常用于治疗寒凝气滞所致的胸腹胀痛、痛经以及膀胱虚寒引起的小便频数等症。现代植物化学研究表明，乌药中含有丰富的生物碱、挥发油、内酯及黄酮类成分，而阿朴啡类生物碱是其重要的活性成分群之一。除乌药外，去甲异波尔定也存在于其他樟科植物，如Lindera strychnifolia、Litsea cubeba（山鸡椒）以及某些防己科（Menispermaceae）植物中，但乌药仍是目前研究中最主要的来源。
去甲异波尔定的提取和纯化过程通常遵循天然产物化学的经典路线，并结合现代色谱技术以提高效率和纯度。典型的提取流程包括以下几个步骤：
原料预处理与提取：干燥的乌药块根被粉碎后，通常采用酸性溶剂（如含0.5%-1%盐酸的乙醇或甲醇溶液）进行渗漉或回流提取。酸性条件有助于将生物碱从植物细胞中转化为盐的形式溶出，提高提取效率。提取液经过滤、减压浓缩后得到浸膏。
初步纯化：浓缩后的浸膏用适量水分散，然后用有机溶剂（如石油醚、乙酸乙酯）进行液-液萃取，以去除脂溶性杂质（如叶绿素、油脂）。随后，将水相用碱液（如氨水）调至碱性（pH 9-10），使生物碱游离析出，再用氯仿或二氯甲烷等有机溶剂萃取，得到总生物碱部位。
色谱分离：总生物碱部位经硅胶柱色谱进行初步分离，使用氯仿-甲醇-氨水等溶剂系统进行梯度洗脱。通过薄层色谱（TLC）监测，收集富含去甲异波尔定的流分。进一步的纯化可采用制备型高效液相色谱（Prep-HPLC），选用反相C18色谱柱，以乙腈-水（含适量甲酸或三氟乙酸）为流动相，实现高纯度分离。
成盐与结晶：纯化得到的去甲异波尔定游离碱，在乙醇或甲醇溶液中与等摩尔的盐酸反应，生成去甲异波尔定盐酸盐。通过调节溶剂极性和降温，可使其结晶析出，获得高纯度的药用级产品。整个提取工艺的收率通常取决于原料品质和工艺优化程度，一般乌药块根中去甲异波尔定的含量约为0.01%-0.05%。
近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取以及超临界流体萃取等也被尝试应用于乌药生物碱的提取，旨在缩短提取时间、减少有机溶剂用量并提高目标化合物的得率。
去甲异波尔定盐酸盐的药理活性研究主要集中在抗炎、免疫调节以及针对特定自身免疫性疾病的保护作用上，其核心机制与其作为AhR激动剂的角色密不可分。
在体外细胞模型中，去甲异波尔定盐酸盐能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）产生一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及多种促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。这些效应与抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的活化密切相关。更重要的是，这些抗炎作用在加入AhR特异性拮抗剂（如CH-223191）后被显著逆转，证实了其抗炎活性依赖于AhR的激活。
类风湿性关节炎是一种以慢性滑膜炎和关节破坏为特征的自身免疫性疾病。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型（RA的经典动物模型）中，口服给予去甲异波尔定盐酸盐（通常剂量为20-80 mg/kg/day）能够显著减轻关节肿胀、降低临床评分、抑制骨和软骨的侵蚀。组织病理学分析显示，治疗组小鼠的滑膜增生、炎性细胞浸润和血管翳形成均得到明显改善。机制上，去甲异波尔定盐酸盐通过激活AhR，促进了调节性T细胞（Treg）的分化和功能，同时抑制了Th17细胞的致病性反应。Th17/Treg平衡的恢复是其在RA模型中发挥治疗作用的关键免疫学基础。此外，它还能抑制滑膜成纤维细胞（FLS）的异常增殖和侵袭能力，并减少基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌，从而直接保护关节结构。
溃疡性结肠炎是一种主要累及结肠黏膜的慢性非特异性炎症性疾病，其发病与肠道菌群失调、肠上皮屏障功能障碍和免疫异常密切相关。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，去甲异波尔定盐酸盐（口服给药）同样展现出显著疗效。它能够减轻体重下降、腹泻和便血等临床症状，降低疾病活动指数（DAI），并抑制结肠缩短和黏膜损伤。组织学检查发现，治疗组小鼠的结肠上皮结构完整，炎性细胞浸润显著减少。其保护机制同样依赖于AhR的激活。活化的AhR能够上调肠上皮细胞中紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin）的表达，从而修复受损的肠道屏障功能，阻止细菌及其代谢产物（如LPS）的易位。此外，去甲异波尔定盐酸盐还能促进肠道固有层中IL-22的产生，IL-22是一种对上皮修复和抗菌防御至关重要的细胞因子。同时，它也能调节肠道免疫微环境，诱导耐受性树突状细胞（DCs）和Treg细胞的分化，抑制过度的Th1/Th17型炎症反应。
除了在RA和UC中的研究，初步探索还发现去甲异波尔定盐酸盐可能具有其他药理作用。例如，它显示出一定的抗氧化活性，能够清除自由基并上调抗氧化酶的表达。此外，有研究报道其在某些肿瘤细胞系中表现出抗增殖和促凋亡作用，但其抗肿瘤活性与AhR信号通路的关系尚不明确，且其作用强度远低于经典的化疗药物，因此其抗肿瘤潜力可能更多体现在作为免疫调节剂的辅助作用上。
去甲异波尔定盐酸盐的核心作用机制在于其作为天然芳基烃受体（AhR）激动剂。AhR是一种配体依赖性的转录因子，属于bHLH/PAS（basic Helix-Loop-Helix/Per-ARNT-Sim）蛋白家族。在未结合配体时，AhR存在于细胞质中，与伴侣蛋白（如HSP90、XAP2、p23）形成复合物。当配体（如去甲异波尔定）进入细胞并结合AhR的配体结合域（LBD）后，诱导AhR构象改变，暴露其核定位序列，促使AhR转位进入细胞核。在核内，AhR与芳香烃受体核转位蛋白（ARNT）形成异二聚体，该复合物随后结合到靶基因启动子区域的二噁英响应元件（DRE/XRE）上，启动下游基因的转录。
去甲异波尔定盐酸盐通过激活AhR，调控了多条与炎症和免疫相关的信号通路，具体分子机制如下：
调控免疫细胞分化：在RA和UC的病理环境中，去甲异波尔定盐酸盐激活的AhR信号能够直接或间接影响T细胞的分化命运。一方面，它促进初始CD4+ T细胞向Treg细胞分化，这依赖于AhR与Foxp3基因启动子区域的结合，上调Foxp3的表达。另一方面，它抑制Th17细胞的分化，部分通过下调RORγt的表达或干扰其功能实现。这种Th17/Treg平衡的重塑是其在自身免疫疾病中发挥治疗作用的核心机制。
调节细胞因子网络：AhR激活后，可以诱导IL-22的生成。IL-22是IL-10细胞因子家族的成员，主要作用于上皮细胞，促进其增殖、存活和修复，并诱导抗菌肽（如β-防御素）的产生。在UC模型中，IL-22的上调对于维持肠道屏障完整性至关重要。同时，AhR信号也能抑制NF-κB和MAPK通路的活性，从而减少促炎细胞因子（TNF-α, IL-1β, IL-6）的产生。
维护组织屏障功能：在肠道和关节滑膜中，AhR的激活能够直接增强上皮细胞和成纤维细胞样滑膜细胞的屏障功能。它通过上调紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudin）的表达，加强细胞间的连接，减少通透性，从而防止有害物质（如细菌产物、炎症介质）的侵入和扩散。
代谢酶与解毒作用：作为AhR的经典靶基因，细胞色素P450家族成员（如CYP1A1、CYP1B1）的表达也会被去甲异波尔定盐酸盐诱导。虽然这通常与解毒过程相关，但在炎症环境下，这些酶也可能参与内源性信号分子（如色氨酸代谢产物）的代谢，从而间接调节免疫反应。
值得注意的是，与强效的环境污染物（如TCDD）相比，去甲异波尔定盐酸盐作为AhR激动剂，其结合亲和力属于中等水平，且其诱导的转录谱可能具有选择性，即偏向于免疫调节和屏障修复相关的基因，而对经典的“毒性”相关基因（如CYP1A1）的诱导强度相对较弱。这种“偏向性激动”或“选择性AhR调节剂”的特性，被认为是其具有良好安全性和治疗潜力的重要原因。
尽管去甲异波尔定盐酸盐在临床前模型中显示出良好的药效，但其成药性评价是决定其能否最终走向临床的关键环节。目前，关于其系统的成药性参数（如ADMET）研究尚不完整，但已有部分数据可供参考。
口服给药是去甲异波尔定盐酸盐在动物实验中的主要给药途径。初步的药代动力学研究表明，该化合物口服后能够被吸收进入体循环，具有一定的口服生物利用度。在大鼠体内的药代动力学研究中，口服给药后，血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量呈正相关，达峰时间（Tmax）通常在1-2小时左右，表明其吸收速度中等。其半衰期（t1/2）约为数小时，支持每日多次给药的方案。组织分布研究表明，去甲异波尔定盐酸盐能够广泛分布于全身各组织，包括肠道、肝脏、脾脏和关节等靶器官。然而，其是否能够穿透血脑屏障（BBB）目前标记为“Unknown”，鉴于其作为AhR激动剂的作用靶点主要在外周免疫系统和组织，BBB穿透性可能并非其发挥主要药效的必要条件，但若未来探索其在神经炎症或中枢神经系统疾病中的应用，则需重点关注。
肝脏是药物代谢的主要器官。去甲异波尔定盐酸盐在体内主要经历I相代谢（如氧化、去甲基化）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）。其代谢产物可能包括去甲异波尔定的脱甲基衍生物以及相应的结合物。CYP450酶系，特别是CYP1A1和CYP3A4，可能参与其代谢过程。值得注意的是，由于去甲异波尔定本身能够诱导CYP1A1的表达，这可能导致其自身代谢的诱导（自身诱导），从而影响长期给药后的药代动力学行为。排泄途径方面，胆汁和尿液是其代谢产物和原型药物的主要排泄途径。
目前，关于去甲异波尔定盐酸盐的肝毒性、心脏毒性（如hERG钾通道抑制）、遗传毒性（Ames试验）等关键安全性指标均标记为“Unknown”，这是其成药性评价中最大的不确定性所在。然而，从已有的药理研究可以间接推断其安全性特征：
总体而言，去甲异波尔定盐酸盐的成药性初步评估是积极的，其口服活性、明确的靶点和良好的药效为其开发奠定了基础。然而，系统、全面的药代动力学、毒理学和安全性评价研究，特别是长期毒性、生殖毒性和致癌性试验，是其能否成为候选药物的关键。
去甲异波尔定盐酸盐作为一种新型的天然AhR激动剂，在治疗慢性炎症性和自身免疫性疾病方面展现出巨大的临床应用前景。
RA的治疗目前主要依赖于改善病情抗风湿药（DMARDs），如甲氨蝶呤、生物制剂（TNF-α抑制剂、IL-6受体抑制剂）和JAK抑制剂。然而，这些药物存在响应率不足、副作用（如感染风险增加、免疫抑制）以及高昂成本等问题。去甲异波尔定盐酸盐通过恢复Th17/Treg平衡、抑制滑膜炎症和骨破坏，提供了一种不同于现有药物的作用机制。其作为口服小分子药物，具有给药方便、生产成本相对较低的潜在优势。未来，它可能作为一线或二线治疗药物，或与现有药物（如甲氨蝶呤）联用，以提高疗效并降低副作用。
UC的治疗同样面临挑战，尤其是对于中重度患者，生物制剂和JAK抑制剂的使用存在局限性。去甲异波尔定盐酸盐通过修复肠道屏障、诱导IL-22产生和调节肠道免疫微环境，直击UC发病的核心环节。其口服给药方式尤其适合需要长期维持治疗的慢性肠道疾病。此外，AhR在肠道菌群与宿主免疫对话中扮演关键角色，去甲异波尔定可能通过调节肠道菌群组成或代谢，发挥更全面的治疗作用。这为开发基于AhR的肠道疾病治疗策略提供了新思路。
基于AhR在多种疾病中的广泛作用，去甲异波尔定盐酸盐的潜在适应症还可拓展至其他领域，例如：
- 其他自身免疫病：如银屑病、多发性硬化症等，这些疾病同样存在Th17/Treg失衡。
- 慢性炎症性疾病：如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘，AhR在肺部免疫中发挥重要作用。
- 代谢性疾病：如非酒精性脂肪性肝炎（NASH），AhR参与肝脏的脂质代谢和炎症调控。
- 移植排斥反应：通过诱导Treg细胞，可能有助于诱导免疫耐受。
尽管前景广阔，但去甲异波尔定盐酸盐的临床转化仍面临诸多挑战。首先，需要完成全面的临床前安全性评价，特别是长期毒性和遗传毒性研究。其次，需要开发稳定、可控的工业化合成或提取工艺，以确保原料药的质量和供应。第三，需要进行深入的药代动力学研究，优化给药方案，并探索其代谢产物的活性。第四，需要开展设计严谨的I期和II期临床试验，在人体中验证其安全性和初步疗效。最后，作为AhR激动剂，如何避免长期激活AhR可能带来的潜在风险（如促进某些肿瘤生长），是需要持续关注的问题。未来的研究方向应聚焦于开发更具选择性的AhR调节剂，或探索去甲异波尔定与其他药物的协同作用，以最大化其治疗效益并最小化风险。
去甲异波尔定盐酸盐作为源自传统中药乌药的天然阿朴啡类生物碱，以其独特的AhR激动剂活性，在免疫调节和炎症性疾病治疗领域开辟了新的研究方向。从化学结构到植物来源，从体外机制到体内药效，一系列研究揭示了其通过调节Th17/Treg平衡、修复组织屏障和调控细胞因子网络来发挥抗炎和免疫保护作用的复杂机制。其在类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎等疾病动物模型中的显著疗效，凸显了其作为新型口服候选药物的巨大潜力。
尽管在成药性评价方面仍有诸多空白需要填补，特别是系统的毒理学和药代动力学数据，但去甲异波尔定盐酸盐无疑代表了从传统中药中发现新型先导化合物、并利用现代分子药理学阐明其作用靶点（AhR）的成功范例。它不仅为理解中药乌药的药效物质基础提供了科学依据，也为开发基于AhR的“偏向性”或“选择性”激动剂治疗自身免疫性疾病提供了宝贵的天然模板。随着研究的深入和技术的进步，去甲异波尔定盐酸盐有望从实验室走向临床，为饱受慢性炎症和自身免疫疾病困扰的患者带来新的治疗选择，同时也为天然产物在现代药物发现中的价值写下浓墨重彩的一笔。
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