英文名: Kushenol F; Sophoraflavanone G
中文别名: 苦参醇F; 槐黄烷酮G；槐属二氢黄酮 G；降苦参酮
英文别名: 2',4',5,7-Tetrahydroxy-6-lavandulylflavanone; Norkurarinone
Cas 号: 97938-30-2
产品编码：BP0835
分子式: C25H28O6
分子量: 424.493
来源: Sophora angustifolia and Sophora flavescens
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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苦参醇F的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
107.22
4.66
4.54
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低
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否
否
是
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有
无
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是
否
是
否
天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为其中一大类具有广泛生物活性的次级代谢产物，因其多样的化学结构和显著的药理效应而备受关注。苦参醇F（Kushenol F），CAS号97938-30-2，是一种结构独特的四羟基黄烷酮类化合物。其最初从传统中药苦参（Sophora flavescens Ait.）中分离得到，后续亦在其他槐属植物中发现。该化合物在化学上被归类为槐黄酮G，其核心骨架为柚皮素，但在2‘位存在额外的羟基取代，尤其在8位连接了一个具有手性中心的薰衣草基（(2R)-5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)己-4-烯-1-基）侧链，这一结构特征使其在众多黄酮类化合物中脱颖而出，并与其独特的生物活性密切相关。
现代药理学研究初步揭示，苦参醇F展现出包括抗氧化、抗菌、抗疟在内的多种生物活性。尤为引人注目的是，近年来其在抗肿瘤领域的潜力被不断发掘，显示出对多种肿瘤细胞系的增殖抑制和促凋亡作用。其潜在的分子靶点涉及凋亡调控（如MCL1、BCL2）、信号转导（如STAT3、MAPK1）、细胞外基质降解（MMP2）、DNA代谢（TOP1、TOP2A）以及激素代谢（ESR1、CYP19A1）等多个关键通路，提示其可能具有多靶点、多通路协同作用的抗肿瘤机制。本文旨在系统综述苦参醇F的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为该天然产物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。
苦参醇F的化学名称为 (2S)-2,3-二氢-5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)-8-[(2R)-5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)-4-己烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮，分子式为C25H28O6，分子量为424.4930 Da。
1. 核心骨架与立体化学：
其基本骨架为 (2S)-黄烷-4-酮，即二氢黄酮结构。A环为5,7-二羟基取代的间苯二酚型结构，这是许多具有抗氧化活性黄酮的典型特征。B环为4‘-羟基苯环（对羟基苯基），与经典的柚皮素一致。其最显著的结构特征在于C环2位为S构型的手性碳原子，以及在A环8位连接了一个复杂的异戊二烯衍生侧链——(2R)-薰衣草基。该侧链本身也具有一个手性中心（2R），并含有两个不饱和键（一个双键和一个异丙烯基），赋予了分子显著的疏水性和空间体积。2‘位的额外羟基取代进一步增强了分子的极性和潜在的氢键结合能力。
2. 理化性质与成药性初步参数：
基于其化学结构，苦参醇F表现出典型的疏水性天然产物特性。其计算脂水分配系数（LogP）为4.6584，表明其亲脂性较强，这主要归因于庞大的薰衣草基侧链。拓扑极性表面积（TPSA）为107.22 Ų，反映了其多个羟基带来的中等极性。理论水溶性较低（约0.1631 mg/L），预示着其在胃肠道吸收可能遵循脂溶物质的扩散机制，但在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。
初步的成药性风险评估显示，其血脑屏障透过性预测为“低”，这与多数极性较大或分子量超过400的化合物情况相符，提示其对中枢神经系统相关疾病的直接作用可能有限，但也可能降低中枢神经副作用风险。重要的是，初步的计算机预测模型提示其无明显的hERG钾通道抑制风险（预测为“否”），这降低了其诱发心脏QT间期延长的潜在毒性担忧。此外，Ames试验预测值为0.0，暗示其可能无直接的遗传毒性风险，为后续的安全性评价提供了初步的积极信号。
苦参醇F主要来源于豆科槐属植物，其中以传统中药苦参（Sophora flavescens）最为著名。苦参的干燥根在中医中常用于清热燥湿、杀虫利尿，现代研究证实其富含多种生物碱和黄酮类成分，苦参醇F是其中重要的黄酮类成分之一。此外，在同属植物如Sophora tonkinensis（越南槐）等中也检测到该成分的存在。
1. 提取工艺：
从植物材料中提取苦参醇F通常采用有机溶剂萃取法。常见流程如下：
- 原料预处理： 将苦参根干燥、粉碎，过筛以获得均匀的粉末。
- 溶剂提取： 最常用的溶剂是甲醇、乙醇或高浓度乙醇水溶液（如70-95%）。可采用冷浸法、回流提取法或更高效的超声辅助提取、微波辅助提取以缩短时间并提高得率。由于苦参醇F的疏水性，使用一定比例的氯仿-甲醇混合溶剂进行分步提取有时能更有效地富集此类异戊烯化黄酮。
- 浓缩与粗分： 提取液经减压浓缩回收溶剂后，得到浸膏。该浸膏常悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯等有机溶剂进行液-液分配萃取。苦参醇F因其中等极性，主要富集在乙酸乙酯部位。
- 分离纯化： 乙酸乙酯部位进一步通过多种色谱技术进行分离纯化。常采用硅胶柱色谱，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。随后，结合反相色谱（如ODS C18柱，以甲醇-水系统洗脱）、葡聚糖凝胶色谱（Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC，半制备或制备型）进行最终纯化，获得高纯度的苦参醇F单体。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H、13C、2D-NMR）、质谱（MS）及圆二色谱（CD）等技术完成，特别是用于确定C-2和侧链C-2‘的绝对构型。
大量体外和部分体内研究证实，苦参醇F具有广泛的生物活性，其中抗肿瘤活性是当前研究的焦点。
1. 抗肿瘤活性：
苦参醇F对多种人类肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制和细胞毒性作用，包括但不限于乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2、SMMC-7721）、肺癌（A549）、结肠癌（HCT-116、SW480）和白血病（HL-60）细胞。其作用强度通常呈浓度和时间依赖性。作用机制研究表明，它能诱导肿瘤细胞周期阻滞（如G2/M期阻滞）和细胞凋亡。例如，在乳腺癌细胞中，苦参醇F能显著降低线粒体膜电位，激活caspase级联反应，并上调促凋亡蛋白Bax的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，从而启动线粒体途径的凋亡。
2. 抗菌与抗寄生虫活性：
早期研究显示，苦参醇F对某些革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和真菌（如白色念珠菌）具有抑制作用。其异戊烯基侧链被认为能增强其与微生物细胞膜的相互作用，破坏膜完整性。此外，该化合物也显示出一定的抗疟活性，对氯喹敏感和耐药的疟原虫株均有抑制效果，其机制可能与干扰疟原虫的代谢或膜结构有关。
3. 抗氧化活性：
其A环上的5,7-二羟基结构是有效的自由基清除基团。苦参醇F在多种体外抗氧化模型中（如DPPH自由基、ABTS自由基清除实验、铁离子还原力测定）表现出中等到较强的抗氧化能力。这种抗氧化特性可能与其抗炎、抗衰老及辅助抗肿瘤（减轻氧化应激）作用相关。
4. 其他活性：
有限的研究还提示苦参醇F可能具有抗炎、抗血管生成等活性，这些活性往往与其抗肿瘤效应相互交织。
苦参醇F的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络，其独特的化学结构使其能够与多个关键蛋白相互作用。
1. 诱导凋亡与靶向抗凋亡蛋白：
- MCL1与BCL2： 苦参醇F能直接或间接地下调髓样细胞白血病序列1（MCL1）和B细胞淋巴瘤2（BCL2）的表达。这两种蛋白是重要的抗凋亡成员，其下调破坏了与促凋亡蛋白（如Bax、Bak）之间的平衡，导致线粒体外膜通透性增加，细胞色素C释放，从而启动内在凋亡通路。
- STAT3： 信号转导与转录激活因子3（STAT3）是关键的致癌转录因子，在多种肿瘤中持续激活。研究表明，苦参醇F能抑制STAT3的磷酸化（激活形式），阻断其核转位及下游靶基因（如Survivin、Cyclin D1）的转录，从而抑制细胞增殖、促进凋亡并增强化疗敏感性。
2. 抑制肿瘤侵袭与转移：
- MMP2： 基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解细胞外基质IV型胶原的关键酶，与肿瘤侵袭和转移密切相关。苦参醇F被证实能抑制MMP2的表达和酶活性，这可能通过抑制其上游调控因子（如NF-κB或AP-1）实现，从而减弱肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
- HIF1A： 缺氧诱导因子1α（HIF1A）在肿瘤缺氧微环境中稳定，驱动血管生成（VEGF表达）和代谢重编程。苦参醇F可能通过干扰HIF1A的稳定性或转录活性，抑制肿瘤的适应性和远处转移潜能。
3. 干扰DNA代谢与细胞周期：
- TOP1与TOP2A： 拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是调节DNA拓扑结构的关键酶，是许多化疗药物的靶点。苦参醇F可能作为拓扑异构酶毒剂，通过稳定酶-DNA可切割复合物，导致DNA双链断裂，引发DNA损伤反应和细胞死亡。
- MAPK1： 丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，即ERK2）是调控细胞增殖、分化和存活的核心信号分子。苦参醇F可能通过影响上游受体信号或直接相互作用，抑制ERK通路的异常激活，导致细胞周期蛋白表达失调，引发细胞周期阻滞。
4. 调节激素相关通路：
- ESR1与CYP19A1： 在激素依赖性肿瘤（如雌激素受体阳性乳腺癌）中，苦参醇F显示出潜在的双重作用。一方面，它可能作为雌激素受体α（ESR1）的调节剂，干扰雌激素信号传导。另一方面，它可能抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性，该酶是雄激素转化为雌激素的限速酶，抑制其活性可降低肿瘤局部雌激素水平，从而抑制肿瘤生长。
这些靶点并非孤立存在，而是构成一个相互关联的网络。例如，STAT3的抑制可能同时影响MCL1的表达和MMP2的转录；而DNA损伤（由TOP抑制引起）可激活MAPK等应激信号通路。苦参醇F的多靶点特性可能使其能够协同攻击肿瘤细胞，并可能有助于克服单靶点药物易产生的耐药性。
尽管苦参醇F在体外显示出良好的生物活性，但其能否成为药物候选分子，还需经过系统的成药性评价。
1. 类药性分析：
根据“五规则”初步判断，其分子量（424.5）略超常规（<500），LogP（4.66）较高，氢键供体（3个OH）和受体（6个）数量尚可。其较大的分子量和疏水性可能影响其口服生物利用度。较高的TPSA（>100 Ų）和多个氢键结合位点也提示其可能存在膜渗透性挑战。
2. 药代动力学预测与挑战：
- 吸收： 较强的亲脂性有利于其通过被动扩散穿过小肠上皮细胞膜，但过低的水溶性可能成为其口服吸收的限速步骤，导致溶出度差。制剂策略（如制成纳米晶体、固体分散体、脂质体或与环糊精包合）可能是改善其口服吸收的关键。
- 分布： 预测的血脑屏障透过性低，主要分布于外周组织和器官。其与血浆蛋白（如白蛋白）的结合率可能较高，这会影响其游离药物浓度和分布容积。
- 代谢： 作为黄酮类化合物，苦参醇F很可能在体内经历广泛的I相和II相代谢。I相代谢可能涉及细胞色素P450酶（如CYP3A4、CYP2C9）对酚羟基或异戊烯基侧链的氧化；II相代谢主要是与葡萄糖醛酸或硫酸结合，生成极性更大的代谢物，经胆汁或尿液排泄。其结构中的多个酚羟基是II相结合反应的主要位点，可能导致首过效应显著，口服生物利用度降低。
- 排泄： 预计以代谢物形式经胆汁和肾脏排泄为主。
- 毒性： 初步的计算机预测未提示心脏毒性和遗传毒性风险，但这需要严格的实验验证。其作为天然产物，仍需进行系统的急性毒性、长期毒性和特殊毒性研究。
目前，关于苦参醇F系统的体内药代动力学研究报道尚少，这是其迈向开发的关键空白领域。未来需要建立灵敏、特异的生物分析方法（如LC-MS/MS），深入研究其在大鼠、犬等动物模型中的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性。
苦参醇F作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。
1. 开发策略：
- 直接药物开发： 在充分优化其药代动力学性质（如通过结构修饰提高水溶性、代谢稳定性）和完成临床前安全性评价的基础上，可将其开发为新型抗肿瘤药物。其多靶点特性尤其适用于治疗复杂、异质性高的实体瘤，或与现有化疗、靶向药物联用以增强疗效、克服耐药。
- 先导化合物优化： 以其为母核进行结构修饰是更可行的策略。例如，保留其关键的药效团（如A环二羟基、B环羟基），对疏水的薰衣草基侧链进行改造，以平衡脂溶性与水溶性；或通过制备前药、成盐等方式改善其溶解性和生物利用度。
- 中药现代化与联合用药： 苦参醇F是苦参的主要活性成分之一。深入研究其在复方中药中的作用地位及与其他成分的协同效应，有助于推动苦参及相关复方在肿瘤辅助治疗中的现代化和国际化应用。
2. 潜在应用方向：
- 实体瘤治疗： 基于其对STAT3、MMP2、HIF1A等靶点的作用，在乳腺癌、肝癌、结直肠癌等侵袭性强、易转移的实体瘤治疗中具有潜力。
- 辅助增敏剂： 其诱导凋亡和抑制耐药相关蛋白（如MCL1）的能力，可能使其成为逆转肿瘤化疗耐药或增强放疗效果的辅助药物。
- 化学预防剂： 其抗氧化和抗炎特性，结合低毒性预测，使其有潜力被开发为针对高危人群的化学预防剂。
3. 面临的挑战与未来研究方向：
- 系统药代动力学与毒理学研究： 这是当前最紧迫的缺口，需要投入资源开展。
- 作用机制深度解析： 需要利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子探针）明确其直接作用靶点，绘制更精确的信号网络图谱。
- 体内药效学验证： 需要在更多、更贴近临床的动物模型（如人源肿瘤异种移植模型、转基因模型）中验证其抗肿瘤功效。
- 合成生物学获取： 鉴于植物提取产量有限且不稳定，探索通过全合成或合成生物学方法（如微生物异源合成）实现其规模化、可持续生产，是保障后续研究和开发的基础。
苦参醇F是一个结构新颖、生物活性多样的天然四羟基黄烷酮衍生物。其核心的药理学价值在于通过靶向MCL1、STAT3、MMP2、TOP等多种关键癌蛋白，发挥多通路协同的抗肿瘤效应。尽管其较强的疏水性和可能存在的代谢不稳定性为其成药之路设置了障碍，但这也为药物化学家提供了明确的优化方向。随着对其作用机制的深入阐明、药代动力学瓶颈的突破以及基于结构的合理修饰，苦参醇F有望从一个有潜力的天然先导化合物，发展成为具有临床应用价值的新型抗肿瘤药物候选物，或为开发相关靶点的新型小分子抑制剂提供重要的结构模板。对苦参醇F的持续研究，不仅是对一个特定化合物的探索，更是对异戊烯化黄酮这类特殊天然产物资源药用价值的深度挖掘，体现了从传统中药宝库中发现现代创新药物的巨大潜力。
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