槐果碱

英文名: Sophocarpine
中文别名:
英文别名: 13,14-Didehydromatridin-15-one, 9CI
Cas 号: 6483-15-4
产品编码：BP1325
分子式: C₁₅H₂₂N₂O
分子量: 246.354
来源: Alkaloid from Sophora alopecuroides, Sophora pachycarpa, Sophora griffithii, Sophora flavescens, Sophora prodani and other Sophora spp., Ammothamnus lehmannii (preferred genus name Sophora), Goebelia pachycarpa (preferred genus name Sophora),

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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槐果碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。槐果碱（Sophocarpine），一种来源于传统药用植物的四环喹啉里西啶类生物碱，近年来因其广泛且深入的药理活性而备受关注。其CAS号为6483-15-4，最初从豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait.）等中分离得到。现代药理学研究揭示，槐果碱不仅具有传统的抗炎、抗病毒作用，更在抗肿瘤领域展现出巨大潜力。其核心机制在于能够作为PTEN激活剂，并有效抑制PI3K/Akt、MEK/ERK、NF-κB等与细胞增殖、存活、侵袭及炎症反应密切相关的关键信号通路。通过多靶点、多通路的协同作用，槐果碱在胶质母细胞瘤、结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤模型，以及炎症性疾病和化疗药物（如阿霉素）诱导的心脏损伤等模型中均表现出明确的治疗效应。本文旨在系统综述槐果碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发与转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

槐果碱的分子式为C15H22N2O，分子量为246.3540。其化学结构属于苦参碱类生物碱，是一个由喹啉环和哌啶环稠合而成的四环体系（喹啉里西啶骨架），其D环为内酰胺结构。这一刚性结构是其生物活性的基础。

从成药性相关理化参数分析，槐果碱的脂水分配系数（LogP）为1.3838，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。其拓扑极性表面积（TPSA）较低，为23.55 Ų，这通常预示着较好的膜渗透性。计算所得的水溶性数值为8.2916 mg/L，显示其属于微溶至难溶化合物，这可能是其口服生物利用度的一个限制因素，也是制剂研究中需要克服的难点。值得注意的是，预测显示槐果碱具有较高的血脑屏障透过能力，这为其应用于中枢神经系统疾病（如胶质母细胞瘤）的治疗提供了重要的物质基础。在早期安全性指标上，槐果碱的hERG抑制预测为阴性，提示其引发心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.6，表明其致突变风险较低，为其安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

槐果碱主要存在于豆科槐属（Sophora）植物中，其中以苦参（Sophora flavescens Ait.）和苦豆子（Sophora alopecuroides L.）含量最为丰富。这些植物在中医理论中常用于清热燥湿、杀虫利尿，现代研究证实其多种生物碱成分是发挥药效的物质基础。

从植物材料中提取槐果碱通常遵循生物碱的通用提取流程。经典方法包括溶剂提取法：常采用酸水（如稀盐酸、稀硫酸）或醇类溶剂（如乙醇、甲醇）进行浸提或回流提取，利用生物碱与酸成盐溶于水，或游离碱溶于有机溶剂的特性进行初步富集。随后通过碱化（如氨水、氢氧化钠）使生物碱盐转回游离态，再用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）进行萃取纯化。现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取等也被应用，以提高提取效率和减少溶剂消耗。获得粗提物后，需进一步采用柱层析（如硅胶柱、氧化铝柱）、制备型高效液相色谱（HPLC）或高速逆流色谱（HSCCC）等方法进行分离纯化，以获得高纯度的槐果碱单体用于研究。提取工艺的优化对于保证槐果碱的稳定供应和后续研究至关重要。

药理活性研究

大量体内外研究证实，槐果碱具有多方面的药理活性，主要体现在抗肿瘤、抗炎、抗氧化及器官保护等方面。

1. 抗肿瘤活性： 槐果碱对多种人类癌细胞系表现出显著的生长抑制和促凋亡作用。在肝癌研究中，槐果碱能有效抑制HepG2、SMMC-7721等细胞的增殖，诱导细胞周期阻滞于G0/G1期或G2/M期，并激活线粒体凋亡途径。在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌及胶质母细胞瘤模型中，槐果碱同样显示出抑制细胞增殖、迁移、侵袭和诱导凋亡的能力。其抗肿瘤作用具有多靶点特性，不仅针对肿瘤细胞本身，还能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，干扰肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应。

2. 抗炎与抗氧化活性： 在脂多糖（LPS）等炎症刺激诱导的巨噬细胞或动物炎症模型中，槐果碱能显著降低一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质的产生。其抗氧化作用体现在清除自由基、提升超氧化物歧化酶（SOD）等内源性抗氧化酶活性，以及减轻氧化应激标志物如丙二醛（MDA）的水平。这些作用共同构成了其对炎症相关疾病（如结肠炎、关节炎）和氧化应激损伤的保护基础。

3. 心脏保护作用： 阿霉素（DOX）等蒽环类化疗药物虽有效，但其心脏毒性限制了临床应用。研究发现，槐果碱能有效减轻DOX诱导的心肌细胞损伤和动物心脏功能不全。其保护机制与抑制心肌细胞凋亡、减轻炎症反应和氧化应激密切相关，为开发化疗辅助心脏保护剂提供了新思路。

作用机制与分子靶点

槐果碱的药理作用源于其对细胞内多条关键信号通路的精密调控，其作用机制网络如下图所示：

flowchart TD
    A[槐果碱 Sophocarpine] --> B[上调 PTEN 表达]

    B --> C1[抑制 PI3K/Akt 通路]
    B --> C2[抑制 MEK/ERK 通路]
    A --> C3[抑制 NF-κB 通路活化]
    A --> C4[抑制 p38/JNK 磷酸化]
    A --> D[激活 Nrf2/HO-1 通路]

    C1 --> E1[细胞周期阻滞<br>（如 Cyclin D1↓）]
    C1 --> E2[诱导细胞凋亡<br>（如 Bcl-2↓, Bax↑, Caspase-3↑）]

    C2 --> F[抑制 VEGF 分泌]
    F --> G[抑制肿瘤细胞迁移与血管新生]

    C3 --> H1[降低炎症因子表达<br>（如 iNOS↓, COX-2↓, TNF-α↓, IL-6↓）]
    C4 --> H1

    D --> I[增强抗氧化防御<br>（如 SOD↑, MDA↓）]

    E1 & E2 & G & H1 & I --> J[综合效应：<br>抗肿瘤 / 抗炎 / 抗氧化 / 器官保护]

具体而言，其分子机制可分为以下几个核心方面：

1. 调控PI3K/Akt/mTOR通路： PI3K/Akt是调控细胞存活、增殖和代谢的核心通路，在癌症中常过度激活。槐果碱通过上调PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物） 的表达，PTEN作为PI3K的主要负调控因子，可去磷酸化PIP3，从而抑制PI3K及其下游Akt的磷酸化激活。抑制的Akt进一步影响其下游靶点，如mTOR、GSK-3β和FOXO等，最终导致细胞周期蛋白（如Cyclin D1）下调、促凋亡蛋白（如Bax）上调和抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1）下调，引发细胞周期阻滞和线粒体途径的细胞凋亡。在肝癌中，其对PIK3CA、BCL2等靶点的作用与此通路密切相关。

2. 抑制Ras/Raf/MEK/ERK通路： 该通路主要调控细胞增殖和分化。槐果碱能抑制MEK和ERK的磷酸化，阻断该通路的异常激活。这不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还导致VEGF分泌减少，从而削弱肿瘤细胞的迁移能力和肿瘤血管新生。

3. 干预NF-κB炎症通路： NF-κB是炎症反应的总开关。槐果碱能抑制IκBα的降解和p65核转位，从而阻断NF-κB的转录活性。这直接导致一系列促炎因子和酶的表达下降，包括iNOS（诱导型一氧化氮合酶）、COX-2（环氧化酶-2）、TNF-α和IL-6等。在肝癌等癌症中，抑制COX-2（PTGS2）也具有抗炎和抗肿瘤意义。

4. 调节MAPK家族信号： 除了ERK，槐果碱还能抑制应激相关的p38和JNK MAPK通路的磷酸化。这两条通路与细胞应激、凋亡和炎症密切相关，其抑制有助于减轻炎症反应和细胞损伤。

5. 激活Nrf2/HO-1抗氧化通路： 面对氧化应激，槐果碱能促进核因子E2相关因子2（Nrf2）从细胞质向细胞核转移，激活其下游的抗氧化基因，如血红素氧合酶-1（HO-1）。HO-1的上调能有效清除活性氧，发挥强大的细胞保护作用，这是其抗氧化和减轻DOX心脏毒性的关键机制之一。

6. 影响其他肿瘤相关靶点： 研究还表明，槐果碱能下调肝癌等细胞中STAT3的磷酸化（抑制其转录活性），影响MMP-9（基质金属蛋白酶-9）的表达从而抑制侵袭，并对EGFR、TERT等靶点也有一定的调控作用。其对TOP1（拓扑异构酶I）的可能作用提示其或能干扰DNA复制。

成药性评价与药代动力学

尽管槐果碱在临床前研究中显示出良好的药理活性，但其成药性仍需系统评价。如理化性质部分所述，其较低的水溶性是影响其口服吸收和生物利用度的主要挑战。未来的制剂开发可考虑采用纳米晶体、脂质体、环糊精包合物、固体分散体等策略以提高其溶出度和溶解度。

在药代动力学方面，现有动物研究（主要在大鼠）表明，槐果碱口服后吸收迅速但绝对生物利用度可能有限，这与其溶解性和首过效应有关。它在体内分布广泛，由于其较高的脂溶性和较小的TPSA，能够较快地分布到各组织，包括透过血脑屏障进入中枢，这与其抗脑瘤活性相符。槐果碱在肝脏主要通过细胞色素P450酶系（如CYP3A4）进行代谢，其代谢产物尚需进一步明确。排泄途径可能以肾脏和胆汁为主。目前关于其在人体内的药代动力学参数尚属空白，需要进行系统的临床药代研究。

安全性评价的初步数据（如hERG和Ames预测）较为乐观，但全面的临床前安全性评价，包括急毒、长毒、生殖毒性等研究仍需深入开展，以明确其治疗窗口。

临床应用前景与展望

槐果碱的多靶点、多通路作用特点使其在多种疾病领域具有广阔的开发前景：

1. 抗肿瘤治疗： 尤其是对常规化疗不敏感或易复发的肿瘤，如胶质母细胞瘤、肝癌、结直肠癌等。它可以作为单一药物或与现有化疗药物（如5-氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素）联合使用，可能产生协同增效、降低耐药或减轻毒副作用的效果。其抗血管生成和抗迁移特性也提示其在抑制肿瘤转移方面的潜力。

2. 炎症性疾病辅助治疗： 如溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、哮喘等。其通过NF-κB和MAPK通路发挥的抗炎作用，可能为这些慢性疾病提供新的治疗选择。

3. 化疗心脏毒性的防护剂： 作为阿霉素等化疗药物的辅助用药，利用其抗氧化和抗凋亡特性保护心肌细胞，提高化疗的安全性和患者的耐受性。

然而，将槐果碱推向临床仍面临诸多挑战：① 生物利用度问题亟待通过新型给药系统解决；② 作用机制网络极其复杂，各通路间的交叉对话和主次关系需在特定疾病模型中进一步厘清；③ 需要完成规范的临床前安全性与有效性评价，并最终通过临床试验验证其在人体中的疗效与安全性；④ 探讨其结构优化的可能性，通过化学修饰在保留活性的同时改善其药代动力学性质。

结语

槐果碱作为一种源自传统药用植物的天然生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理作用机制，在现代药理学研究中焕发出新的活力。它通过上调PTEN、抑制PI3K/Akt、MEK/ERK、NF-κB等关键信号轴，并激活Nrf2抗氧化防御系统，在抗肿瘤、抗炎、抗氧化及器官保护等方面展现出综合治疗潜力。尽管在成药性方面尤其是水溶性上存在挑战，但其良好的血脑屏障透过性和初步的安全性预测为其后续开发奠定了积极基础。未来研究应聚焦于利用现代药剂学技术改善其递送效率，深入阐明其在特定疾病背景下的精确作用网络，并积极推进规范的临床前与临床研究。槐果碱的深度开发，不仅有望为癌症及炎症性疾病提供新的候选药物，也是推动中药现代化和天然产物新药创制的有益探索。