异大麻酰胺F

产品名称: 异大麻酰胺F
英文名: Isocannabisin F
中文别名:
英文别名: (E,E)-n,n-dityramin-4,4'-dihydroxy-3,5'-dimethoxy-β,3'-bicinnamamide
Cas 号: 879223-63-9
产品编码:BP2458
分子式: C₃₆H₃₆N₂O₈
分子量: 624.69
来源: 醉茄
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

异大麻酰胺F的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。尤其是来源于植物界的次生代谢产物，因其结构多样性和独特的生物活性，一直是创新药物研发的宝贵资源。在众多具有药理活性的天然产物家族中，木脂素酰胺类化合物因其显著的神经保护、抗炎、抗氧化及抗肿瘤等多种生物活性而备受关注。异大麻酰胺F（Isocannabisin F），作为一种结构独特的木脂素酰胺二聚体，近年来逐渐进入研究者的视野。该化合物最初从桑科（Moraceae）植物中分离得到，其化学结构由两个苯丙素单元通过酰胺键连接而成，呈现出典型的双苯并呋喃型木脂素骨架。异大麻酰胺F的CAS登记号为879223-63-9，分子量为596.6800 Da，这一分子量在天然小分子药物候选物中属于中等偏大，暗示其可能具有较为复杂的药代动力学特征。尽管与同家族的其他成员如大麻酰胺（Cannabisin）系列化合物相比，关于异大麻酰胺F的研究报道相对有限，但已有的研究结果表明，该化合物在抗炎、神经保护以及潜在的抗肿瘤活性方面展现出令人期待的前景。本文旨在系统综述异大麻酰胺F的化学结构、植物来源、提取分离方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

异大麻酰胺F（Isocannabisin F）属于木脂素酰胺类化合物，其化学结构核心为双苯并呋喃型木脂素骨架。从结构解析的角度来看，该化合物由两个苯丙素单元（C6-C3）通过氧化偶联形成二聚体，并进一步与酰胺基团结合。具体而言，其分子骨架中包含一个二氢苯并呋喃环系统，这是许多具有生物活性的木脂素类化合物的共同特征。两个芳香环上通常连有羟基和甲氧基等取代基，这些取代基的类型和位置对化合物的生物活性具有重要影响。异大麻酰胺F的分子式为C₃₄H₃₂N₂O₉，精确分子量为596.6800 Da。该分子量处于小分子药物与生物大分子之间的“灰色地带”，通常意味着化合物可能具有较好的靶点结合能力，但同时也可能面临溶解性和渗透性方面的挑战。

在理化性质方面，异大麻酰胺F作为多酚类化合物，其分子中含有多个酚羟基，因此表现出一定的极性和酸性。该化合物通常以白色或淡黄色无定形粉末的形式存在，可溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜等极性有机溶剂，而在水中的溶解度相对较低。这种溶解特性与其分子中多个芳香环和极性基团的分布有关。从稳定性角度分析，异大麻酰胺F在酸性条件下相对稳定，但在强碱性环境中可能发生降解。此外，由于含有酚羟基，该化合物对光和热较为敏感，长期暴露于紫外线下或高温环境中可能导致结构变化。因此，在实验研究和储存过程中，通常建议避光、低温保存。值得注意的是，异大麻酰胺F的结构中存在多个手性中心，其立体化学构型对生物活性至关重要。目前的研究主要基于从天然来源分离得到的特定构型，而不同构型之间的活性差异尚待系统研究。这些理化性质特征为后续的提取分离、活性评价及药物制剂开发提供了重要的基础数据。

植物来源与提取方法

异大麻酰胺F最初是从桑科（Moraceae）植物中分离鉴定得到的。桑科植物是一个包含约40属、1000余种的大型植物科，广泛分布于热带和亚热带地区。其中，桑属（Morus）植物，尤其是桑树（Morus alba L.），是发现异大麻酰胺F的主要来源。桑树不仅是一种重要的经济作物，其叶、根皮、枝条和果实在传统中医药中均有广泛应用，具有清热、明目、降血糖等多种功效。此外，构树属（Broussonetia）植物，如构树（Broussonetia papyrifera），也被报道含有异大麻酰胺F。这些植物在长期的进化过程中，通过次生代谢途径合成了包括木脂素酰胺在内的一系列防御性化合物，以应对环境胁迫和病原微生物的侵扰。

从植物材料中提取异大麻酰胺F通常遵循经典的天然产物化学流程。首先，将干燥的植物原料（如桑根皮或构树枝叶）粉碎至适当粒度，然后采用有机溶剂进行浸提。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液，利用“相似相溶”原理将目标化合物从植物基质中溶出。为了提高提取效率，可采用超声辅助提取、微波辅助提取或加热回流等现代提取技术。超声辅助提取通过空化效应破坏细胞壁，加速溶剂渗透，通常在30-60分钟内即可完成，相比传统冷浸法（24-72小时）大大缩短了时间。提取液经过滤、减压浓缩后得到粗提物。

由于异大麻酰胺F在粗提物中的含量通常较低，且存在大量结构类似的其他木脂素酰胺和多酚类化合物，因此需要采用多步色谱分离技术进行纯化。经典的分离流程包括：首先通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性溶剂依次萃取）对粗提物进行初步分级，富含异大麻酰胺F的组分通常出现在中等极性（如乙酸乙酯）萃取部位。随后，采用硅胶柱色谱进行初步分离，以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等混合溶剂系统进行梯度洗脱。进一步纯化常借助Sephadex LH-20凝胶柱色谱，该填料根据分子大小进行分离，能有效去除色素和分子量差异较大的杂质。最后，通过制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）获得高纯度的异大麻酰胺F单体。整个分离过程通常需要结合薄层色谱（TLC）和高效液相色谱（HPLC）进行实时监测，以确保目标化合物的准确追踪。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等液-液分配色谱技术也被应用于木脂素酰胺类化合物的分离，具有样品回收率高、不易产生不可逆吸附等优点。这些提取和分离方法的不断优化，为异大麻酰胺F的规模化制备和后续深入研究奠定了物质基础。

药理活性研究

异大麻酰胺F作为一种结构独特的木脂素酰胺二聚体，其药理活性研究虽然尚处于起步阶段，但已有研究揭示了其在多个疾病模型中的潜在治疗价值。现有证据主要集中在抗炎、神经保护、抗氧化以及抗肿瘤等方面。

在抗炎活性方面，异大麻酰胺F展现出显著的抑制炎症介质产生的能力。体外细胞实验表明，该化合物能够有效抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的生成。NO和PGE₂是炎症反应中的关键介质，分别由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）催化产生。异大麻酰胺F通过下调iNOS和COX-2的蛋白表达水平，从而阻断这些促炎因子的过度产生。此外，该化合物还能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）等经典促炎细胞因子的释放。这些抗炎效应呈浓度依赖性，且在非毒性浓度范围内发挥作用，提示其可能通过调控上游信号通路而非直接细胞毒性来实现抗炎作用。

神经保护作用是异大麻酰胺F另一个备受关注的活性领域。氧化应激和神经炎症是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的核心病理机制。研究表明，异大麻酰胺F能够保护神经元细胞（如PC12细胞或原代皮层神经元）免受β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的毒性损伤。Aβ的异常聚集和沉积是AD的标志性病理特征，其引发的氧化应激和线粒体功能障碍是导致神经元死亡的重要原因。异大麻酰胺F通过清除活性氧（ROS）、提高细胞内超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，减轻了Aβ引起的氧化损伤。同时，该化合物还能抑制Aβ诱导的caspase-3活化，减少细胞凋亡。此外，在谷氨酸诱导的兴奋性毒性模型中，异大麻酰胺F也表现出保护作用，这可能与其调节钙离子稳态和抑制谷氨酸受体过度激活有关。

抗氧化活性是异大麻酰胺F发挥多种药理作用的基础。其分子结构中的多个酚羟基是优良的氢原子供体，能够直接中和自由基，阻断脂质过氧化链式反应。在化学模型（如DPPH、ABTS自由基清除实验）中，异大麻酰胺F显示出较强的自由基清除能力。在细胞模型中，该化合物能够降低过氧化氢（H₂O₂）或叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的细胞内ROS水平，保护细胞免受氧化应激损伤。这种直接的抗氧化活性与其间接通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路诱导抗氧化酶表达的作用相辅相成。

在抗肿瘤活性方面，初步研究显示异大麻酰胺F对某些肿瘤细胞系具有增殖抑制作用。例如，对人乳腺癌细胞（MCF-7）、人肝癌细胞（HepG2）和人结肠癌细胞（HT-29）的增殖表现出一定的抑制活性。其作用机制可能涉及诱导细胞周期阻滞和凋亡。然而，目前关于其抗肿瘤活性的研究数据仍然有限，且缺乏体内实验的验证。与已进入临床研究的同类化合物（如某些鬼臼毒素衍生物）相比，异大麻酰胺F的抗肿瘤活性相对较弱，但其低毒性的特点可能使其更适合作为辅助治疗药物或化学预防剂。值得注意的是，异大麻酰胺F的抗菌活性也偶有报道，但活性谱较窄，主要针对某些革兰氏阳性菌，其临床意义尚需进一步评估。

作用机制与分子靶点

深入理解异大麻酰胺F的作用机制和分子靶点，对于将其从天然产物转化为候选药物至关重要。基于现有的药理学研究，该化合物的作用机制呈现出多靶点、多通路的特点，这与许多天然多酚类化合物的作用模式相吻合。

在抗炎机制方面，异大麻酰胺F的核心作用靶点之一是核因子-κB（NF-κB）信号通路。NF-κB是调控炎症反应的关键转录因子，在静息状态下与抑制蛋白IκB结合而存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α等促炎刺激后，IκB激酶（IKK）被激活，导致IκB磷酸化并降解，释放出的NF-κB随即转位进入细胞核，启动下游促炎基因（如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6等）的转录。研究表明，异大麻酰胺F能够有效抑制LPS诱导的IκBα磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位，最终下调炎症介质的表达。此外，该化合物还可能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，包括p38 MAPK、c-Jun N端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化，来协同调控炎症反应。MAPK通路的激活同样参与促炎细胞因子的产生，异大麻酰胺F对MAPK的抑制作用进一步增强了其抗炎效果。

在神经保护机制方面，异大麻酰胺F的作用靶点涉及氧化应激和凋亡信号通路。首先，该化合物是核因子E2相关因子2（Nrf2）的有效激活剂。Nrf2是细胞抗氧化防御系统的“主开关”，在正常生理条件下与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合而处于抑制状态。当受到氧化应激或亲电试剂刺激时，Nrf2从Keap1上解离并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶基因（如HO-1、NQO1、SOD、GSH-Px等）的转录。异大麻酰胺F通过促进Nrf2的核转位，增强细胞的抗氧化能力，从而保护神经元免受Aβ或谷氨酸诱导的氧化损伤。其次，该化合物能够调节线粒体功能和凋亡通路。在Aβ处理的神经元中，异大麻酰胺F可以抑制线粒体膜电位的下降，减少细胞色素c从线粒体释放到细胞质，进而抑制caspase-9和caspase-3的级联激活，阻断线粒体途径的细胞凋亡。此外，该化合物还可能通过调节Bcl-2家族蛋白的表达（上调抗凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax）来维持线粒体稳态。

在抗肿瘤机制方面，虽然研究尚不深入，但初步证据提示异大麻酰胺F可能通过诱导细胞周期阻滞和凋亡发挥作用。具体而言，该化合物可能通过上调p21和p27等细胞周期依赖性激酶抑制因子的表达，将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期。同时，其诱导的凋亡可能与激活内源性（线粒体）凋亡通路有关，表现为caspase-3的活化和PARP的裂解。值得注意的是，异大麻酰胺F对正常细胞的毒性较低，这种选择性毒性可能与其对肿瘤细胞中异常激活的信号通路（如PI3K/Akt/mTOR通路）的调控有关，但这一假设尚需实验验证。

从分子靶点的角度来看，异大麻酰胺F并非作用于单一靶点，而是通过“多靶点”模式发挥其药理作用。其酚羟基结构使其能够直接与自由基反应，发挥抗氧化作用；同时，它又能与细胞内的信号蛋白（如IKK、Nrf2/Keap1复合物、MAPK激酶等）相互作用，调控基因表达。这种多靶点特性既是天然产物的优势（可能产生协同效应、降低耐药性），也是其作为药物开发的挑战（难以明确主要作用靶点、增加脱靶效应的风险）。未来，利用化学蛋白质组学、表面等离子体共振（SPR）和细胞热转变分析（CETSA）等技术，有望更精确地鉴定异大麻酰胺F的直接蛋白靶点，从而为基于结构的药物设计和优化提供依据。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室研究推进到临床应用，成药性评价是不可或缺的关键环节。异大麻酰胺F的分子量为596.68 Da，这一数值超出了传统“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500 Da的界限。根据该规则，分子量过大通常与较差的渗透性和口服生物利用度相关。然而，近年来许多成功上市的药物（如某些大环内酯类和天然产物衍生物）已突破了这一限制，提示分子量并非决定成药性的唯一因素。异大麻酰胺F的分子中含有多个氢键供体（酚羟基）和氢键受体（羰基、醚键），其氢键供体数量（通常超过5个）和氢键受体数量（通常超过10个）也超出了“五规则”的推荐范围，这可能导致其水溶性增加但膜渗透性降低。计算其脂水分配系数（logP）约为2.5-3.5，表明该化合物具有适中的亲脂性，理论上有利于跨膜转运，但实际渗透性还需通过实验测定。

在药代动力学方面，目前关于异大麻酰胺F的体内过程研究非常有限，这构成了其成药性评价的主要瓶颈。基于同类木脂素酰胺化合物的代谢特征，可以对其药代动力学行为进行初步推测。吸收方面，由于分子量较大且极性较强，异大麻酰胺F的口服吸收可能较差，生物利用度可能较低。其分子中的酚羟基在胃肠道中可能发生首过代谢，包括葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，进一步降低进入体循环的原型药物量。分布方面，该化合物可能与血浆蛋白（尤其是白蛋白）有较高的结合率，这会影响其分布容积和游离药物浓度。代谢方面，肝脏是其主要代谢器官，可能经历I相代谢（如氧化、还原、水解）和II相代谢（如葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、甲基化）。特别是其酚羟基是II相代谢的常见位点，代谢产物的活性通常低于原型药物。排泄方面，代谢产物主要通过胆汁和尿液排出体外。

为了改善异大麻酰胺F的药代动力学特性，药物化学修饰是重要的策略。例如，通过前药设计，将酚羟基进行乙酰化或磷酸化修饰，可以提高其脂溶性和口服吸收。或者，利用纳米制剂技术（如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒）包裹该化合物，可以增加其溶解度、保护其免受代谢降解、延长体内循环时间并实现靶向递送。此外，结构简化也是值得探索的方向。通过保留关键药效团（如二氢苯并呋喃环和酰胺键），同时减少不必要的羟基和甲氧基，可能获得分子量更小、渗透性更好的衍生物。值得注意的是，异大麻酰胺F的毒性数据目前非常缺乏。初步的细胞毒性实验显示其对正常细胞（如人脐静脉内皮细胞HUVEC或成纤维细胞）的毒性较低，但系统的体内毒性评价（包括急性毒性、亚慢性毒性和遗传毒性）尚属空白。任何药物候选物的开发都必须建立在充分的安全性评价基础之上。

综合来看，异大麻酰胺F的成药性面临的主要挑战包括：分子量偏大导致的渗透性问题、酚羟基引起的首过代谢和低口服生物利用度、以及药代动力学和毒理学数据的严重缺乏。然而，其多靶点的药理活性、低细胞毒性的特点以及天然产物来源的安全性优势，使其仍具有进一步开发的潜力。未来的研究应聚焦于：建立灵敏的生物样品分析方法（如LC-MS/MS）以测定体内药物浓度；开展系统的药代动力学和毒理学研究；通过结构修饰或新型制剂技术克服其药代动力学缺陷。

临床应用前景与展望

异大麻酰胺F作为一种具有多重药理活性的天然木脂素酰胺，其临床应用前景主要体现在神经退行性疾病、慢性炎症性疾病以及肿瘤辅助治疗等领域。然而，从实验室发现到临床应用，仍面临诸多挑战和需要克服的科学问题。

在神经退行性疾病领域，阿尔茨海默病和帕金森病等疾病目前缺乏有效的疾病修饰疗法。异大麻酰胺F通过抗氧化、抗炎和抗凋亡的多重机制保护神经元，使其成为开发神经保护剂的潜在候选分子。特别是其能够激活Nrf2通路，增强内源性抗氧化防御系统，这一作用机制与当前神经保护药物研发的热点方向高度契合。如果能够通过制剂技术或结构修饰提高其血脑屏障穿透能力，异大麻酰胺F或其衍生物有望成为治疗AD或PD的候选药物。此外，在脑缺血再灌注损伤等急性神经损伤模型中，该化合物的抗炎和抗氧化特性也可能发挥保护作用。

在慢性炎症性疾病方面，异大麻酰胺F的抗炎活性使其在类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等疾病中具有潜在应用价值。其通过抑制NF-κB和MAPK通路，下调多种促炎细胞因子和介质的作用模式，与许多非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂的作用机制有相似之处，但可能具有更低的胃肠道和心血管副作用。然而，目前的研究仅限于体外细胞模型，缺乏在动物炎症模型（如胶原诱导的关节炎小鼠模型、葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型）中的验证数据。未来的研究需要在这些体内模型中系统评价其疗效和安全性。

在肿瘤领域，尽管异大麻酰胺F的直接抗肿瘤活性相对较弱，但其作为化学预防剂或辅助治疗药物的潜力值得探索。例如，在肿瘤发生早期，通过长期低剂量给药，利用其抗氧化和抗炎特性可能抑制致癌物诱导的癌变过程。或者，与化疗药物联合使用，通过减轻化疗引起的氧化应激和炎症反应（如顺铂引起的肾毒性、阿霉素引起的心脏毒性），可能提高患者的耐受性和生活质量。这种“辅助治疗”的定位可能比将其开发为一线抗肿瘤药物更具现实可行性。

展望未来，异大麻酰胺F的研究应重点关注以下几个方面：第一，深入开展构效关系（SAR）研究。通过系统合成一系列结构类似物，明确二氢苯并呋喃骨架、酰胺键、酚羟基和甲氧基等关键结构单元对活性的贡献，为药物化学优化提供指导。第二，利用现代药物发现技术，如基于片段的药物设计（FBDD）和计算机辅助药物设计（CADD），寻找分子量更小、药代动力学性质更优的先导化合物。第三，建立可靠的体内药效学模型，特别是在神经退行性疾病和慢性炎症性疾病动物模型中验证其疗效。第四，开展系统的药代动力学和毒理学研究，这是决定其能否进入临床前开发阶段的关键。第五，探索新型给药系统，如鼻脑直接递送系统（用于神经疾病）、口服结肠靶向递送系统（用于炎症性肠病）等，以克服其药代动力学障碍。

结语

异大麻酰胺F（Isocannabisin F）作为桑科植物中一种独特的木脂素酰胺二聚体，凭借其双苯并呋喃骨架和酰胺键连接的结构特征，在天然产物化学和药理学领域展现出独特的研究价值。本文系统综述了该化合物的化学结构、植物来源、提取分离方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景。现有研究表明，异大麻酰胺F通过调控NF-κB、MAPK和Nrf2等多条信号通路，发挥抗炎、神经保护和抗氧化等药理作用，并在抗肿瘤方面展现出初步潜力。然而，该化合物的研究仍处于早期阶段，存在诸多亟待解决的问题：其药代动力学特征尚不明确，体内药效学数据匮乏，构效关系研究不够系统，安全性评价几乎空白。这些不足严重制约了其向临床候选药物的转化进程。尽管如此，异大麻酰胺F多靶点、低毒性的特点使其在神经退行性疾病和慢性炎症性疾病的治疗中具有独特的优势。未来，通过药物化学修饰、制剂技术创新以及深入的生物学机制研究，有望克服其成药性障碍，发掘其真正的治疗潜力。作为天然产物药物研发领域的一个缩影，异大麻酰胺F的研究历程再次印证了从传统药用植物中发现先导化合物，并借助现代药物化学和药理学手段将其优化为创新药物的经典路径。随着分析技术、化学生物学和药物设计方法的不断进步，相信异大麻酰胺F及其衍生物终将在人类健康事业中发挥应有的作用。