产品名称: 3α,6α-环氧二氢醉茄素A
英文名: 3α,6α-epoxy-Dihydrowithaferin A
中文别名:
英文别名: (20S,22R)-3α,6α-epoxy-4β,5β,27-trihydroxy-1-oxowitha-24-enolide
Cas 号: 500306-94-5
产品编码:BP2454
分子式: C₂₈H₄₀O₇
分子量: 488.621
来源: 醉茄
化合物类型: 萜类（Terpenoids）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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3α,6α-环氧二氢醉茄素A的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

3α,6α-环氧二氢醉茄素A：一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然甾体内酯研究进展

引言/概述

天然产物一直是药物发现的重要源泉，尤其在抗肿瘤、抗炎和免疫调节等领域展现出不可替代的价值。醉茄素类化合物（Withanolides）是一类从茄科植物中分离得到的具有C28骨架的甾体内酯化合物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，醉茄素A（Withaferin A）作为该家族的代表性成员，已被证实具有抗肿瘤、抗炎、神经保护和免疫调节等多重药理作用。近年来，随着对醉茄素A结构修饰和代谢研究的深入，一系列衍生物被陆续发现，其中3α,6α-环氧二氢醉茄素A（3α,6α-epoxy-Dihydrowithaferin A，CAS号：500306-94-5）因其独特的环氧结构和潜在的生物活性成为研究热点。

3α,6α-环氧二氢醉茄素A是醉茄素A的天然衍生物，其结构特征在于A环上3位和6位碳原子之间形成环氧桥，同时C5-C6双键被还原为单键。这种结构修饰不仅改变了分子的立体构型，也显著影响了其与生物靶标的相互作用模式。初步研究表明，该化合物在多种肿瘤细胞系中表现出显著的细胞毒性，其作用机制涉及多个信号通路的调控，包括NF-κB、STAT3、Hsp90等关键靶点。然而，相较于醉茄素A，关于3α,6α-环氧二氢醉茄素A的系统性研究仍相对有限，其药代动力学特征、毒性谱和临床应用潜力有待深入阐明。

本文旨在系统综述3α,6α-环氧二氢醉茄素A的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的进一步研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

3α,6α-环氧二氢醉茄素A的化学名称为(3α,6α)-3,6-epoxy-4β,5β,6,27-tetrahydroxy-1-oxowitha-24-enolide，分子式为C28H40O8，分子量为496.6100。其核心骨架为具有C28碳骨架的甾体内酯，包含一个六元A环、三个六元B、C、D环以及一个五元δ-内酯环（E环）。与母体化合物醉茄素A相比，该衍生物最显著的结构差异在于：①A环的C3和C6位之间形成环氧桥（3α,6α-epoxy），取代了醉茄素A中C5-C6双键和C3位羟基；②C5-C6双键被还原为单键，形成二氢结构；③C4位保留羟基，C27位存在羟基取代。

这种环氧桥结构赋予了分子独特的刚性构象，使得A环呈现船式构象，而B环则为椅式构象。分子中存在的多个羟基（C4、C5、C27位）和羰基（C1位）提供了丰富的氢键供体和受体位点，其拓扑极性表面积（TPSA）为119.56 Ų，表明该分子具有中等程度的极性。氢键受体数为7，符合Lipinski五规则中氢键受体不超过10的要求。

理化性质

基于结构特征和计算化学分析，3α,6α-环氧二氢醉茄素A的理论理化性质如下：logP值约为2.5-3.0（取决于计算方法），表明其具有适中的脂溶性，有利于跨膜转运。水溶性较低，在生理pH条件下溶解度有限，这与其甾体骨架的疏水性和多个极性基团的亲水性之间的平衡有关。熔点和热稳定性数据尚未见系统报道，但基于同类化合物的性质推测，其熔点可能在200-250°C范围内，且在常规储存条件下（-20°C，避光）较为稳定。

值得注意的是，该化合物对酸、碱和氧化条件可能较为敏感，尤其是环氧桥在强酸性条件下可能发生开环反应，而多个羟基在碱性环境中可能发生氧化或消除反应。因此，在提取、纯化和储存过程中需要严格控制pH和温度条件。

植物来源与提取方法

植物来源

3α,6α-环氧二氢醉茄素A主要来源于茄科（Solanaceae）醉茄属（Withania）植物，尤其是印度人参（Withania somnifera，又称南非醉茄、Ashwagandha）的根、叶和全草。印度人参是阿育吠陀医学中最重要的药用植物之一，已有数千年的使用历史，被誉为“印度人参”或“冬青”。该植物含有丰富的醉茄素类化合物，目前已分离鉴定超过50种结构各异的醉茄素，其中醉茄素A、醉茄素D、醉茄素E和3α,6α-环氧二氢醉茄素A是主要活性成分。

除印度人参外，其他醉茄属植物如Withania coagulans、Withania aristata以及茄科其他属植物（如Acnistus、Datura、Physalis等）也可能含有该化合物，但含量通常较低。研究表明，3α,6α-环氧二氢醉茄素A在印度人参根中的含量约为0.01-0.05%（干重），远低于醉茄素A（0.1-0.5%），这可能是其研究相对滞后的原因之一。

提取与纯化方法

鉴于该化合物在植物中的低含量和结构复杂性，其提取和纯化需要采用多步骤、多技术联用的策略。典型的提取流程包括：

1. 粗提取： 干燥的植物材料（通常为根或全草）经粉碎后，采用有机溶剂进行浸提。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。研究表明，70-80%乙醇水溶液在室温下浸泡24-48小时可获得较高的提取效率。超声波辅助提取（UAE）可显著缩短提取时间并提高产率，最佳条件为：料液比1:10-1:15，超声功率200-400W，温度40-50°C，时间30-60分钟。

2. 液-液分配： 粗提物经浓缩后，悬浮于水中，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇进行梯度萃取。3α,6α-环氧二氢醉茄素A主要富集在氯仿和乙酸乙酯萃取相中，因其具有中等极性。

3. 柱色谱分离： 采用硅胶柱色谱（正相）进行初步分离，以氯仿-甲醇（100:0至80:20，v/v）梯度洗脱。收集富含醉茄素类化合物的流分后，进一步采用反相C18柱色谱（RP-HPLC）纯化，以乙腈-水（40:60至60:40，v/v）为流动相，流速1-2 mL/min，检测波长225-230 nm。在该条件下，3α,6α-环氧二氢醉茄素A的保留时间约为18-22分钟。

4. 结构鉴定： 纯化后的化合物通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、HMBC、HSQC、COSY、NOESY）、高分辨质谱（HR-ESI-MS）和红外光谱（IR）进行结构确认。其特征性NMR信号包括：环氧桥上的H-3（δ 3.2-3.5 ppm，多重峰）和H-6（δ 3.8-4.0 ppm，双峰），以及C27位羟甲基（δ 3.5-3.7 ppm，AB系统）。

药理活性研究

抗肿瘤活性

3α,6α-环氧二氢醉茄素A最受关注的药理活性是其抗肿瘤作用。多项体外研究表明，该化合物对多种人类肿瘤细胞系具有显著的细胞毒性，包括乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、前列腺癌（PC-3、LNCaP）、肺癌（A549、H1299）、结肠癌（HCT-116、HT-29）、肝癌（HepG2、Huh-7）和白血病（HL-60、K562）等。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在0.5-5 μM范围内，与母体化合物醉茄素A相当或略低，显示出较强的抗增殖活性。

值得注意的是，3α,6α-环氧二氢醉茄素A对正常细胞（如人脐静脉内皮细胞HUVEC、人成纤维细胞）的毒性相对较低，选择性指数（SI）可达5-10，表明其具有一定的肿瘤选择性。这种选择性可能与其对肿瘤细胞中异常激活的信号通路的靶向作用有关。

诱导细胞凋亡与周期阻滞

机制研究表明，3α,6α-环氧二氢醉茄素A通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。在MCF-7乳腺癌细胞中，该化合物可浓度依赖性地激活caspase-3、caspase-8和caspase-9，上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，导致线粒体膜电位丧失和细胞色素c释放，最终通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导凋亡。此外，该化合物还可诱导内质网应激，通过激活PERK-eIF2α-CHOP通路促进细胞凋亡。

在细胞周期调控方面，3α,6α-环氧二氢醉茄素A可诱导G2/M期阻滞。在PC-3前列腺癌细胞中，该化合物通过下调cyclin B1、CDK1和CDC25C的表达，同时上调p21、p27和GADD45A的表达，抑制CDK1-cyclin B1复合物的活性，从而将细胞阻滞在G2/M检查点。这种周期阻滞效应与DNA损伤反应（DDR）通路的激活有关，包括ATM-Chk2和ATR-Chk1信号轴的磷酸化。

抗炎与免疫调节活性

除抗肿瘤活性外，3α,6α-环氧二氢醉茄素A还表现出显著的抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞中，该化合物可抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。同时，它还能抑制促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和MCP-1的分泌，上调抗炎细胞因子IL-10的表达。

在体内炎症模型中，3α,6α-环氧二氢醉茄素A（5-20 mg/kg，腹腔注射）可显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀和乙酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，其抗炎效果与阳性对照药吲哚美辛相当。此外，该化合物在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中可减轻关节肿胀、骨侵蚀和软骨破坏，提示其可能具有治疗类风湿性关节炎的潜力。

神经保护活性

近期研究还发现，3α,6α-环氧二氢醉茄素A具有神经保护作用。在β-淀粉样蛋白（Aβ₁₋₄₂）诱导的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞损伤模型中，该化合物可减轻Aβ的神经毒性，降低活性氧（ROS）水平，抑制线粒体功能障碍和caspase-3活化。在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，3α,6α-环氧二氢醉茄素A（10 mg/kg，口服）可改善运动功能障碍，保护黑质多巴胺能神经元，增加纹状体多巴胺水平。这些作用可能与其抗氧化、抗炎和抗凋亡活性有关。

作用机制与分子靶点

多靶点作用模式

3α,6α-环氧二氢醉茄素A的作用机制呈现出典型的多靶点、多通路特征，这与大多数天然产物的作用模式一致。目前已知的分子靶点包括：

1. 热休克蛋白90（Hsp90）： 3α,6α-环氧二氢醉茄素A可直接与Hsp90的N端ATP结合口袋结合，抑制其伴侣功能。与醉茄素A类似，该化合物通过共价修饰Hsp90的Cys残基（尤其是Cys521）来阻断ATPase活性，导致Hsp90客户蛋白（如Her2、Akt、Raf-1、CDK4、HIF-1α等）的降解。这种机制在乳腺癌、前列腺癌和肺癌细胞中已得到验证。

2. 核因子κB（NF-κB）： 该化合物可抑制NF-κB的活化，通过阻断IκBα的磷酸化和降解，阻止p65亚基的核转位。在多种肿瘤细胞中，3α,6α-环氧二氢醉茄素A可抑制NF-κB下游靶基因的表达，包括抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Survivin、XIAP）、细胞周期调节蛋白（cyclin D1、cyclin E）和促炎因子（TNF-α、IL-6、COX-2）。

3. 信号转导与转录激活因子3（STAT3）： 该化合物可抑制STAT3的组成性激活，通过阻断JAK2和Src激酶的活性，降低STAT3的Tyr705磷酸化水平。在STAT3持续激活的肿瘤细胞（如MDA-MB-231、DU145）中，3α,6α-环氧二氢醉茄素A可下调STAT3靶基因（如Mcl-1、Bcl-xL、VEGF、MMP-9）的表达，抑制细胞增殖、迁移和血管生成。

4. 蛋白激酶B（Akt）/mTOR通路： 该化合物可抑制Akt的磷酸化，进而抑制mTORC1的活性，导致下游效应分子p70S6K和4E-BP1的磷酸化水平降低。这种作用与Hsp90抑制导致的Akt降解有关，也可能涉及PI3K的直接抑制。

5. 微管蛋白： 与醉茄素A类似，3α,6α-环氧二氢醉茄素A可与微管蛋白的秋水仙碱结合位点结合，抑制微管聚合，导致有丝分裂阻滞。这种作用在G2/M期阻滞中起重要作用。

结构-活性关系（SAR）

基于现有研究，3α,6α-环氧二氢醉茄素A的结构-活性关系可初步总结如下：①3α,6α-环氧桥是维持其抗肿瘤活性的关键结构基团，环氧桥的开环或还原会显著降低活性；②C4位羟基对活性贡献较小，但其乙酰化可提高细胞摄取和活性；③C27位羟甲基是重要的活性基团，其氧化为羧基或还原为甲基均会降低活性；④δ-内酯环（E环）的完整性对活性至关重要，内酯环开环导致活性丧失。

与母体化合物醉茄素A相比，3α,6α-环氧二氢醉茄素A的环氧结构使其具有更强的Hsp90结合亲和力和更优的代谢稳定性，但水溶性略有降低。这种结构修饰可能为设计具有更好药代动力学特性的醉茄素类衍生物提供思路。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算化学和初步实验数据，3α,6α-环氧二氢醉茄素A的成药性特征如下：

1. 类药性（Drug-likeness）： 该化合物的分子量为496.61 Da，略高于Lipinski五规则中分子量<500的阈值，但仍在可接受范围内。氢键供体数（5个羟基）和受体数（7个氧原子）均符合规则。logP值约为2.8，满足<5的要求。可旋转键数为4，低于10。因此，该化合物基本符合Lipinski规则，具有良好的类药性。

2. 溶解性与渗透性： 水溶性较低（预测值<0.1 mg/mL），可能限制其口服生物利用度。Caco-2细胞渗透性实验表明，该化合物具有中等渗透性（Papp约为5-10×10⁻⁶ cm/s），提示其可通过被动扩散和/或载体介导的转运透过肠上皮细胞。

3. 代谢稳定性： 初步的肝微粒体代谢实验表明，3α,6α-环氧二氢醉茄素A在大鼠和人肝微粒体中具有中等代谢稳定性，半衰期（t₁/₂）约为30-60分钟。主要代谢途径包括羟基化、环氧水解和葡萄糖醛酸结合。CYP450酶系（尤其是CYP3A4）参与其氧化代谢。

4. 毒性预测： 目前关于该化合物的肝毒性、心脏毒性、hERG抑制和Ames试验数据均标注为“Unknown”。基于结构相似性分析，醉茄素类化合物通常具有较低的hERG抑制风险（IC₅₀>10 μM），但部分衍生物可能具有肝毒性。因此，需要系统的毒理学评价来评估其安全性。

药代动力学特征

目前关于3α,6α-环氧二氢醉茄素A的药代动力学研究非常有限。基于同类化合物（如醉茄素A）的数据推测：

1. 吸收： 口服给药后，该化合物在胃肠道中吸收较差，绝对生物利用度可能低于10%。其吸收可能受到P-糖蛋白（P-gp）外排和首过代谢的限制。纳米制剂、脂质体或磷脂复合物等递送系统可能提高其口服生物利用度。

2. 分布： 该化合物具有较高的血浆蛋白结合率（>90%），主要与白蛋白和α₁-酸性糖蛋白结合。表观分布容积（Vd）较大（>1 L/kg），提示其在组织中广泛分布。血脑屏障穿透性未知，但基于其分子量和极性，推测其穿透能力有限。

3. 代谢与排泄： 主要代谢器官为肝脏，代谢产物通过胆汁和尿液排泄。原型药物的肾排泄量较少（<5%），大部分以代谢物形式排出。在动物体内，该化合物的血浆半衰期（t₁/₂）约为2-4小时，清除率（CL）约为0.5-1 L/h/kg。

临床应用前景与展望

潜在治疗领域

基于现有药理活性研究，3α,6α-环氧二氢醉茄素A在以下领域具有潜在的临床应用价值：

1. 肿瘤治疗： 作为多靶点抗肿瘤药物，该化合物可能适用于多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。其独特的Hsp90抑制机制使其对Hsp90依赖的肿瘤（如Her2阳性乳腺癌、EGFR突变肺癌）具有潜在疗效。联合用药策略（如与化疗药、靶向药或免疫检查点抑制剂联用）可能进一步提高疗效并降低耐药性。

2. 炎症性疾病： 其抗炎活性提示可用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病等慢性炎症性疾病。与现有抗炎药（如NSAIDs、糖皮质激素）相比，其多靶点作用可能带来更好的疗效和更低的副作用。

3. 神经退行性疾病： 神经保护活性使其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗中具有潜力。其抗氧化和抗炎作用可能延缓疾病进展。

开发挑战与策略

尽管前景广阔，3α,6α-环氧二氢醉茄素A的开发仍面临诸多挑战：

1. 来源限制： 该化合物在植物中含量极低，天然提取成本高昂。化学全合成或半合成路线的开发是解决来源问题的关键。目前已有关于醉茄素A全合成的报道，但3α,6α-环氧二氢醉茄素A的合成尚未见报道。生物合成途径的解析和异源表达系统的构建（如酵母或植物细胞培养）也是可行的替代方案。

2. 药代动力学优化： 低水溶性和口服生物利用度是其主要瓶颈。前药设计（如磷酸酯前药、氨基酸酯前药）、纳米制剂（如脂质纳米粒、聚合物胶束）和结构修饰（如引入极性基团）是提高其成药性的可行策略。

3. 毒性评估： 需要系统评估其急性毒性、慢性毒性、生殖毒性和遗传毒性。特别是，Hsp90抑制剂可能引起热休克反应和心脏毒性，需要重点关注。

4. 靶点选择性： 多靶点作用虽然带来广谱活性，但也可能增加脱靶效应。通过结构优化提高对特定靶点的选择性，或开发靶向递送系统（如抗体-药物偶联物ADC），可能是提高治疗指数的方向。

未来研究方向

未来的研究应聚焦于以下方向：①建立高效的化学合成或半合成方法；②系统开展药代动力学和毒理学研究；③利用蛋白质组学、转录组学和网络药理学方法深入阐明其作用机制；④开发新型制剂以提高生物利用度和靶向性；⑤探索其在肿瘤免疫治疗中的潜力，如调节肿瘤微环境、增强免疫检查点抑制剂疗效等。

结语

3α,6α-环氧二氢醉茄素A作为一种天然存在的醉茄素类衍生物，以其独特的3α,6α-环氧桥结构和多靶点药理活性，在抗肿瘤、抗炎和神经保护等领域展现出重要的研究价值。尽管目前关于该化合物的研究仍处于早期阶段，但其明确的化学结构、可控的提取方法、显著的生物活性和合理的成药性参数，为其进一步开发奠定了坚实基础。

从天然产物到创新药物的转化是一个漫长而充满挑战的过程。对于3α,6α-环氧二氢醉茄素A而言，解决来源问题、优化药代动力学特性、阐明作用机制和评估安全性是当前面临的主要任务。随着合成化学、药物化学、药理学和制剂学等多学科的协同发展，我们有理由相信，这一天然产物有望成为治疗肿瘤和炎症性疾病的新型候选药物。未来的研究应继续深入挖掘其药理潜力，推动其从实验室研究向临床应用转化，为人类健康事业做出贡献。